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| ループス | |
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| その他の名前 | 全身性エリテマトーデス（SLE） |
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| ループス患者の多くが経験する特徴的な蝶形発疹のある若い女性 | |
| 発音 |
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| 専門 | リウマチ学 |
| 症状 | 関節の痛みや腫れ、発熱、胸痛、脱毛、口内炎、リンパ節の腫れ、疲労感、赤い発疹[1] |
| 通常の発症 | 15～45歳[1] [2] |
| 間隔 | 長期的[1] |
| 原因 | 不明[1] |
| 診断方法 | 症状と血液検査に基づく[1] |
| 薬 | NSAIDs、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサート[1] |
| 予後 | 15年生存率は約80% [3] |
| 頻度 | 10,000人あたり2～7人[2] |
正式には全身性エリテマトーデス（SLE）と呼ばれるループスは、体の免疫系が誤って体の多くの部分の健康な組織を攻撃する自己免疫疾患です。 [1]症状は人によって異なり、軽度から重度まであります。[1]一般的な症状には、関節の痛みや腫れ、発熱、胸痛、脱毛、口内炎、リンパ節の腫れ、疲労感、および顔に最も一般的に現れる赤い発疹などがあります。 [1]多くの場合、再燃と呼ばれる病気の期間と、症状がほとんどない寛解期間があります。 [1] 18歳までの子供は、小児発症型全身性エリテマトーデスと呼ばれるより重篤な形態のSLEを発症します。[4]
SLEの原因は明らかではありません。[1]遺伝と環境要因の組み合わせが関与していると考えられています。[5]一卵性双生児の場合、片方が罹患すると、もう片方も発症する確率は24%です。[1] 女性 ホルモン、日光、喫煙、ビタミンD欠乏、特定の感染症もリスクを高めると考えられています。[5]メカニズムには、自己抗体による自身の組織に対する免疫反応が関与しています。 [1]これらは最も一般的には抗核抗体であり、炎症を引き起こします。[1]診断は困難な場合があり、症状と臨床検査の組み合わせに基づいています。[1]円板状エリテマトーデス、新生児エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデスなど、他の多くの種類のエリテマトーデスがあります。[1]
SLEに治癒法はありませんが[1]、実験的治療と対症療法はあります。[6]治療には、 NSAID、コルチコステロイド、免疫抑制剤、ヒドロキシクロロキン、メトトレキサートなどがあります。[1]コルチコステロイドは即効性がありますが、長期使用は副作用をもたらします。[7] 代替医療がこの疾患に効果があることは証明されていません。[1]男性の死亡率は高くなります。[8] SLEは心血管疾患のリスクを大幅に高め、これが最も一般的な死因となっています。[5]狼瘡の女性は妊娠のリスクが高くなりますが、そのほとんどは成功しています。[1]
SLEの発生率は国によって異なり、10万人あたり20～70人です。[2]出産可能年齢の女性は男性の約9倍の頻度で罹患しています。[5]最も一般的には15～45歳の間に発症しますが、幅広い年齢層が罹患する可能性があります。[1] [2]アフリカ系、カリブ海諸国、中国系の人は、ヨーロッパ系よりもリスクが高くなります。[5] [2]発展途上国での疾患率は不明です。[9]ループスはラテン語で「狼」を意味します。この疾患は、発疹が狼に噛まれたように見えることから13世紀にそのように名付けられました。[10]
兆候と症状
SLEは、他の病気とよく似ている、または間違えられることから「偉大な模倣者」として知られるいくつかの病気の1つです。 [12] SLEは鑑別診断の古典的な項目です。[13] SLEの症状は多岐にわたり、予測できない形で現れたり消えたりするためです。そのため診断はとらえどころがなく、確定診断に至るまで何年もの間、SLEの原因不明の症状が続く人もいます。[14]
一般的な初期症状および慢性症状としては、発熱、倦怠感、関節痛、筋肉痛、疲労感などがあります。これらの症状は他の疾患と関連して見られることが多いため、SLEの診断基準には含まれていません。ただし、他の症状と併せて現れる場合は、SLEを示唆するものとみなされます。[15]
SLEは男女ともに発症しますが、女性に多く見られ、性別によって症状が異なります。[8]女性では再発、白血球数の低下、関節炎、レイノー症候群、精神症状が多くみられます。男性では発作、腎臓病、漿膜炎（肺と心臓の内壁の組織の炎症）、皮膚疾患、末梢神経障害が多くみられます。[16]
肌
全身性エリテマトーデス患者の 70% に何らかの皮膚症状がみられます。主な病変の 3 つのカテゴリは、慢性皮膚 (円板状) エリテマトーデス、亜急性皮膚エリテマトーデス、急性皮膚エリテマトーデスです。円板状エリテマトーデスの患者は、皮膚に厚い赤い鱗状の斑点が現れることがあります。同様に、亜急性皮膚エリテマトーデスは、皮膚に赤い鱗状の斑点が出現しますが、その境界ははっきりしています。急性皮膚エリテマトーデスは発疹として現れます。一部の患者は、この疾患に関連する典型的な頬部発疹(一般に蝶形発疹として知られています) を呈します。[17]この発疹は、SLE 患者の 30～60% に発生します。[18]
脱毛、口や鼻の潰瘍、皮膚の病変なども症状として現れる可能性があります。[19]
筋肉と骨
最も一般的に医療が求められるのは関節痛で、手や手首の小さな関節が通常影響を受けますが、すべての関節がリスクにさらされています。患者の90％以上が、病気の経過中に関節痛や筋肉痛を経験します。[20]関節リウマチとは異なり、ループス関節炎は障害が少なく、通常は関節の重度の破壊を引き起こしません。ループス関節炎患者の10％未満に手足の変形が見られます。[20] SLE患者は、特に骨関節結核を発症するリスクがあります。[21]
関節リウマチとSLEの間には関連性がある可能性が示唆されており[22] 、SLEは比較的若い女性の骨折リスク増加と関連している可能性がある。[23]
血
SLEの小児では貧血がよく見られ[24]、症例の約50%で貧血がみられます[25] 。血小板数の低下（血小板減少症）と白血球数の低下（白血球減少症）は、疾患または薬物治療の副作用が原因である可能性があります。SLEの患者は、抗リン脂質抗体症候群[26]（血栓性疾患）を伴っている可能性があり、血清中にリン脂質に対する自己抗体が存在します。抗リン脂質抗体症候群に関連する異常には、逆説的な部分トロンボプラスチン時間の延長（通常は出血性疾患で発生）と抗リン脂質抗体の陽性検査が含まれます。これらの所見の組み合わせは、「ループス抗凝固因子陽性」という用語の由来となっています。SLEにおける別の自己抗体所見は、梅毒の偽陽性検査を引き起こす可能性がある抗カルジオリピン抗体です[27]。
