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| エイリアス | SAMHD1、CHBL2、DCIP、HDDC1、MOP-5、SBBI88、SAMおよびHDドメイン含有デオキシヌクレオシド三リン酸トリホスホヒドロラーゼ1、hSAMHD1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム: 606754; MGI : 1927468;ホモロジーン：9160;ジーンカード：SAMHD1; OMA :SAMHD1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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SAMドメインおよびHDドメイン含有タンパク質1は、ヒトではSAMHD1遺伝子によってコードされるタンパク質である。SAMHD1は細胞酵素であり、樹状細胞[5]、マクロファージ[6]、単球[7]、および休止期CD4 + Tリンパ球[8]におけるHIVの複製を阻害する役割を担っている。これはホスホヒドロラーゼ活性を示す酵素であり、[ 9 ] [ 10 ]デオキシヌクレオシド三リン酸（dNTP）を無機リン酸（iPPP）および2'-デオキシヌクレオシド（すなわち、リン酸基のないデオキシヌクレオシド）に変換する。そうすることで、SAMHD1はウイルスc DNA合成のための逆転写酵素が利用できるdNTPのプールを枯渇させ、ウイルスの複製を防ぐ。[11] SAMHD1はヌクレアーゼ活性も示している。 [12] HIV-1の制限にはリボヌクレアーゼ活性が必要であると説明されていたが、[13]最近のデータでは、細胞内でのSAMHD1を介したHIV-1の制限にはリボヌクレアーゼ活性は関与しないことが確認された。[14]
命名法
SAMHD1 タンパク質は次のようにも知られています。
- AGS5: アイカルディ・グティエール症候群 5 型[15]
- DCIP: 樹状細胞由来IFNG誘導タンパク質2 [16]
- Mg21:インターフェロンγ誘導性タンパク質[16]
- HDDC1: 1を含むHDドメイン
- MOP-5: 単球タンパク質5
- SAMH1_ヒューマン
- SBBI88
- チャップリン2
遺伝子
ヒトSAMHD1をコードする遺伝子は、もともとヒト樹状細胞cDNAライブラリーで、マウス遺伝子IFN-γ誘導遺伝子Mg11の相同遺伝子として同定された。[16] SAMHD1遺伝子は染色体20に位置する。SAMHD1は16のエクソンで59,532 bpのゲノム配列（染色体20：34,954,059～35,013,590）に及び、分子量72.2 kDaの626アミノ酸（aa）タンパク質をコードする。[17] [18] SAMHD1は周期細胞と非周期細胞の両方で発現するが、SAMHD1の抗ウイルス活性は非周期細胞に限定される。[19]
構造
SAMHD1 は 626 アミノ酸 (aa) の長さで、2 つのドメインがあります。
a. 不稔性アルファモチーフ（SAM）ドメイン：残基45～110アミノ酸。[20] [21]一般に、SAMドメインは酵母からヒトまでの生物におけるタンパク質間およびタンパク質-核酸相互作用、キナーゼのドッキング部位、シグナル伝達、転写の調節として機能することが知られています。[22] [23]
b. ヒスチジン-アスパラギン酸（HD）ドメイン含有タンパク質1：残基164-319アミノ酸。[20] [21] HDドメインタンパク質は、ヒスチジンとアスパラギン酸の触媒残基の二重構造を特徴とし、ヌクレアーゼ、dGTPトリホスファターゼ、ホスファターゼ、またはホスホジエステラーゼ活性を有することが示されています。[22] [24]
触媒コアを含むSAMHD1断片の結晶構造は、タンパク質が二量体であることを明らかにしている。[10]また、研究ではSAMHD1がオリゴマー化して四量体を形成することが示されている。[25] SAMHD1は、細胞周期中の細胞では残基T592でリン酸化されるが、細胞が非細胞周期状態にあるときにはこのリン酸化は失われる。[26]
関数
