樹状細胞

樹状細胞の最も一般的な分類は、従来型樹状細胞（別名：骨髄系樹状細胞）と形質細胞様樹状細胞（リンパ系由来である可能性が高い）であり、以下の表に示されているとおりである。

マーカーBDCA-2、BDCA-3、BDCA-4は、これらのタイプを識別するために使用できます。^{[ 10 ]}

リンパ系樹状細胞と骨髄系樹状細胞は、それぞれリンパ系前駆細胞と骨髄系前駆細胞から発生するため、造血系由来である。一方、濾胞樹状細胞（FDC）は、おそらく造血系ではなく間葉系由来であり、 MHCクラスIIを発現しないが、リンパ濾胞に存在し、長い「樹状」突起を持つことからその名が付けられている。

血液中の樹状細胞は、通常、フローサイトメトリーで同定および計数されます。ヒトの血液中には、CD1c+骨髄系樹状細胞、 CD141 +骨髄系樹状細胞、CD303 +形質細胞様樹状細胞の3種類の樹状細胞が定義されています。これは、国際免疫学会連合の命名委員会が提案した命名法を表しています。^{[ 11 ]} 血液中を循環する樹状細胞は、組織中の樹状細胞の典型的な特徴をすべて備えているわけではなく、成熟度が低く、樹状突起がありません。それでも、ケモカイン産生（CD1c+骨髄系樹状細胞）、クロスプレゼンテーション（CD141+骨髄系樹状細胞）、IFNα産生（CD303+形質細胞様樹状細胞）などの複雑な機能を実行できます。

体外で培養された樹状細胞は、体外で分離された樹状細胞とは異なる挙動や能力を示す場合がある。しかしながら、真の樹状細胞よりもはるかに容易に入手できるため、研究によく用いられる。

• Mo-DCまたはMDDCは、単球から成熟した細胞を指します。^{[ 12 ]}
• HP-DCとは、造血前駆細胞由来の細胞を指す。

樹状細胞は造血骨髄前駆細胞（HSC）から分化します。これらの前駆細胞は、まず未成熟樹状細胞へと分化します。これらの細胞は、高いエンドサイトーシス活性と低いT細胞活性化能を特徴としています。未成熟樹状細胞は、ウイルスや細菌などの病原体を求めて、周囲の環境を絶えずサンプリングしています。これは、トール様受容体（TLR）などのパターン認識受容体（PRR）を介して行われます。TLRは、病原体のサブセットに見られる特定の化学的特徴を認識します。未成熟樹状細胞は、生きた自身の細胞から少量の膜を貪食することもあり、これは「かじり取り」と呼ばれるプロセスです。提示可能な抗原に接触すると、未成熟樹状細胞は活性化されて成熟樹状細胞となり、リンパ節への移動を開始します。未成熟樹状細胞は病原体を貪食し、そのタンパク質を小さな断片に分解し、成熟すると、 MHC分子を用いてこれらの断片を細胞表面に提示します。同時に、樹状細胞はT細胞活性化における共受容体として機能するCD80（B7.1）、CD86（B7.2）、CD40などの細胞表面受容体の発現を増加させ、T細胞を活性化する能力を大幅に高めます。また、樹状細胞は走化性受容体であるCCR7の発現も増加させ、血流に乗って脾臓へ、あるいはリンパ系を通ってリンパ節へと移動します。そこで、樹状細胞は抗原提示細胞として機能し、病原体由来の抗原と非抗原特異的な共刺激シグナルを提示することで、ヘルパーT細胞、キラーT細胞、B細胞を活性化します。樹状細胞はT細胞寛容（無反応）を誘導することもできます。樹状細胞の表面にある特定のC型レクチン受容体（CLR）は、一部はPRRとして機能し、リンパ球活性化ではなく免疫寛容を誘導することが適切な時期を樹状細胞に指示するのに役立つ。 ^{[ 13 ]}

ヘルパー T 細胞はそれぞれ特定の抗原に特異的です。抗原提示細胞(APC: マクロファージ、B リンパ球、樹状細胞) だけが、対応する抗原が提示されたときに休止状態のヘルパー T 細胞を活性化できます。ただし、非リンパ器官では、マクロファージと B 細胞はメモリー T 細胞のみを活性化できますが、樹状細胞はメモリー T 細胞とナイーブ T 細胞の両方を活性化でき、すべての抗原提示細胞の中で最も強力です。リンパ節と二次リンパ器官では、3 つの APC すべてがナイーブ T 細胞を活性化できます。成熟した樹状細胞は抗原特異的なナイーブ CD8 ^{+ T 細胞を活性化できますが、CD8 +}メモリー T 細胞の形成には、樹状細胞と CD4 ⁺ヘルパー T 細胞の相互作用が必要です。^{[ 14 ] CD4 +} T 細胞からのこの助けは、成熟した樹状細胞をさらに活性化し、CD8 ⁺メモリー T 細胞を効率的に誘導することを可能にし（強化し）、CD8 + メモリー T 細胞は 2 回増殖することも可能になります。^{[ 14 ] [ 15 ]この CD8+ の活性化には、CD4 +} T ヘルパー細胞、CD8 ⁺ T 細胞、樹状細胞という 3 種類の細胞すべてが同時に相互作用する必要があるようです。^{[ 15 ]}