心臓
SLEは、心膜炎（心臓を囲む外側の内膜の炎症）、心筋炎（心筋の炎症）、または心内膜炎（心臓の内側の内膜の炎症）を引き起こす可能性があります。SLEの心内膜炎は非感染性で、リブマン・サックス心内膜炎とも呼ばれています。僧帽弁または三尖弁のいずれかが影響を受けます。アテローム性動脈硬化症も一般集団よりも頻繁に発生し、進行が速いです。[28] [29]
ステロイドは狼瘡の抗炎症治療薬として処方されることもありますが、心臓病、高コレステロール、動脈硬化のリスクを高める可能性があります。[30]
肺
SLEは胸膜炎と呼ばれる胸膜の炎症だけでなく胸膜痛も引き起こす可能性があり、稀に肺容積の減少を伴う肺萎縮症候群を引き起こすこともある。[31] [32]その他の関連する肺疾患には、肺臓炎、慢性びまん性間質性肺疾患、肺高血圧症、肺塞栓症、肺出血などがある。[33] [34]
腎臓
痛みを伴わない血液やタンパク質の尿中排泄は、腎臓障害の唯一の兆候であることが多い。ループス腎炎では急性または慢性の腎機能障害が進行し、急性または末期腎不全に至ることがある。SLEは早期に診断され、免疫抑制剤やコルチコステロイドで管理されるため、[35]末期腎不全は症例の5%未満にしか発生しない[36] [37]。ただし、黒人集団ではリスクが何倍も高い。
SLEの組織学的特徴は、「ワイヤーループ」異常を伴う膜性糸球体腎炎である。 [38]この所見は、糸球体基底膜に沿った免疫複合体の沈着によるもので、免疫蛍光検査では典型的な顆粒状の外観を呈する。
神経精神医学
SLEが中枢神経系または末梢神経系に影響を及ぼすと、神経精神症候群が生じる可能性があります。米国リウマチ学会は、全身性エリテマトーデスにおける19の神経精神症候群を定義しています。[39] SLEに伴う神経精神症候群（現在はNPSLEと呼ばれています）の診断[40]は、非常に多くの異なる症状のパターンを伴う可能性があり、その一部は感染症や脳卒中の兆候と間違われる可能性があるため、医学上最も困難な課題の1つです。[41]
SLE患者によく見られる神経疾患は頭痛であるが[42] 、特異的ループス頭痛の存在とSLE症例の頭痛に対する最適なアプローチについては依然として議論がある。[43] SLEのその他の一般的な神経精神症状には、認知障害、気分障害、脳血管疾患、[42] 発作、多発性神経障害、[42] 不安障害、精神病、うつ病、および一部の極端な症例では人格障害がある。[44] ステロイド精神病は、疾患の治療の結果として発生することもある。[40]まれに頭蓋内圧亢進症候群を呈することもあり、これは頭蓋内圧の上昇、乳頭浮腫、および時折外転神経麻痺を伴う頭痛、占拠性病変または脳室拡大の欠如、および正常な脳脊髄液の化学的および血液学的成分を特徴とする。[45]
より稀な症状としては、急性錯乱状態、ギランバレー症候群、無菌性髄膜炎、自律神経障害、脱髄症候群、単神経障害（多発性単神経炎として現れることもある）、運動障害（より具体的には舞踏運動）、重症筋無力症、脊髄症、脳神経障害、神経 叢障害などがある。[46]
神経疾患は、全身性エリテマトーデス患者の罹患率と死亡率のかなりの割合を占めています。[47]そのため、罹患率と死亡率を低下させることを目的に、全身性エリテマトーデスの神経面に関する研究が行われています。[39]この疾患の特徴の1つは、血液脳関門の上皮細胞に深刻な損傷が生じることです。特定の地域では、SLE女性の最大60%がうつ病に悩まされています。[48]
目
患者の最大3分の1が眼に影響があると報告している。最も一般的な疾患はドライアイ症候群と続発性シェーグレン症候群であるが、上強膜炎、強膜炎、網膜症（片眼よりも両眼に影響することが多い）、虚血性視神経症、網膜剥離、続発性閉塞隅角緑内障が発生することもある。さらに、SLEの治療に使用される薬剤が眼疾患を引き起こす可能性があり、長期のグルココルチコイドの使用は白内障や続発性開放隅角緑内障を引き起こす可能性があり、長期のヒドロキシクロロキン治療は渦状角膜症や黄斑症を引き起こす可能性がある。[49]
生殖
ほとんどの妊娠は良好な結果をもたらしますが、妊娠中に有害事象が発生するリスクが高くなります。[50] SLEは子宮内胎児死亡率と自然流産（流産）の増加を引き起こします。SLE患者の全体的な生児出生率は72％と推定されています。[51]妊娠中に病気が悪化したSLE患者の妊娠結果はより悪いようです。[52]
新生児ループスは、 SLEの母親から生まれた乳児にSLEの症状が現れたものであり、最も一般的には円板状エリテマトーデスに似た発疹がみられ、心ブロックや肝臓や脾臓の肥大などの全身異常を伴うこともあります。[53]新生児ループスは通常良性で自然に治ります。[53]
SLEの治療薬は、女性と男性の生殖に重大なリスクをもたらす可能性があります。シクロホスファミド（別名サイトキサン）は、40歳未満で卵巣の正常な機能が失われる早発卵巣不全（POI）を引き起こし、不妊症につながる可能性があります。 [54] メトトレキサートは胎児の中断や奇形を引き起こす可能性があり、一般的な堕胎薬であり、高用量を服用して父親になる予定の男性には、人工授精前に6か月間の中止期間が推奨されます。[55]
全身的
SLEにおける疲労はおそらく多因子性であり、病気の活動性や貧血や甲状腺機能低下症などの合併症だけでなく、痛み、うつ病、睡眠の質の低下、体力の低下、社会的支援の欠如とも関連している。[56] [57]
原因
ビタミンD欠乏症
いくつかの研究では、SLE患者ではビタミンD欠乏症（血清中のビタミンD濃度が低いこと）がよく見られ、活動性の高いSLE患者では特にその濃度が低いことがわかっています。 [58] [59]さらに、5つの研究では、ビタミンDで治療したSLE患者は病気の活動性が著しく低下したことが報告されています。[60]しかし、他の研究では、SLEのビタミンD濃度は低くないこと、ビタミンDはSLEの活動を低下させないこと、および/またはビタミンD濃度とビタミンD治療に対する反応は患者集団によって異なること（研究がアフリカ在住者を対象に実施されたかヨーロッパ在住者を対象に実施されたかによって異なる）がわかっています。これらの矛盾する研究結果のため、SLEの治療にビタミンDを使用するにあたっては、次のような妥協案が提案されている：a) 25-ヒドロキシビタミンD 2と 25-ヒドロキシビタミンD 3の 血清レベルが30 ng/ml未満のSLE患者は、これらのレベルを30 ng/ml以上、または主要なSLE関連臓器障害のある患者では36～40 ng/mlに保つためにビタミンDで治療すべきであり、b) 25-ヒドロキシビタミンD 2と 25-ヒドロキシビタミンD 3のレベルが30 ng/ml以上の患者は、主要なSLE関連臓器障害がある場合を除いてビタミンDで治療すべきではないが、主要なSLE関連臓器障害がある場合は、25-ヒドロキシビタミンD 2と 25-ヒドロキシビタミンD 3で治療し、血清ビタミンDレベルを36～40 ng/mlに維持すべきである。[61]
遺伝学
