インターロイキン12

インターロイキン 12 ( IL-12 ) は、抗原刺激に応答して樹状細胞^{[ 1 ]} 、マクロファージ、好中球、ヘルパー T 細胞、ヒト Bリンパ芽球様細胞( NC-37 )によって自然に産生されるインターロイキンです。IL-12 はインターロイキン 12 ファミリーに属します。IL-12 ファミリーは、 IL-12、 IL-23、IL-27、IL-35を含む唯一のヘテロ二量体サイトカインで構成されている点で独特です。^[²^]多くの構造的特徴や分子パートナーを共有しているにもかかわらず、驚くほど多様な機能的効果を媒介します。

遺伝子と構造

IL12は、 IL-12A（p35）とIL-12B （p40）という2つの別々の遺伝子によってコードされるヘテロ二量体サイトカインです。活性ヘテロ二量体（「70ページタンパク質合成後、 p40のホモ二量体が形成される。IL12Aは4つの αヘリックスの束から構成されている。IL12B は3つの βシートドメインを持つ。

機能

IL-12はナイーブT細胞から Th1細胞への分化に関与している。^{[ 3 ]}これはT細胞刺激因子として知られており、T細胞の増殖と機能を刺激することができる。T細胞およびナチュラルキラー（NK）細胞からのインターフェロンγ（IFN-γ）および腫瘍壊死因子α（TNF-α）の産生を刺激し、IL-4によるIFN-γの抑制を軽減する。^[⁴^] IL-12を産生するT細胞は、IL-12活性に関連する共受容体 CD30を持っている。

IL-12はナチュラルキラー細胞およびTリンパ球の活性において重要な役割を果たします。IL-12はNK細胞およびCD8 +細胞傷害性Tリンパ球の細胞傷害活性の増強を媒介します。また、 IL-2とNK細胞におけるIL-12のシグナル伝達の間にも関連性があるようです。IL -2は2つのIL-12受容体、IL-12R-β1およびIL-12R-β2の発現を刺激し、 NK細胞におけるIL-12シグナル伝達に関与する重要なタンパク質の発現を維持します。機能的応答の増強は、 IFN-γ産生および標的細胞の殺傷によって示されます。

IL-12には抗血管新生作用もあり、これは新しい血管の形成を阻害できることを意味します。IL -12はインターフェロンγの産生を増加させることでこれを行い、その結果、誘導性タンパク質10（IP-10またはCXCL10 ）と呼ばれるケモカインの産生が増加します。IP-10はこの抗血管新生効果を媒介します。免疫応答を誘導する能力と抗血管新生作用があることから、IL-12を抗がん剤として試験することに関心が寄せられてきました。しかし、これまでのところ、試験された腫瘍に対して実質的な活性は示されていません。最近の前臨床研究では、ナノ粒子を介してIL-12を標的送達することで、転移性卵巣がんにおけるIL-12の抗腫瘍活性を高めることができることが示されています。マウスモデルでは、ポリ-L-アルギニンとポリ-L-グルタミン酸でコーティングされたリポソームナノ粒子が、IL-12を腫瘍部位に直接ゆっくりと放出するように設計され、強力なT細胞浸潤を引き起こし、細胞傷害性T細胞が腫瘍細胞を認識して攻撃し、それによって生存期間を大幅に延長しました。^[⁵^] IL-12と乾癬および炎症性腸疾患の治療に役立つ可能性のある関連性があります。また、インターロイキン12がインターロイキン23と関連しており、これらの因子に対する抗体が炎症性腸疾患の抗炎症効果を生み出す可能性があることを示す研究もあります。^[⁶^]

シグナル伝達

IL-12はIL-12受容体に結合します。IL-12受容体はIL-12Rβ1とIL-12Rβ2によって形成されるヘテロ二量体受容体です。^{[ 7 ]} IL-12Rβ2は活性化T細胞上に存在し、 Th1細胞の発達を促進するサイトカインによって刺激され、 Th2細胞の発達を促進するサイトカインによって阻害されるため、IL-12の機能において重要な役割を果たすと考えられています。結合すると、IL-12R-β2はチロシンリン酸化され、キナーゼTyk2およびJak2の結合部位を提供します。これらは、T細胞およびNK細胞におけるIL-12シグナル伝達に関与するSTAT4などの重要な転写因子タンパク質を活性化する上で重要です。この経路はJAK-STAT経路として知られています。^[⁸^]

IL-12シグナル伝達に関する詳細なレビューと視覚化は、査読済みの経路データベースであるReactome: Interleukin-12 familyで確認できます。

自己免疫

IL-12は自己免疫疾患と関連している。自己免疫疾患患者にIL-12を投与すると、自己免疫現象が悪化することが示されている。これは、IL-12がTh1免疫応答の誘導において重要な役割を担っているためと考えられている。一方、マウスにおけるIL-12遺伝子のノックアウト、あるいはIL-12特異的抗体によるマウスの治療は、疾患を軽減させた。

アレルギーおよび臨床免疫学ジャーナルに掲載された研究結果によると、ピーナッツアレルギーを持つように育てられたマウスではインターロイキン-12が存在しないことが示されており、この分子が通常、食物アレルギーの発症を阻止していることが示唆されている。マウスで得られた結果がヒトでも同様に顕著であるかどうかを判断するために、さらなる調査が進行中である。^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}

IL-12およびIL-12受容体β1の変異

インターロイキン12（IL-12）は、活性化された抗原提示細胞（樹状細胞、マクロファージ）によって産生される。^{[ 11 ]}これはTh1応答の発達を促進し、T細胞およびNK細胞による IFNγ産生の強力な誘導因子である。^[¹²^]

カルメット・ゲラン桿菌とサルモネラ菌感染症の小児において、 IL-12 p40サブユニット遺伝子内に大きなホモ接合性欠失が認められ、活性化樹状細胞および食細胞による機能的なIL-12 p70サイトカインの発現が阻害された。その結果、小児のリンパ球によるIFNγ産生が著しく障害された。^{[ 13 ]}このことから、IL-12はマイコバクテリアやサルモネラ などの細胞内細菌に対する防御免疫に不可欠であることが示唆された。

IL-12の受容体がリンパ球によるIFNγ産生に重要であるという観察結果が、この考えを裏付けている。重度の特発性マイコバクテリア感染症およびサルモネラ感染症を患った7人の無関係な患者のT細胞とNK細胞は、IL-12で刺激してもIFNγを産生しなかった。^{[ 13 ]}これらの患者はそれ以外は健康であった。IL-12受容体β1鎖に突然変異があり、細胞外ドメインに早期終止コドンが生じ、このサイトカインに対する反応性が低下していることが判明し、宿主防御におけるIL-12の重要な役割が改めて示された。

慢性粘膜皮膚カンジダ症につながるTh1およびTh17免疫応答の欠陥は、IL-12シグナル伝達経路のさらに下流の変異に起因する。この形質は STAT1遺伝子の変異にマッピングされ、IL-12またはIL-23受容体に関連するJak2およびTyk2活性に対するインターフェロン-γ、IL-17、およびIL-22の産生低下と関連していた。^{[ 14 ]}

参考文献

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さらに読む

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インターロイキン12

遺伝子と構造

機能

シグナル伝達

自己免疫

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