免疫グロブリン療法

免疫グロブリン療法は、抗体の混合物（正常ヒト免疫グロブリン）を使用して、いくつかの健康状態を治療する。^{[13] [14]}これらの状態には、原発性免疫不全症、免疫血小板減少性紫斑病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、川崎病、 HIV/AIDSおよび麻疹の特定の症例、ギランバレー症候群、およびより特異的な免疫グロブリンが利用できない特定のその他の感染症が含まれる。^[13]製剤に応じて、筋肉、静脈、または皮下への注射で投与される。^[13]効果は数週間持続する。^[14]

一般的な副作用としては、注射部位の痛み、筋肉痛、アレルギー反応などがあります。^{[13]その他}の重篤な副作用としては、腎臓障害、アナフィラキシー、血栓、赤血球破壊などがあります。 [13]一部のIgA欠乏症の人には使用が推奨されません。^[13]妊娠中の使用は比較的安全と思われます。^[13]ヒト免疫グロブリンはヒトの血漿から作られています。^{[13]多くの}ウイルスに対する抗体が含まれています。^[14]

ヒト免疫グロブリン療法は1930年代に初めて行われ、静脈注射用の製剤は1981年に米国で医療用に承認されました。 ^[15]これは世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[16] [17]}製品の製剤はそれぞれ多少異なります。^[14] B型肝炎、狂犬病、破傷風、水痘感染症、Rh陽性血液曝露などを含む、特定の免疫グロブリン製剤も多数あります。^[14]

免疫グロブリン療法はさまざまな症状に使用されますが、その多くは抗体産生能力の低下または消失を伴い、複数の種類の抗体の完全な欠如から、IgGサブクラスの欠損（通常はIgG2またはIgG3が関与）まで、また抗体が正常な量の範囲内にあるが質が欠如している（抗原に正常に反応できない）その他の疾患まで、感染率の増加や重症度の増加につながります。これらの状況では、免疫グロブリン注入により、受容者が持つIgGの量と質が増加することで、感染に対する受動的な抵抗力が付与されます。免疫グロブリン療法は、皮膚筋炎などの多くの自己免疫疾患を含む他の多くの症状にも使用され、症状の重症度を軽減することを目的としています。免疫グロブリン療法は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV） などの二次免疫不全症、一部の自己免疫疾患（免疫血小板減少症や川崎病など）、一部の神経疾患（多巣性運動神経障害、スティフパーソン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症） 、一部の急性感染症、臓器移植の合併症などの治療プロトコルにも使用されています。^[18]

免疫グロブリン療法は、小児 HIV感染症などの急性感染症の場合に特に有効であり、ギランバレー症候群などの自己免疫疾患の標準的な治療法とも考えられています。^{[19] [20]}免疫グロブリンの需要が高い一方で、大量生産が困難なため、免疫グロブリンの世界的な不足、使用制限、配給が増加しています。^[21]

オーストラリア赤十字血液サービスは、1997年に免疫グロブリン療法の適切な使用に関する独自のガイドラインを作成しました。 ^[22]免疫グロブリンは国立血液供給によって資金提供されており、適応症は確立された治療的役割または新興の治療的役割、または免疫グロブリンの使用が例外的な状況でのみ必要な状態として分類されています。^[23]

病院ベースのプログラムを促進するために皮下免疫グロブリンアクセスプログラムが開発されました。^[24]

ヒト免疫グロブリン（ヒト免疫グロブリンG）（クタキグ）は、2021年5月にオーストラリアで医療用として承認されました。^[25]

カナダの血液・血液製品諮問委員会（NAC）とカナダ血液サービスも、免疫グロブリン療法の適切な使用に関する独自のガイドラインを策定しており、敗血症、多発性硬化症、慢性疲労症候群の問題については言及していないものの、原発性免疫不全症やHIVのいくつかの合併症に対する免疫グロブリン療法の使用を強く支持している。^[26]

ブランドには、HyQvia（ヒト免疫グロブリン）、Privigen（ヒト免疫グロブリン（IVIg））、Hizentra（ヒト免疫グロブリン（SCIg））、Kiovig（ヒト免疫グロブリン）、Flebogamma DIF（ヒト免疫グロブリン）などがあります。^{[12] [27] [28] [29]}