一卵性双生児（同じ受精卵から発育した双生児）の研究やゲノムワイド関連研究では、 SLE、特にSLE/cSLEのまれな症例における小児期発症SLE（cSLE）の発症を促進する遺伝子が多数特定されています。[62] [63] [64] cSLE（またはcSLE様疾患）の単一遺伝子（単一遺伝子とも呼ばれる）原因は、18歳に達する前に個人に発症します。cSLEは、SLE誘発性神経疾患、腎不全、および/またはマクロファージ活性化症候群を伴うことが多いため、成人発症SLEよりも重篤で、潜在的に致命的です。 [ 4]約40の遺伝子の変異がcSLEやcSLE様疾患を引き起こすことが報告されています。[63]これらの遺伝子には、2024年2月時点で先天性免疫異常遺伝子として分類されている5つの遺伝子、すなわちDNASE1L3、TREX1、IFIH1、酒石酸耐性酸性ホスファターゼおよびPRKCD [65] [66] [67]と、28のその他の遺伝子、すなわちNEIL3、TMEM173、ADAR1、NRAS、SAMHD1、SOS1、FASLG、FAS受容体遺伝子、RAG1、RAG2、DNASE1、SHOC2、KRAS、PTPN11、PTEN、BLK、RNASEH2A、RNASEH2B、RNASEH2C、補体成分1qA、補体成分1qB、補体成分1r、補体成分1s、補体成分2、補体成分3、UNC93B1、および2つの補体成分4遺伝子、C4AとC4B。[64] [65] [68] [69]（C4AとC4B遺伝子はそれぞれ補体成分Aと補体成分Bのタンパク質をコードしています。これら2つのタンパク質が組み合わさって補体成分4タンパク質を形成し、免疫機能の調節にさまざまな役割を果たします。通常、個人はC4AとC4Bの複数のコピーを持っています。 C4B遺伝子の変異はcSLEまたはcSLE様疾患の発症リスクを高める。[70] [71] )( UNC93B1遺伝子の変異はcSLEまたはcSLEの凍瘡型エリテマトーデス型のいずれかを引き起こす可能性があることに注意。[69] )
他のさまざまな遺伝子の変異は、それ自体ではSLEを引き起こすことはありませんが、2つ以上の遺伝子が一緒に作用したり、環境要因と協調して作用したり、一部の集団では作用するが他の集団では作用しない（例：中国人にはSLEを引き起こすがヨーロッパ人には引き起こさない）ことでSLEまたはSLE様症候群を引き起こしますが、その割合はごくわずかです。[63] [72] 2つ以上の遺伝子の継承に依存する遺伝的に制御される形質または障害の発症は、寡遺伝子遺伝または多遺伝子遺伝と呼ばれます。[73] [74]
SLEは他の自己免疫疾患と症状が大きく重複していることから、原型疾患とみなされている。 [75]
SLE患者は健常者よりもDNA損傷レベルが高く、ゲノム安定性の維持に関与するいくつかのタンパク質は多型を示し、その一部はSLE発症リスクを高める。[76] DNA修復の 欠陥は、ループス発症の根底にあるメカニズムである可能性が高い。[77]
薬剤誘発性SLE
薬剤性エリテマトーデスは（一般的に）可逆的な疾患で、長期の病気の治療を受けている人によく見られます。薬剤性エリテマトーデスはSLEに似ています。しかし、薬剤性エリテマトーデスの症状は、発作を引き起こした薬を中止すると一般的には消えます。[13] [78]薬剤性SLEの診断基準は確立されていませんが、ほとんどの著者は次のような定義に同意しています：罹患患者は十分かつ継続的に薬剤に曝露しており、SLEと一致する症状が少なくとも1つあり、薬剤を開始する前にSLEを示唆する病歴がなく、薬剤の摂取を中止してから数週間または数ヶ月以内に症状が解消する。VigiBaseの医薬品安全性データリポジトリでは、1968年から2017年の間に記録された12,166件の薬剤性SLEの症例が診断されました。SLEを引き起こす118の薬剤の中で、5つの主要なクラスが薬剤性SLEと最も頻繁に関連していました。これらの薬剤には、プロカインアミドやキニジンなどの抗不整脈薬、ヒドララジン、カプトプリル、アセブトロールなどの降圧剤、ミノサイクリン、イソニアジド、カルバマゼピン、フェニトインなどの抗菌剤、インターフェロンや腫瘍壊死因子の炎症誘発作用を阻害する薬剤などがある。[79]
非全身性ループス
円板状（皮膚）エリテマトーデスは皮膚症状に限定され、顔、首、頭皮、腕の発疹の生検によって診断されます。円板状エリテマトーデスの患者の約5％がSLEに進行します。[80]
病態生理学
SLEは未知の環境要因によって引き起こされます。SLEでは、体の免疫系が自己タンパク質、特に細胞核内のタンパク質に対する抗体を生成します。これらの抗体攻撃がSLEの直接的な原因です。[13] [81] [82]
SLEは慢性炎症性疾患であり、 III型過敏反応であり、 II型が関与する可能性があると考えられています。[83]網状および星状の末端色素沈着は、SLEおよび抗カルジオリピン抗体の高力価の可能性のある症状、または治療の結果であると考えられるべきです。[84]
SLE患者はポリクローナル B 細胞が激しく活性化し、未熟な B 細胞へと集団がシフトします。CD27 +/ IgDが増加したメモリー B 細胞は免疫抑制の影響を受けにくくなります。CD27-/IgD- メモリー B 細胞は、疾患活動性の増加と腎性狼瘡と関連しています。B 細胞応答を制御し、標的組織に浸潤する T 細胞は、シグナル伝達、接着、共刺激、遺伝子転写、および選択的スプライシングに欠陥があります。サイトカイン B リンパ球刺激因子 (BLyS)、別名B 細胞活性化因子(BAFF)、インターロイキン 6、インターロイキン 17、インターロイキン 18、I 型インターフェロン、および腫瘍壊死因子 α (TNFα) は炎症プロセスに関与しており、潜在的な治療ターゲットです。[5] [85] [86]
細胞死シグナル伝達
触知性小体マクロファージ（TBM）は二次リンパ節の胚中心にある大型の食細胞で、 CD68タンパク質を 発現している。これらの細胞は通常、体細胞超変異後にアポトーシスを起こしたB細胞を貪食する。SLE患者の中には、TBMが著しく少ない人もおり、これらの細胞にはアポトーシスを起こしたB細胞の物質がほとんど含まれていない。また、貪食されなかったアポトーシスを起こした核がTBMの外側に見つかることもある。この物質は、B細胞とT細胞の寛容化に脅威となる可能性がある。胚中心の樹状細胞は、このような抗原物質をエンドサイトーシスしてT細胞に提示し、T細胞を活性化する可能性がある。また、アポトーシスを起こしたクロマチンと核は濾胞樹状細胞の表面に付着し、体細胞超変異によってランダムに自己タンパク質特異性を獲得した可能性のある他のB細胞の活性化にこの物質を利用できるようにする可能性がある。[88]ミトコンドリアの機能不全、酸化ストレス、ATPの枯渇により、Tリンパ球では炎症誘発性の細胞死である壊死が増加します。[89]
クリアランス不足
死滅細胞の除去障害は、この全身性自己免疫疾患の発症の潜在的な経路である。これには、アポトーシスの増加に加えて、貪食活性の低下、リソソーム分解障害、血清成分の減少が含まれる。[90]