前述のように、mDCはおそらく単球から発生すると考えられています。単球は体内を循環する白血球であり、適切なシグナルに応じて樹状細胞またはマクロファージに分化することができます。単球は骨髄の幹細胞から形成されます。単球由来樹状細胞は、末梢血単核細胞（PBMC）からin vitroで生成できます。組織培養フラスコにPBMCを播種すると、単球が接着します。これらの単球をインターロイキン4（IL-4）と顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）で処理すると、約1週間で未成熟樹状細胞（iDC）に分化します。その後、腫瘍壊死因子（TNF）で処理すると、iDCはさらに成熟樹状細胞に分化します。単球は、アポリポタンパク質E由来の自己ペプチドEp1.Bによって樹状細胞に分化するように誘導される。^{[ 16 ]}これらは主に免疫寛容性形質細胞様樹状細胞である。^{[ 17 ]}

マウスでは、樹状細胞は血液から1時間あたり4000個の細胞の割合で補充され、10～14日間の脾臓滞在期間中に限られた数の分裂を行うと推定されている。^{[ 18 ]}

樹状細胞のさまざまな種類やサブセットの正確な発生と発達、そしてそれらの相互関係は、樹状細胞が非常に希少で分離が困難なため、近年になってようやく集中的な研究対象となったことから、現時点ではごくわずかにしか理解されていません。樹状細胞を特徴づける明確な表面抗原が知られるようになったのは2000年以降のことです。それ以前は、研究者は複数の抗原を組み合わせた「カクテル」を用いて、樹状細胞特有の特性を持つ細胞を分離する必要がありました。

芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、悪性pDCが皮膚、骨髄、中枢神経系、およびその他の組織に浸潤するまれなタイプの骨髄性癌です。典型的には、この疾患は皮膚病変（結節、腫瘍、丘疹、あざのような斑点、および/または潰瘍など）を呈し、これらは頭部、顔面、および上半身に最も多く発生します。^{[ 21 ]}このような症状は、cPCが他の組織に浸潤し、リンパ節の腫脹、肝臓の腫大、脾臓の腫大、中枢神経系の機能障害の症状、および乳房、眼、腎臓、肺、消化管、骨、副鼻腔、耳、および/または精巣における同様の異常を引き起こすことがあります。^{[ 22 ]}この疾患は、pDC白血病、すなわち血液（有核細胞の2%超）および骨髄中の悪性pDCの増加、ならびに骨髄不全の証拠（血球減少症）として現れることもある。^{[ 22 ]}芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍は、様々な化学療法レジメンによる初期治療後に再発率が高い。その結果、この疾患は全体的な予後が悪く、状況を改善するための新しい化学療法レジメンおよび新規非化学療法薬レジメンが研究されている。^{[ 23 ]}

エイズの原因となるHIVは、樹状細胞上に発現する様々な受容体を介して樹状細胞に結合することができる。最もよく研​​究されている例はDC-SIGNである（通常はMDCサブセット1上に発現するが、特定の条件下では他のサブセット上にも発現する。すべての樹状細胞サブセットがDC-SIGNを発現するわけではないため、性的なHIV-1感染におけるその正確な役割は明らかではない）。樹状細胞がHIVを取り込んでリンパ節に移動すると、ウイルスはヘルパーCD4+ T細胞に伝達され^{[ 24 ]} 、感染の進行に寄与する。HIVによる樹状細胞のこの感染は、長期のHAART後もウイルスが持続するメカニズムの1つを説明する。

SARSウイルスなど、他の多くのウイルスも、標的細胞に「便乗」するためにDC-SIGNを利用しているようです。^{[ 25 ]}しかし、DC-SIGNを発現する細胞へのウイルス結合に関する研究のほとんどは、moDCなどのin vitro由来の細胞を使用して行われています。in vivoでのDC-SIGNの生理的役割を解明することはより困難です。

樹状細胞は通常、腫瘍部位には豊富に存在しないが、樹状細胞集団の密度の増加は臨床転帰の改善と関連付けられており、これらの細胞が癌の進行の制御に関与できることを示唆している。^{[ 26 ] [ 27 ]}肺癌には、3つの古典的樹状細胞サブセットと1つの形質細胞様樹状細胞サブセットの4つの異なる樹状細胞サブセットが含まれていることがわかっている。^{[ 28 ]}これらの樹状細胞サブセットの少なくとも一部は、腫瘍の増殖を抑制することもできる免疫細胞であるCD4+ヘルパーT細胞とCD8+細胞傷害性T細胞を活性化することができる。しかし、樹状細胞の活性は、制御性T細胞や他の多くの因子によって一般的に抑制されている。^{[ 29 ]}樹状細胞ベースのワクチン接種などの樹状細胞刺激療法は、さまざまな成功を収めながら治療法として登場している。^{[ 30 ]}実験モデルでは、樹状細胞ががん免疫療法の成功に貢献することも示されており、例えば免疫チェックポイント阻害剤抗PD-1などが挙げられます。^{[ 31 ] [ 32 ]}

樹状細胞の機能変化は、アレルギーや全身性エリテマトーデスや炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎）などの自己免疫疾患において主要な、あるいは重要な役割を果たすことも知られている。 ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}