EUでは、ヒト免疫グロブリン（SCIG）（ハイゼントラ）は、血液中に十分な抗体（体が感染症やその他の病気と戦うのを助けるタンパク質）（免疫グロブリンとも呼ばれる）が含まれていない人に使用されています。^[27]以下の症状の治療に使用されます。

• 原発性免疫不全症候群（PID、十分な抗体を産生できない状態で生まれる）^[27]
• 慢性リンパ性白血病（白血球の一種の癌）または骨髄腫（白血球の一種の癌）を患い、頻繁に感染症を起こす人の血液中の抗体レベルが低いこと^[27]
• 同種造血幹細胞移植（患者の骨髄から細胞を取り除き、ドナーからの幹細胞に置き換える処置）の前後の人々の血液中の抗体レベルが低いこと^[27]
• 慢性炎症性脱髄性多発神経炎（CIDP）。このまれな病気では、免疫システム（体の防御システム）が異常に働き、神経を覆う保護膜が破壊されます。^[27]

以下のような原発性免疫不全症候群の成人および小児における補充療法に適応があります。

• 先天性無ガンマグロブリン血症および低ガンマグロブリン血症（抗体レベルが低い）^[27]
• 分類不能型免疫不全症^[27]
• 重症複合免疫不全症^[27]
• 再発性感染症を伴う免疫グロブリンGサブクラス欠損症^[27]
• 重度の二次性低ガンマグロブリン血症および再発性感染症を伴う骨髄腫または慢性リンパ性白血病に対する補充療法。^[27]

フレボガンマ DIF は、成人、小児、青年（0～18 歳）の以下の患者に対する補充療法に適応があります。

• 抗体産生障害を伴う原発性免疫不全症候群^[30]
• 予防的抗生物質療法が奏効しなかった慢性リンパ性白血病（白血球の一種の癌）患者における低ガンマグロブリン血症（抗体レベルの低下）および再発性細菌感染症^[30]
• 肺炎球菌ワクチン接種に反応しなかったプラトー期多発性骨髄腫（白血球の一種の癌）患者における低ガンマグロブリン血症（抗体レベルの低下）および再発性細菌感染症^[30]
• 同種造血幹細胞移植（HSCT）後の患者における低ガンマグロブリン血症（抗体レベルの低下）（患者が骨髄の修復を助けるために適合ドナーから幹細胞を受け取った場合）^[30]
• 先天性免疫不全症候群（エイズ）を呈し、細菌感染を繰り返している。^[30]

成人、小児、青少年（0～18歳）の免疫調節：

• 原発性免疫血小板減少症（ITP）、出血リスクが高い患者、または血小板数を補正するための手術を受ける前の患者。^[30]
• ギランバレー症候群は体内の神経に複数の炎症を引き起こす。^[30]
• 川崎病は体内の複数の臓器に多発的な炎症を引き起こす病気です。^[30]

英国の国民保健サービスは、原発性免疫不全症やその他の多くの疾患を含む様々な疾患に対して免疫グロブリンの日常的な使用を推奨しているが、敗血症（特定の毒素が特定されている場合を除く）、多発性硬化症、新生児敗血症、小児HIV/AIDSに対する免疫グロブリンの使用は推奨していない。^[31]

米国アレルギー・喘息・免疫学会は、原発性免疫不全症に対する免疫グロブリンの使用を支持しているが、そのような使用は実際には使用全体の少数派であり、免疫グロブリン補充は^新生児敗血症（死亡率が6分の1に減少したことを挙げている）を含む他の多くの病状に適切に使用できることを認めている（小児HIVを含む）、再発寛解型多発性硬化症の第二選択薬として検討されているが、慢性疲労症候群、PANDAS（連鎖球菌感染症に関連する小児の自己免疫性神経精神疾患）、嚢胞性線維症、その他多くの病状では、その使用を支持するさらなる証拠が見つかるまではその使用を推奨していない（ただし、自己免疫成分を伴うPANDAS患者には有用である可能性があると指摘している）、および他の多くの病状。^[18]

ブランドには以下が含まれます:

• アリグロ（ヒト免疫グロブリン静注液）^{[11] [33]}
• アセニブ（静脈内免疫グロブリン、ヒト-SLRA）^{[8] [34]}
• ビビガム（免疫グロブリン静注液 - ヒト10%液）^{[9] [35]}
• ガムネックスC（ヒト免疫グロブリン注射剤）^{[10] [36]}
• ハイゼントラ（ヒト免疫グロブリン皮下注射剤）^{[37] [38]}
• ハイクビア（ヒト免疫グロブリン10%、組み換えヒトヒアルロニダーゼ配合）^{[39] [40]}
• オクタガム（静脈内免疫グロブリン、ヒト）^{[41] [42]}
• パンザイガ（静脈内免疫グロブリン、ヒト-ifas）^{[43] [44]}
• ゼムビファイ（皮下免疫グロブリン、ヒト – klhw）^{[45] [46]}
• イムゴ（免疫グロブリン静注、ヒトジラ）^[47]

免疫グロブリンは長期間使用されることが多く、一般的に安全であると考えられていますが、免疫グロブリン療法は局所的および全身的に重篤な副作用を引き起こす可能性があります。免疫グロブリンの皮下投与は、静脈内投与と比較して、全身的および局所的リスクの両方でリスクが低いとされています (ヒアルロニダーゼ補助皮下投与は、従来の皮下投与よりも副作用の頻度が高いとされていますが、それでも静脈内投与と比較すると副作用の頻度は低いです)。免疫グロブリンを投与され、副作用を経験した患者には、副作用の発生率を下げるために、点滴前にアセトアミノフェンとジフェンヒドラミンを服用することが推奨されることがあります。場合によっては (特に新しい用量に慣れる場合)、プレドニゾンまたは別の経口ステロイドなどの追加の前投薬が必要になることがあります。^[要出典]

免疫グロブリン注入の局所的な副作用としては、注射部位反応（注射部位の周囲の皮膚の発赤）、かゆみ、発疹、じんましんなどが最も一般的なものである。^[48]免疫グロブリン注入のそれほど深刻ではない全身的な副作用としては、心拍数の増加、高血圧または低血圧、体温の上昇、下痢、吐き気、腹痛、嘔吐、関節痛または筋肉痛、めまい、頭痛、疲労、発熱、疼痛などがある。^[48]

^{乳児、小児、 [49]}および成人における免疫グロブリン輸液の重篤な副作用には、胸部不快感または胸痛、心筋梗塞、頻脈、低ナトリウム血症、溶血、溶血性貧血、血栓症、肝炎、アナフィラキシー、腰痛、無菌性髄膜炎、急性腎障害、低カリウム性腎症、肺塞栓症、および輸血関連急性肺障害がある。^[48] 免疫グロブリン製剤を調製する際に注意を払ったとしても、免疫グロブリン輸液によってウイルスが受容者に感染する可能性もわずかながらある。^[48]一部の免疫グロブリン溶液には同種血球凝集素も含まれており、まれに同種血球凝集素が貪食を誘発して溶血を引き起こすことがある。^[50]

IVIGは、新生児の末梢血好中球数の減少、または好中球減少症を引き起こすことが長い間知られており^{[51] 、特発性}血小板減少性紫斑病の患者にも起こり、48時間以内に自然に合併症なく解消します。^[52]考えられる発症メカニズムには、血液循環外の貯蔵プールへの好中球の移動の有無にかかわらず、抗好中球抗体によるアポトーシス/細胞死が含まれます。^[53]

免疫グロブリン療法は、弱毒生ウイルスワクチン（MMRなど）に対する正常な免疫反応を最大1年間阻害し、^[48]血糖値の偽上昇を引き起こす可能性があり、^[48]特定の感染症の患者を診断するためによく使用されるIgGベースの検査の多くに干渉する可能性があります。^[54]

1952年に免疫グロブリン療法が発見されて以来、 1980年代に静脈内製剤（IVIg）が導入されるまで、免疫グロブリンの週1回の筋肉内注射（IMIg）が標準でした。 ^[55] 1950年代半ばから後半にかけて、ワクチンが広く利用可能になる前は、ポリオの発生に対する公衆衛生上の対応として、 ^{[漠然とした]} 1回のIMIg注射が一般的でした。筋肉内注射は、極度の痛みと効果の低さのために忍容性が極めて低く、筋肉内注射だけで血漿免疫グロブリン濃度を臨床的に意味のある変化をもたらすほどに上昇させることはほとんどできませんでした。^[55]