SLE は、アポトーシス除去の欠陥と、アポトーシス破片によって引き起こされる有害な影響に関連しています。初期のアポトーシス細胞は、ホスファチジルセリンなどの細胞表面タンパク質の「eat-me」シグナルを発し、免疫細胞に細胞を貪食させます。アポトーシス細胞は、マクロファージと樹状細胞を引き付けるfind-me シグナルも発します。アポトーシス物質が食細胞によって適切に除去されない場合、代わりに抗原提示細胞によって捕捉され、抗核抗体の生成につながります。[5]
SLE患者の全血から分離された単球は、アポトーシス細胞の取り込みに関与するCD44表面分子の発現が低下している。リンパ節の胚中心に見られる単球と可染小体マクロファージ（TBM）のほとんどは、明らかに異なる形態を示し、より小型であるか、または数が少なく、より早く死滅する。さらに、補体因子、CRP、およびいくつかの糖タンパク質などの血清成分は、効率的に機能する貪食にとって決定的に重要である。SLEでは、これらの成分が欠落しているか、減少しているか、または非効率的であることが多い。[90]
SLE中のマクロファージはリソソームの成熟に失敗し、その結果、内部化されたアポトーシス破片の分解が損なわれ、その結果、Toll様受容体の慢性的な活性化とファゴリソソーム膜の透過性化が起こり、細胞質センサーの活性化が可能になります。さらに、無傷のアポトーシス破片は細胞膜に戻ってリサイクルされ、細胞の表面に蓄積します。[91] [92]
最近の研究では、ループス患者（特にループス腎炎患者）と好中球細胞外トラップ（NET）の分解障害との関連が明らかになった。これは、DNAse1自体の異常ではなく、患者の血清中のDNAse1阻害因子またはNET保護因子によるものであった。 [93]ループスにおけるDNAse1変異は、これまでのところ一部の日本人コホートでのみ発見されている。[94]
多細胞生物において、早期アポトーシス細胞の除去は重要な機能である。この能力が阻害されると、アポトーシス過程が進行し、最終的には細胞の二次壊死につながる。壊死細胞は、潜在的な自己抗原として核断片を放出するとともに、内部の危険信号を放出し、膜の完全性を失った樹状細胞（DC）の成熟を誘導する。アポトーシス細胞の出現が増加すると、除去の効率も低下する。これにより、DCが成熟し、MHC分子を介して後期アポトーシス細胞または二次壊死細胞の細胞内抗原が提示される。[95]
自己免疫は、後期アポトーシス細胞および二次壊死細胞に由来する核内および細胞内自己抗原への長期曝露によって生じる可能性がある。アポトーシス細胞に対するB細胞およびT細胞の寛容性が失われ、リンパ球がこれらの自己抗原によって活性化され、炎症と形質細胞による自己抗体の産生が開始される。皮膚エリテマトーデス（CLE）患者では、皮膚におけるアポトーシス細胞の除去不全も観察されている。[95]
胚中心
健康な状態では、アポトーシスを起こしたリンパ球は、特殊な食細胞である可染体マクロファージ（TBM）によって胚中心（GC）で除去されるため、遊離したアポトーシス物質や潜在的な自己抗原物質は見られません。SLE患者の中には、アポトーシス細胞が効果的に除去されないため、GCにアポトーシス破片が蓄積しているのが観察される人もいます。TBMの近くには、濾胞樹状細胞（FDC）がGCに局在しており、その表面に抗原物質を付着させ、骨髄由来のDCとは対照的に、抗原物質を吸収したり、 MHC分子を介して提示したりすることはありません。[96]
自己反応性B細胞は、体細胞超突然変異中に偶然出現し、胚中心明部領域に移動することがある。偶然成熟した自己反応性B細胞は通常、濾胞樹状細胞に植え付けられた抗原による生存シグナルを受信せず、アポトーシスによって死滅する。クリアランス欠損の場合、アポトーシス核破片がGCの明部領域に蓄積し、FDCに付着する。[96]
これは自己反応性B細胞の胚中心生存シグナルとして機能する。マントル層に移動した後、自己反応性B細胞は自己反応性ヘルパーT細胞からのさらなる生存シグナルを必要とし、自己抗体産生形質細胞とBメモリー細胞の成熟を促進する。自己反応性T細胞が存在すると、慢性自己免疫疾患を引き起こす可能性がある。[96] [97]
抗nRNP自己免疫
nRNP AとnRNP Cに対する抗nRNP自己抗体は、当初は限定されたプロリンに富むモチーフを標的としていた。抗体の結合はその後他のエピトープに広がった。nRNPとSm自己抗体の初期標的間の類似性と交差反応性は、原因の共通性と分子間エピトープ拡散の焦点を示唆している。[98]
その他
全身性エリテマトーデスのヒトおよびマウスの血清ではHMGB1の発現が上昇していることが発見された。高移動度グループボックス1（ HMGB1）は、クロマチン構造と転写調節に関与する核 タンパク質である。最近、HMGB1がその炎症性および免疫刺激性の特性により、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の発症に寄与しているという証拠が増えている。 [99]
診断
臨床検査
抗核抗体（ANA）検査と抗抽出核抗原（抗ENA ）は、SLEの血清学的検査の主流です。ループスのANA検査は非常に感度が高く、ループス患者の大多数が陽性反応を示します。しかし、陽性反応がループスを示すかどうかは不明であるため、この検査は特異的ではありません。[100]
ANAの検出にはいくつかの技術が用いられている。最も広く用いられているのは間接蛍光抗体法（IF）である。蛍光のパターンから、人の血清中に存在する抗体の種類がわかる。直接蛍光抗体法では、人の皮膚に沈着した免疫グロブリンや補体タンパク質を検出できる。日光にさらされていない皮膚を検査した場合、直接蛍光抗体法（いわゆるループスバンドテスト）が陽性であれば、全身性エリテマトーデスの証拠となる。[101]
ANAスクリーニングは、多くの結合組織疾患やその他の自己免疫疾患で陽性結果をもたらし、正常な人にも発生する可能性があります。抗核抗体のサブタイプには、抗スミス抗体と抗二本鎖DNA（抗dsDNA）抗体（SLEに関連）および抗ヒストン抗体（薬剤誘発性ループスに関連）が含まれます。抗dsDNA抗体はSLEに非常に特異的であり、症例の70％に存在するのに対し、SLEのない人ではわずか0.5％にしか見られません。[13]
臨床検査は、密接に関連した結合組織疾患を区別するのにも役立ちます。ANA、抗dsDNA、抗スミスなどの自己抗体のマルチアナライトパネル（MAP）と、統合アルゴリズムによる細胞結合補体活性化産物（CB-CAP）の測定を組み合わせると、診断されたSLEと他の自己免疫結合組織疾患を区別する際に、80％の診断感度と86％の特異性が実証されています。[102] MAPアプローチは、MAPまたは従来のANA検査戦略（tANA）のいずれかで検査された40,000人以上の患者でさらに研究され、MAP陽性の患者は、tANAアプローチで陽性の患者と比較して、新しいSLE診断を受ける可能性が最大6倍、新しいSLE投薬レジメンを開始する可能性が最大3倍高いことが実証されています。[103]
抗dsDNA抗体価も、すべての症例ではないものの、疾患活動を反映する傾向がある。[13] SLE患者に発生する可能性のある他のANAには、抗U1 RNP（全身性強皮症や混合性結合組織病でも出現する）、SS-A（または抗Ro）、SS-B（または抗La、どちらもシェーグレン症候群でより一般的）がある。SS-AとSS-Bは、新生児ループスにおける心臓伝導ブロックの特定のリスクをもたらす。[104]