SAMHD1の変異は、エカルディ・グティエール症候群（AGS）に見られる。AGSは「I型インターフェロン（IFN）の異常な産生と先天性ウイルス感染に似た症状を特徴とする遺伝性自己免疫脳症」である。[21] AGS患者から分離された単球は、HIV-1に対して非常に感受性が高い。[7]
SAMHD1はレンチウイルスタンパク質Vpxに結合して阻害される宿主タンパク質として同定された。VpxはSAMHD1を標的としてマクロファージと樹状細胞への感染を促進する。[27]
ヒトSAMHD1タンパク質はdNTPトリホスファターゼ活性、特にdGTP刺激dNTPトリホスホヒドロラーゼ活性と、HDドメインに関連する一本鎖DNAおよびRNAに対するヌクレアーゼ活性を有する。[12] [28]他の研究では、SAMHD1のサイレンシングが骨髄細胞のHIV-1およびSIV Δvpx感染を促進し、休止期CD4 + T細胞のHIV-1感染も促進することが実証されている。[19] [28]
病気における役割
エカルディ・グティエール症候群
エカルディ・グティエール症候群の患者では、SAMHD1遺伝子の16の変異が特定されています。変異により、SAMHD1の機能が低下したタンパク質が発生します。しかし、このタンパク質の機能不全が免疫系の異常、脳や皮膚の炎症性損傷、およびこの症候群の他の特徴にどのようにつながるかはわかっていません。[7] [21]
ウイルス感染の制限
SAMHD1 は、骨髄細胞および静止期 CD4 + T 細胞で観察される HIV-1 感染に対する逆転写阻害を担う細胞タンパク質として同定されました。SAMHD1 は、dNTP の細胞内プールを制限することによって骨髄細胞における HIV-1 感染を阻害します。[27] SAMHD1 の dNTP トリホスホヒドロラーゼ活性は、細胞内 dNTP レベルを低下させ、HIV-1 の複製を制限して免疫系の活性化を防ぎ、一本鎖 (ss)DNA および RNA だけでなく、DNA/RNA ハイブリッド中の RNA に対するヌクレアーゼ活性を持つことが提案されています。[22] [27] SAMHD1 のレトロウイルス制限能力はリン酸化によって制御され、この目的のために SAMHD1 は、トレオニン 592 でのリン酸化を媒介するサイクリン A2/CDK1 複合体と結合します。リン酸化 SAMHD1 は、逆に、非周期細胞中の非リン酸化SAMHD1は強力な制限活性を示す。[26]
癌細胞における発現調節と代謝拮抗物質の分解
SAMHD1 タンパク質の発現は、がん細胞において 4 つのレベルで影響を受ける可能性があります。第 1 に、SAMHD1 遺伝子の変異により、SAMHD1 mRNA の生成または翻訳後の機能的タンパク質が妨げられる可能性があります。[29] 第 2 に、プロモーターのメチル化により SAMHD1 mRNA の転写が妨げられる可能性があります。[30] [31]第 3 に、miRNA-155 および miRNA-181a は翻訳を妨げ、タンパク質の生成を妨げます。[32] [33]最後に、SAMHD1 の分解は細胞周期の S 期に発生します。[34] 非接着性腫瘍細胞株 (B 細胞、T 細胞、および骨髄細胞) は急速に分裂する細胞であり、接着細胞と比較して SAMHD1 タンパク質のレベルが低いか、まったく検出されません。がん細胞における SAMHD1 による dNTP 濃度の調節は、治療上の意味を持つ重要なメカニズムである可能性があります。[35] 代謝拮抗物質は、抗癌剤として使用され、いくつかの異なる作用機序によって細胞死を促進する抗癌ヌクレオシド、ヌクレオチド、および塩基類似体である。[36] これらの代謝拮抗物質の一部では、類似体の細胞内三リン酸形態が活性化合物である。 [36] SAMHD1は、アラビノース5'-三リン酸を加水分解できることが示されている。[37] SAMHD1はバイオマーカーであり、アラビノースC（ara-C;シタラビン）応答性に影響を与えることが示されている。[38]ウイルスタンパク質x（Vpx）は、造血悪性腫瘍に対するシタラビン療法を改善する可能性のある治療法として提案されている。[39]
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