1980年代に静脈内投与の製剤が承認され始めましたが、これは臨床効果を得るために十分な量の免疫グロブリンを注射できるようになったため、筋肉内注射に比べて大きな進歩でした。ただし、副作用の発生率は依然としてかなり高かったです（ただし、安定剤の追加により副作用はさらに減少しました）。^[55]

免疫グロブリン療法における皮下投与経路の最初の記述は1980年に遡りますが^[56] 、長年にわたり皮下投与は末梢静脈アクセスが不可能または許容できない場合にのみ考慮される二次的な選択肢であると考えられていました^{[55] 。}

1980年代後半から1990年代前半にかけて、^[曖昧]少なくとも一部の患者にとっては、静脈内療法に伴う全身的有害事象が依然として容易に許容できないことが明らかになり、より多くの医師が皮下免疫グロブリン投与の実験を始め、スウェーデンで25人の成人（そのほとんどが以前にIMIgまたはIVIgによる全身的有害事象を経験していた）に3000回の皮下注射を行うという特別臨床試験が行われました。特別試験での点滴では重篤な全身的有害反応は発生せず、ほとんどの皮下注射は病院以外の場所で投与できたため、関係者はかなり自由に行うことができました。^[55]

1990年代後半には、ヨーロッパで皮下免疫グロブリン投与の実現可能性をテストするための^{[曖昧な]大規模な試験が開始されましたが、皮下特異的免疫グロブリン製剤が主要な規制当局によって承認されたのは2006年になってからでした（Vivaglobin、2011年に自主的に製造中止）。 [55] [57]}それ以来、他の多くのブランド名の皮下免疫グロブリンが承認されていますが、いくつかの小規模な研究では、分類不能型免疫不全症（CVID）の特定の患者コホートでは、静脈内免疫グロブリン（IVIg）では起こらない耐え難い副作用が皮下免疫グロブリン（SCIg）で現れる可能性があることが示されています。^[55]

長年にわたり、免疫グロブリン療法では静脈内投与が好まれてきましたが、2006年に米国食品医薬品局（FDA）は皮下投与専用に設計された最初の免疫グロブリン製剤を承認しました。^[55]

免疫グロブリン療法が有害な炎症を抑制する正確なメカニズムは、多因子である可能性が高い。^[58]例えば、免疫グロブリン療法はFasを介した細胞死を阻止できることが報告されている。^[59]

おそらく、より一般的な理論は、免疫グロブリン療法の免疫抑制効果はIgGのFcグリコシル化を介して媒介されるというものです。抗原提示細胞上の受容体に結合することにより、IVIGは阻害性Fc受容体であるFcgRIIBの発現を増加させ、自己反応性抗体の半減期を短縮することができます。^{[60] [61] [62]}このメカニズムによって病原性免疫応答を抑制する免疫グロブリン療法の能力は、IgGのCH2-84.4の位置にあるシアリル化グリカンの存在に依存しています。^[60]具体的には、免疫グロブリンの脱シアリル化製剤は治療活性を失い、IVIGの抗炎症効果は組換えシアリル化IgG1 Fcの投与によって再現できます。^[60]

シアリル化Fc依存性メカニズムは他の実験モデルでは再現されなかったことから、このメカニズムは特定の疾患または実験設定下で機能することが示唆されている。^{[63] [64] [65] [66]}一方、免疫グロブリン療法の作用機序と実際の主要標的がいくつか報告されている。特に、免疫グロブリンのF(ab')2依存性作用によるヒト樹状細胞の活性化阻害、^[67]オートファジーの誘導、^[68]ヒト樹状細胞におけるCOX-2依存性PGE-2の誘導による制御性T細胞の増殖、^[69]病原性Th17応答の阻害、^[70]抗IgE自己抗体によるヒト好塩基球活性化およびIL-4誘導の誘導などである。^{[71] [72]免疫グロブリン療法は、注入された免疫グロブリンがまず患者の体内で一種の}免疫複合体を形成するという多段階モデル​​で機能すると考える者もいる。^{[73]これらの免疫複合体が形成されると、}樹状細胞上のFc受容体と相互作用し、^[74]抗炎症効果を媒介して自己免疫疾患や炎症状態の重症度を軽減するのに役立ちます。