SLEが疑われる場合に日常的に行われる他の検査には、補体系レベル（レベルが低い場合は免疫系による消費を示唆）、電解質と腎機能（腎臓が関与している場合は障害）、肝酵素、全血球数などがある。[105]
エリテマトーデス（LE）細胞検査は診断によく使用されていましたが、LE細胞はSLE症例の50～75％にしか見られず、関節リウマチ、強皮症、薬剤過敏症の一部の患者にも見られるため、現在は使用されていません。このため、LE細胞検査は現在まれにしか行われず、ほとんどが歴史的な重要性を持っています。[106]
診断基準
医師の中には、米国リウマチ学会（ACR）の分類基準に基づいて診断を下す人もいます。しかし、これらの基準は主に、より高い信頼性が求められるランダム化比較試験の選択など、科学的研究で使用するために制定されたものです。その結果、SLE患者の多くは、ACRの基準を完全に満たさない可能性があります。[107]
基準
アメリカリウマチ学会（ACR）は1982年に11の基準を制定し[108] 、臨床試験でSLEの定義を運用可能にするための分類手段として1997年に改訂されました[109]。これらの基準は個人の診断に使用することを意図したものではなく、その用途には適していません。臨床試験の対象となる人を特定する目的で、11の症状のうち4つが同時にまたは2回連続して現れる場合、その人はSLEに罹患していると判断されます。
- 頬の発疹（頬の発疹）；感度＝57％；特異度＝96％。[110]
- 円板状発疹（瘢痕形成を引き起こす皮膚上の赤い鱗状の斑点）；感度＝18％、特異度＝99％。[110]
- 漿膜炎：胸膜炎（肺の周囲の膜の炎症）または心膜炎（心臓の周囲の膜の炎症）；感度＝56％、特異度＝86％（胸膜炎の方が感度が高く、心臓炎の方が特異度が高い）。[110]
- 口腔内潰瘍（口腔内潰瘍または鼻咽頭潰瘍を含む）；感度＝27％；特異度＝96％。[110]
- 関節炎：2つ以上の末梢関節に生じる非びらん性関節炎で、圧痛、腫脹、または滲出液を伴う。感度＝86％、特異度＝37％。[110]
- 光線過敏症（紫外線にさらされると発疹やSLEの症状が悪化する）；感度＝43％、特異度＝96％。[110]
- 血液—血液疾患—溶血性貧血（赤血球数減少）、白血球減少症（白血球数<4000/μL）、リンパ球減少症（<1500/μL）、または原因薬剤がない場合の血小板数減少（<100000/μL）。感度=59%、特異度=89%。 [110]免疫複合体誘発性炎症によるC3 [111]およびC4の消費、または先天性補体欠乏症による低補体血症も見られ、SLEの原因となる可能性があります。
- 腎障害：尿中に1日あたり0.5g以上のタンパク質が含まれる場合、または顕微鏡下で尿中に細胞円柱が見られる場合、感度＝51％、特異度＝94％。 [110]
- 抗核抗体検査陽性、感度＝99％、特異度＝49％。[110]
- 免疫疾患：抗スミス抗体、抗ds DNA、抗リン脂質抗体が陽性、または梅毒血清学的検査が偽陽性、感度＝85％、特異度＝93％。[110]症例の70％で抗ss DNAが存在（ただし、リウマチ性疾患および健常者でも陽性）。[112]
- 神経疾患：発作または精神病；感度＝20％；特異度＝98％。[110]
ACR基準以外にも、ループス患者には以下の症状がある可能性がある：[113]
- 発熱（100°F/37.7°C以上）
- 極度の疲労
- 脱毛
- 寒いときに指が白くなったり青くなったりする（レイノー症候群）
個別診断の基準
一部の人々、特に抗リン脂質症候群の患者は、上記の基準のうち4つを満たさないSLEを患っている可能性があり、またSLEは基準に記載されている以外の特徴を呈することもあります。[114] [115] [116]
再帰分割はより簡潔な基準を特定するために使用されてきた。[110]この分析では、2つの診断分類ツリーが提示された。
- 最も単純な分類ツリー: 免疫疾患 (抗 DNA 抗体、抗スミス抗体、偽陽性梅毒検査、または LE 細胞) または頬部発疹がある場合に SLE と診断されます。感度 = 92%、特異度 = 92% です。
- 完全な分類ツリー: 6 つの基準を使用します。感度 = 97%、特異度 = 95% です。
他にも代替基準が提案されており、例えば1998年のセント・トーマス病院の「代替」基準などがある。[117]
処理
全身性エリテマトーデスには治療法がありません。SLEの治療は、発作を予防し、発作が起こった場合の重症度と持続期間を軽減することです。[118]
治療にはコルチコステロイドや抗マラリア薬が含まれる。びまん性増殖性糸球体腎炎などの特定のタイプのループス腎炎では、間欠的な細胞傷害性薬剤が必要となる。これらの薬剤にはシクロホスファミドやミコフェノール酸などがある。シクロホスファミドは感染症、膵臓障害、高血糖、高血圧を発症するリスクを高める。[119]
ヒドロキシクロロキンは1955年にFDAにより狼瘡治療薬として承認された。[120]他の疾患に承認されている薬の中には、SLEに適応外使用されているものもある。2010年11月、FDA諮問委員会は狼瘡によく見られる痛みや発作の治療薬としてベリムマブ（ベンリスタ）の承認を勧告した。この薬は2011年3月にFDAにより承認された。[121] [122]
医療の利用と費用に関して、ある研究では「米国のSLE患者、特に中等度または重度の疾患を持つ患者は、多大な医療資源を利用し、高い医療費を負担している」ことが明らかになった。[123]
医薬品
SLEの症状や臓器障害は多岐にわたるため、SLEをうまく治療するには、患者の重症度を評価する必要があります。軽度または寛解期の病気は、治療せずに放置しても安全な場合もあります。必要に応じて、非ステロイド性抗炎症薬や抗マラリア薬を使用することもあります。過去にはプレドニゾン、ミコフェノール酸、タクロリムスなどの薬剤が使用されていました。 [124]
疾患修飾性抗リウマチ薬
疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）は、再発の発生、病気の進行、およびステロイド使用の必要性を減らすために予防的に使用され、再発が発生した場合はコルチコステロイドで治療されます。一般的に使用されているDMARDは、ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア薬や免疫抑制剤（メトトレキサートやアザチオプリンなど）です。ヒドロキシクロロキンは、全身性、皮膚、関節の症状に使用されるFDA承認の抗マラリア薬です。ヒドロキシクロロキンは副作用が比較的少なく、SLE患者の生存率を改善するという証拠があります。[120] シクロホスファミドは、重度の糸球体腎炎または他の臓器損傷合併症に使用されます。ミコフェノール酸はループス腎炎の治療にも使用されますが、この適応症ではFDAの承認を受けておらず、妊婦が使用すると出生異常と関連する可能性があるという報告をFDAは調査中です。[125]ループス患者1,000人以上を対象とした研究では、アザチオプリンとミコフェノール酸による重篤な感染症のリスクは、新しい生物学的療法（リツキシマブとベリムマブ）と同程度であることがわかりました。[126] [127]
免疫抑制薬
より重篤な症例では、免疫系を調整する薬剤（主にコルチコステロイドと免疫抑制剤）が病気をコントロールし、症状の再発（フレアと呼ばれる）を防ぐために使用されます。投与量によっては、ステロイドを必要とする人はクッシング症候群を発症する可能性があり、その症状には肥満、顔のむくみ、糖尿病、食欲増進、睡眠障害、骨粗鬆症などがあります。これらの症状は、最初の大量投与量を減らせば治まるかもしれませんが、たとえ低用量でも長期使用すると血圧上昇や白内障を引き起こす可能性があります。[128]
数多くの新しい免疫抑制剤がSLEに対して積極的に試験されている。コルチコステロイドのように免疫系を広範囲に抑制するのではなく、特定の種類の免疫細胞の反応を標的とする。これらの薬剤の一部はすでに関節リウマチの治療薬としてFDAの承認を受けているが、毒性が高いため、その使用は制限されている。[120] [129]
鎮痛剤
SLE患者の多くは程度の差はあれ慢性的な痛みを抱えているため、市販薬（主に非ステロイド性抗炎症薬）で痛みが緩和しない場合は、より強力な処方鎮痛剤（鎮痛剤）が使用されることがあります。インドメタシンやジクロフェナクなどの強力なNSAIDは、腎不全や心不全のリスクを高めるため、SLE患者には相対的に禁忌です。[120]
痛みは通常、症状の重症度に応じて効力の異なるオピオイドで治療されます。オピオイドを長期間使用すると、薬物耐性、化学物質依存、依存症が発生する可能性があります。麻薬依存症は、完全に消える可能性は低いため、通常は問題になりません。したがって、慢性的な痛みの症状に対しては、定期的な滴定を伴うオピオイドによる生涯にわたる治療がかなり一般的です。これは、長期オピオイド療法に典型的です。[130]
静脈内免疫グロブリン（IVIG）
静脈内免疫グロブリンは、臓器障害を伴うSLEや血管炎の制御に使用されることがあります。その作用機序は十分に解明されていませんが、抗体産生を減らしたり、免疫複合体の体内からの除去を促進したりすると考えられています。[131]免疫抑制剤やコルチコステロイドとは異なり、IVIGは免疫系を抑制しないため、これらの薬剤による重篤な感染症のリスクは低くなります。[132]
ライフスタイルの変化
SLEでは、紫外線が皮膚症状を悪化させることが知られているため、日光を避けることが重要です。[133] SLE患者は疲れやすく、衰弱させる可能性があるため、疲労を誘発する活動を避けることも重要です。これら2つの問題により、人々は長期間家に閉じこもることになります。身体運動は、SLEの成人の疲労を改善するのに役立つことが示されています。[133] SLEに関係のない薬は、病気を悪化させないことがわかっている場合にのみ処方する必要があります。シリカ、農薬、水銀への職業上の暴露も病気を悪化させる可能性があります。[85] SLEの管理におけるエビデンスに基づく非薬理学的介入の推奨事項は、臨床医とSLE患者の国際タスクフォースによって作成されています。[133]
腎臓移植
ループス腎炎の合併症の一つである末期腎疾患の治療には腎移植が第一選択であるが、患者の30%に完全な病気の再発がよく見られる。[134]
抗リン脂質症候群
SLE患者の約20％は、抗リン脂質抗体の臨床的に有意なレベルを示し、これは抗リン脂質症候群に関連しています。[135]抗リン脂質症候群は、脳における神経性ループスの症状の発症にも関連しています。このタイプの疾患では、原因はループスとは非常に異なります。血管内に血栓（血栓または「粘着性の血液」）が形成され、それが血流内を移動すると致命的になります。[114]血栓が脳に移動すると、脳への血液供給を遮断して 脳卒中を引き起こす可能性があります。
この疾患が疑われる場合、早期発見のために脳スキャンが必要となることが多い。これらのスキャンでは、血液供給が不十分な脳の局所領域が明らかになる。これらの人々の治療計画には抗凝固療法が必要である。この目的で低用量アスピリンが処方されることが多いが、血栓症を伴う症例ではワルファリンなどの抗凝固剤が使用される。[136]
妊娠の管理
SLE の母親から生まれた乳児のほとんどは健康ですが、SLE の妊婦は出産まで医療ケアを受ける必要があります。しかし、妊婦の SLE は新生児ループス、子宮内発育不全、早産、早産、流産のリスクが高くなります。[137] 新生児ループスはまれですが、合併症のリスクが最も高い母親を特定することで、出産前または出産後に迅速に治療を行うことができます。さらに、SLE は妊娠中に再発する可能性があり、適切な治療により母親の健康をより長く維持できます。妊娠中で抗 Ro (SSA) 抗体または抗 La (SSB) 抗体を持っていることがわかっている女性は、心臓と周囲の血管の健康状態をモニタリングするために、妊娠 16 週目と 30 週目に心エコー検査を受けることがよくあります。[138]
SLEの女性では、活動期の妊娠は有害であることが判明しているため、避妊やその他の確実な妊娠予防法が日常的に勧められています。 [139] ループス腎炎、妊娠糖尿病、子癇前症がよく見られる症状です。[137]
予後
SLEには治癒法はないが、この病気に対する治療法は数多くある。[1]
1950年代には、SLEと診断された人のほとんどが5年未満しか生きられませんでした。今日では、90％以上が10年以上生存し、多くは比較的症状がなく生きています。80～90％は正常な寿命を期待できます。[140]しかし、SLEのない人に比べて死亡率は高くなります。[141]
男性と子供の予後は女性よりも悪いのが一般的ですが、60歳を過ぎてから症状が現れた場合は、病気の経過はより良性になる傾向があります。5年以内の早期死亡は臓器不全または重篤な感染症によるもので、どちらも早期診断と治療で改善できます。後期段階での死亡リスクは一般集団の5倍で、これはSLE患者の死亡原因の主因である動脈硬化の進行による心血管疾患に起因する可能性があります。[120]心血管疾患の可能性を減らすには、高血圧と高コレステロールを予防するか、積極的に治療する必要があります。ステロイドは最低用量で可能な限り短期間使用し、症状を軽減できる他の薬剤は可能な限り使用する必要があります。[120]
疫学
SLEの世界的罹患率は10万人あたり約20～70人です。女性では、45～64歳の間で罹患率が最も高くなります。全体の罹患率が最も低いのはアイスランドと日本です。罹患率が最も高いのは米国とフランスです。しかし、なぜ一部の国でSLEが他の国に比べて少ないのかを結論付ける十分な証拠はありません。これらの国の環境の変動が原因かもしれません。たとえば、国によって日光の量は異なり、紫外線への曝露はSLEの皮膚症状に影響します。[2]
ある研究では、人種と狼瘡の間に遺伝的つながりがあり、それが病気の蔓延に影響するという仮説が立てられている。これが真実であれば、国の人種構成が病気に影響し、人種構成が変わると国の発生率が変わることになる。これが真実かどうかを理解するには、人口がほぼ同質で人種的に安定している国を調査して、発生率をよりよく理解する必要がある。[2]発展途上国における病気の発生率は不明である。[9]