他に提案されているメカニズムとしては、ドナー抗体が異常な宿主抗体と直接結合してその除去を促進する可能性、IgGが宿主の補体系を刺激して有害なものも含めたすべての抗体の除去を促進する可能性、免疫グロブリンが免疫細胞（マクロファージ）上の抗体受容体をブロックしてこれらの細胞による損傷を減少させる、またはマクロファージの貪食を調節する能力などがある。実際、免疫グロブリンが自己反応性や自己寛容の誘導に関係するT細胞、B細胞、単球上の多数の膜受容体に結合できることがますます明らかになっている。 ^{[60] [75]}

ある報告では、活性化T細胞に免疫グロブリンを投与すると、ミクログリアと関わる能力が低下すると述べられている。T細胞を免疫グロブリンで処理した結果、 T細胞とミクログリアの共培養において腫瘍壊死因子αとインターロイキン10のレベルが低下することがわかった。この結果は、自己免疫炎症性疾患において免疫グロブリンが中枢神経系の炎症にどのように影響するかについての理解を深めるものである。^[76]

高度免疫グロブリンは、ドナーの血漿中に特定の微生物または抗原に対する抗体価が高いことを除き、通常のヒト免疫グロブリンと同様の方法で調製される免疫グロブリンの一種です。高度免疫グロブリンが使用できる病原体には、B型肝炎、狂犬病、破傷風毒素、水痘帯状疱疹などがあります。高度免疫グロブリンの投与により、患者は病原体に対する「受動」免疫を得ることができます。これは、 「能動」免疫を提供するワクチンとは対照的です。ただし、ワクチンではその目的を達成するのに非常に長い時間がかかりますが、高度免疫グロブリンは、瞬時に「受動」で短期間の免疫を提供します。高度免疫グロブリンには深刻な副作用がある可能性があるため、使用には細心の注意が必要です。^{[引用が必要]}

超免疫血清と血漿には、病気の回復期^[77]または繰り返しの免疫付与の結果として、多量の抗体が含まれています。 ^[78]超免疫血漿は獣医学で使用され、^[79]超免疫血漿誘導体はヘビに噛まれたときの治療に使用されます。 [ ^{80]超免疫血清は}エボラウイルスに感染した人に対する効果的な治療法である可能性があるという仮説が立てられています。^[81]

英国では、種類と量に応じて、 1回分の抗毒素の費用はNHSで11.20ポンドから1,200ポンドとなっている。 ^[14]米国では、製造後に発生する値上げにより、抗毒素の1回分の費用が数千ドルになることもある。^[82]

生物学的製剤であるため、免疫グロブリン製剤の様々なブランド名は必ずしも互換性がなく、変更する際には注意が必要です。^[83]静脈内免疫グロブリン製剤のブランド名には、Flebogamma、Gamunex、Privigen、Octagam、Gammagardなどがあり、皮下製剤のブランド名には、Cutaquig、Cuvitru、HyQvia、Hizentra、^{[27] [84] [85]} Gamunex-C、Gammakedなどがあります。^[86]

米国は血漿提供者に報酬を支払うことを認めている数少ない国の一つであり、世界中で使用されている血漿由来医薬品（免疫グロブリンを含む）の多くを米国が供給しており、欧州連合の供給量の50％以上を占めている。^[87]欧州評議会は倫理的理由と安全上の理由から血漿提供に報酬を支払わないという考えを公式に支持しているが、研究によると、完全に自発的な血漿提供に頼ると免疫グロブリンが不足し、加盟国は提供者に報酬を支払う国から免疫グロブリンを輸入せざるを得なくなることが明らかになっている。^[87]

オーストラリアでは献血は任意であり、そのため需要の増加に対応し、現地で生産される免疫グロブリンの不足を減らすために、初めての献血者への血漿の採用、献血のより良いプロセス、血漿献血センター、現在の献血者への血漿のみの献血の検討の奨励など、いくつかのプログラムが実施されてきました。^[88]

人間を対象とした小規模な臨床試験の実験結果では、アルツハイマー病の進行に対する予防効果が示唆されたが、その後の第3相臨床試験ではそのような効果は認められなかった。^{[89] [90] [91] 2020年5月、米国は重症}COVID-19に対する高濃度静脈内免疫グロブリン療法の有効性と安全性に関する第3相臨床試験を承認した。 [ ^92]異種免疫グロブリン誘導体の有効性は、サソリ刺され^[93]やヘビ咬傷に対する抗毒素の臨床試験で実証されている。^[94]