SLEの発生率は、国、民族、性別によって異なり、時間とともに変化します。[136]米国では、SLEの発生率は10万人あたり53人と推定されています。 [136]別の推定では、罹患人口は32万2千人から100万人以上（10万人あたり98人から305人以上）です。[142]北欧では、発生率は10万人あたり約40人です。[13] SLEは、非ヨーロッパ系の人々に多く発生し、重症化しやすいです。[142]この発生率は、アフリカ系カリブ海諸国の人々では10万人あたり159人にも上ることが判明しています。[136]小児期発症の全身性エリテマトーデスは、一般的に3歳から15歳の間に発症し、女子に4倍多く見られます。[143]
SLEの発症と持続には男女差が見られるが、社会経済的地位も大きな役割を果たしている。SLEを患い社会経済的地位が低い女性は、社会経済的地位が高い女性に比べてうつ病スコアが高く、BMIも高く、医療へのアクセスが制限されていることが分かっている。SLE患者は社会経済的地位が低いほど、不安とうつ病の自己申告スコアが高い。[144]
人種
人種がSLEの発生率に影響を与えるという主張がある。しかし、人種とSLEを相関させる研究を2010年にレビューしたところ、体系的および方法論的エラーの原因がいくつか特定され、人種とSLEの関係は疑わしい可能性があることが示された。[145]たとえば、研究では、社会的支援がSLE関連の損傷を緩和し、生理的機能を維持する調整因子であることがわかっている。[145]異なる人種的背景を持つ人々が受ける社会的支援のレベルが異なるかどうかを判断する研究は行われていない。[145] 違いがある場合、これは人種とSLEを相関させる研究において交絡変数として機能する可能性がある。
SLE に関する研究を調べる際に注意すべきもう 1 つの点は、症状が自己申告されることが多いことです。このプロセスにより、方法論的エラーの原因がさらに増えます。研究では、自己申告データは患者の病気の経験だけでなく、社会的支援、無力感のレベル、病気に関連した異常な行動も自己評価に影響することが示されています。さらに、個人が受ける社会的支援の程度、社会経済的地位、健康保険、医療へのアクセスなどの他の要因も、個人の病気の進行に寄与する可能性があります。[145] [146]
参加者の社会経済的地位 [SES] をコントロールした研究では、ループスの進行における人種差は発見されていない。[145] [147]参加者の SES をコントロールした研究では、白人と比較して非白人の病気の発症がより急激で、病気の進行がより速いことがわかっている。非白人の患者は、血液学的、漿膜的、神経学的、および腎臓の症状をより多く報告することが多い。しかし、症状の重症度と死亡率は、白人患者と非白人患者でどちらも同様である。後期 SLE における病気の進行速度が異なることを報告した研究は、社会経済的地位とそれに伴う医療へのアクセスの違いを反映している可能性が高い。[145]医療を受ける人々は、病気に関連する損傷が少なく、貧困ラインを下回る可能性が低いことが多い。[147]追加の研究では、教育、婚姻状況、職業、および収入が病気の進行に影響を与える社会的背景を生み出すことがわかっている。[145]
セックス
SLEは多くの自己免疫疾患と同様に、男性よりも女性に多く見られ、その割合は約9対1です。[8] [136]
ホルモンのメカニズムは、女性におけるSLEの発症率の増加を説明できるかもしれない。SLEの発症は、女性におけるエストロゲンのヒドロキシル化の増加とアンドロゲンの異常な減少に起因する可能性がある。さらに、GnRHシグナル伝達の違いもSLEの発症に寄与することがわかっている。女性は男性よりも再発する可能性が高いが、再発の強さは男女ともに同じである。[16]
ホルモンのメカニズムに加えて、X染色体上に見られる特定の遺伝的影響もSLEの発症に寄与している可能性がある。X染色体はCD40Lのような免疫遺伝子を運び、これが変異したり、X染色体の不活性化によるサイレンシングを逃れたりしてSLEの発症に寄与する。[148] [149] ある研究では、クラインフェルター症候群とSLEの関連性が示されている。SLEのXXY男性は異常なX-Y転座を有し、PAR1遺伝子領域が部分的に三重化している。[150]研究では、女性のX染色体の不活性な部分をリボ核タンパク質複合体の一部として覆う長い非コードRNAをコードするXISTが自己免疫の原因で あることも示唆されている。 [151]
病気の発生率の変化
米国におけるSLEの発生率は1955年の1.0から1974年には7.6に増加した。この増加が診断の改善によるものか、疾患の頻度の増加によるものかは不明である。[136]
歴史
SLEの歴史は、古典期、新古典期、近代期の3つの時期に分けられます。それぞれの時期に研究と記録が進み、SLEの理解と診断が進み、 1851年に自己免疫疾患として分類され、現在ではSLE患者にさまざまな診断オプションと治療法が提供されています。SLEの診断と治療における医学の進歩により、SLEと診断された人の平均余命は劇的に改善しました。[153]
語源
エリテマトーデスという用語には、いくつかの説明が試みられている。Lupusはラテン語で「狼」を意味し、[ 154] [10]、中世ラテン語では皮膚疾患を指すためにも使用されており、[155]「エリテマトーデス」は古代ギリシャ語で「皮膚の赤み」を意味するἐρύθημαに由来している。すべての説明は、この疾患が典型的に鼻と頬に現れる、赤みがかった蝶形の頬骨発疹に由来している。この疾患を説明するために lupus という用語が使用された理由は、19 世紀半ばに遡る。潰瘍や壊死を引き起こす多くの疾患に「lupus」という用語が付けられたのは、その傷が狼の咬傷を連想させるためである。これは、狼の咬傷に似ていると言われる、病変がぼろぼろで殴られたような形になる尋常性狼瘡または慢性顔面結核の命名に似ている。[156]
古典時代
古典期は中世にこの病気が初めて認識されたときに始まった。狼瘡という用語は12世紀のイタリアの医師ロジェリウス・フルガードに由来し、彼は人の脚の潰瘍性の痛みを説明するためにこの言葉を使用した。[157]この病気の正式な治療法は存在せず、医師が患者を助けるために利用できる資源は限られていた。[158]
新古典主義時代
新古典主義時代は、現在円板状狼瘡として知られている皮膚疾患がフランスの医師ピエール・カゼナーヴによって記録された1851年に始まりました。カゼナーヴはこの病気を狼瘡と名付け、伝染性以外の皮膚疾患と区別するために紅斑性狼瘡という言葉を加えました。[159]カゼナーヴは数人の患者でこの病気を観察し、他の人の診断を助けるために非常に詳細な記録を残しました。彼は狼瘡が思春期から30代前半までの成人に影響を及ぼし、顔面の発疹がその最も顕著な特徴であることを最初に記録した人の一人でした。[160]
この病気の研究と記録は、新古典主義時代にフェルディナント・フォン・ヘブラとその義理の息子モーリッツ・カポジの業績によって続けられた。彼らは狼瘡の身体的影響と、この病気が内部外傷を引き起こす可能性についての洞察を記録した。フォン・ヘブラは、狼瘡の症状が何年も続くことがあり、この病気は何年もの積極的な活動の後に「休眠状態」になり、その後同じ一般的なパターンに従って症状が再発する可能性があると観察した。これらの観察から、ヘブラは1872年に狼瘡を慢性疾患と名付けた。[161]
カポジは、狼瘡には2つの形態があることを観察した。皮膚病変（現在では円板状狼瘡として知られている）と、皮膚だけでなく発熱、関節炎、その他の全身障害を引き起こすより重篤な形態である。[162]後者は顔面に限定された発疹も呈し、頬や鼻梁に現れる。彼はこれを「蝶形発疹」と呼んだ。カポジはまた、蝶形発疹を発症した患者は、しばしば死に至る結核、貧血、またはクロリシスなどの別の病気に罹患していることにも気づいた。[160]カポジは、現在全身性エリテマトーデスと呼ばれている病気を最初に認識した人物の1人で、病気の寛解と再発の性質と、病気活動中の皮膚と全身症状の関係について記録した。[163]
19 世紀の狼瘡に関する研究は、ウィリアム・オスラー卿の研究によって継続され、オスラー卿は 1895 年に多形滲出性紅斑の内臓合併症に関する 3 つの論文のうち最初の論文を発表しました。オスラー卿の論文に挙げられた患者のすべてが SLE だったわけではありませんが、オスラー卿の研究は全身性疾患に関する知識を広げ、狼瘡を含むいくつかの疾患の広範囲かつ重大な内臓合併症を記録しました。[160]狼瘡患者の多くが皮膚だけでなく体の他の多くの臓器にも影響を及ぼす疾患を患っていることに着目したオスラー卿は、このタイプの疾患を円板状狼瘡と区別するために、狼瘡性エリテマトーデスという用語に「全身性」という言葉を加えました。[164]
オスラーの2番目の論文では、再発がこの病気の特徴であり、発作が数か月から数年にわたって続く可能性があると指摘されています。この病気のさらなる研究により、1903年に発表された3番目の論文では、関節炎、肺炎、一貫した考えを形成する能力の欠如、せん妄、中枢神経系の損傷などの症状がSLEと診断された患者に影響を与えることが記録されています。[160]
近代
1920年に始まった近代では、円板状狼瘡と全身性狼瘡の原因と治療に関する研究が大きく進展した。1920年代と1930年代に行われた研究により、狼瘡の詳細な病理学的説明が初めて行われ、この病気が腎臓、心臓、肺の組織にどのように影響するかが実証された。[165] 1948年にLE細胞（エリテマトーデス細胞。他の病気でも発生するため誤称）が発見され、画期的な進歩が遂げられた。メイヨー・クリニックの研究チームによって発見され、白血球に別の細胞の核が含まれており、それが白血球の固有核を圧迫していることがわかった。[166]
侵入した核は抗体で覆われていて、食細胞や清掃細胞によって摂取されることに注目し、1つの細胞が別の細胞を摂取する原因となる抗体をLE因子と名付け、2つの核細胞がLE細胞となる。[167] LE細胞は抗核抗体（ANA）反応の一部であることが判明した。つまり、体は自身の組織に対して抗体を生成する。この発見は、ループスと診断された人の約60％にLE細胞が見られることから、ループスの最初の確定検査の1つにつながった。[168] LE細胞は必ずしもSLEの人に発生するわけではなく、他の自己免疫疾患の人にも発生する可能性があるため、今日ではLE細胞検査がループスの確定検査として行われることはめったにない。LE細胞の存在は診断を確定するのに役立つが、もはやSLEの確定診断を示すものではない。
LE 細胞の発見はさらなる研究につながり、その結果、より確実な狼瘡検査が実現しました。SLE 患者は自己抗体を持っており、それが正常細胞の核に付着し、免疫系が白血球を送り込んでこれらの「侵入者」と戦わせるという知識に基づいて、LE 細胞ではなく抗核抗体 (ANA) を探す検査が開発されました。この ANA 検査は実施が容易で、狼瘡だけでなく、他の多くの関連疾患の確定診断にもつながりました。この発見により、現在自己免疫疾患として知られている疾患の理解が深まりました。[169]
患者が全身性エリテマトーデスであり、他の自己免疫疾患ではないことを確実にするために、米国リウマチ学会（ACR）は、どのような組み合わせでもSLEを示唆する臨床的および免疫学的基準のリストを作成しました。基準には、患者が特定できる症状（痛みなど）と、医師が身体検査や臨床検査結果から検出できるものが含まれます。このリストは1971年に最初に作成され、1982年に最初に改訂され、2009年にさらに改訂および改善されました。[170]
医学史家は、ポルフィリン症（SLEと多くの症状を共有する疾患）の患者が、光過敏症、瘢痕、発毛、およびポルフィリンによる赤茶色に染まった歯（重度の劣性ポルフィリン症（または、これらの組み合わせ、二重、ホモ接合、複合ヘテロ接合ポルフィリン症として知られる））のために、吸血鬼や狼男の民間伝承を生み出したと理論づけている。[171]
この病気に有効な薬が初めて発見されたのは1894年で、キニーネが初めて有効な治療法として報告された。4年後、キニーネとサリチル酸塩の併用がさらに効果的であることが指摘された。これは20世紀半ばにヘンチがSLEの治療にコルチコステロイドの有効性を発見するまで、利用可能な最良の治療法であった。 [171]
研究
BLISS-76と呼ばれる研究では、完全ヒトモノクローナル抗BAFF（または抗BLyS）抗体であるベリムマブという薬剤がテストされました。 [122] BAFFは、外来タンパク質や自己タンパク質に対する抗体を産生するBリンパ球を刺激し、その寿命を延ばします。[172] 2011年3月にFDAによって承認されました。[121] 2019年現在、遺伝子組み換え免疫細胞もこの疾患の動物モデルで研究されています。[173]
2022年9月、エアランゲン・ニュルンベルク大学の研究者らは、重症患者を治療するために遺伝子組み換え免疫細胞を使用した有望な結果を発表した。4人の女性と1人の男性が、B細胞を攻撃し、異常なB細胞を排除するように改変されたCAR-T細胞の輸血を受けた。この療法により、5人の患者全員の病気が寛解し、治療終了後数ヶ月間、患者らはループス治療薬を服用していない。[174] [175]
有名な事例
- シャノン・ボックス、米国オリンピックチームサッカー選手[176]
- ニック・キャノン、アメリカのテレビ司会者、俳優、ラッパー、コメディアン[177]
- プンプアン・ドゥアンジャン、タイのルクトゥン歌手[178]
- セレーナ・ゴメス、歌手、女優、プロデューサー、実業家[179]
- サリー・ホーキンス、女優[180]
- フランナリー・オコナー、南部ゴシック小説家、短編小説家[181]
- マイケル・ジャクソン、アメリカの歌手、ソングライター、ダンサー、慈善家[182]
- シール、イギリスの歌手[183]
参照
参考文献
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外部リンク
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- 国立関節炎・筋骨格・皮膚疾患研究所における全身性エリテマトーデス