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免疫抑制剤は、以下の5つのグループに分類できます。
プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾンなどの糖質コルチコイドは、薬理学的（生理学的用量を超える）用量で、様々なアレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の抑制に用いられます。また、移植後の免疫抑制剤として、急性移植拒絶反応や移植片対宿主病の予防にも使用されます。しかしながら、これらの薬剤は感染症を予防する効果はなく、その後の修復過程も阻害します。
グルココルチコイドは細胞性免疫を抑制します。DNA上のコルチコステロイド応答エレメントに結合することにより、インターロイキン1（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL -5 、IL-6、IL-8、TNF-αなどのサイトカインの遺伝子発現を阻害することで作用します。[ 1 ]このサイトカイン産生の減少はT細胞の増殖を減少させます。T細胞の増殖が減少すると、IL-2の産生が減少します。これにより、T細胞の増殖がさらに減少します。[ 2 ] [ 3 ]
グルココルチコイドは体液性免疫も抑制し、B細胞におけるIL-2およびIL-2受容体の発現量を減少させる。これにより、B細胞クローンの増殖と抗体合成の両方が抑制される。
グルココルチコイドは、原因を問わず、あらゆる種類の炎症反応に影響を与えます。グルココルチコイドはリポコルチン-1（アネキシン-1）の合成を誘導し、これが細胞膜に結合することで、ホスホリパーゼA2が基質であるアラキドン酸と接触するのを阻害します。これにより、エイコサノイドの産生が減少します。シクロオキシゲナーゼ（COX-1とCOX-2の両方）の発現も抑制されるため、その効果はさらに増強されます。
グルココルチコイドは、リポコルチン-1が細胞外空間に放出されるのを刺激し、そこでリポコルチン-1は白血球膜受容体に結合して、上皮接着、遊走、走化性、貪食作用、呼吸バースト、好中球、マクロファージ、肥満細胞からの様々な炎症性メディエーター（リソソーム酵素、サイトカイン、組織プラスミノーゲン活性化因子、ケモカインなど）の放出といった様々な炎症反応を阻害します。
細胞増殖抑制剤は細胞分裂を阻害する。免疫療法においては、悪性疾患の治療に比べて少量で使用される。T細胞とB細胞の両方の増殖に影響を与える。最も効果が高いため、プリンアナログが最も頻繁に投与される。
免疫療法に用いられるアルキル化剤には、ナイトロジェンマスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、プラチナ化合物などがある。シクロホスファミド（バクスター社のシトキサン）はおそらく最も強力な免疫抑制剤である。少量投与では、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、多発血管炎性肉芽腫症、その他の免疫疾患の治療に非常に効果的である。高用量投与では汎血球減少症や出血性膀胱炎を引き起こす。
抗代謝物質は核酸の合成を阻害する。これらには以下が含まれる。
メトトレキサートは葉酸誘導体です。ジヒドロ葉酸還元酵素に結合し、テトラヒドロ葉酸の合成を阻害します。自己免疫疾患（例えば、関節リウマチやベーチェット病）の治療や臓器移植に用いられます。
アザチオプリン（プロメテウス社のイムラン）は、主要な免疫抑制性細胞毒性物質です。移植拒絶反応の抑制に広く用いられています。アザチオプリンは非酵素的に分解されてメルカプトプリンとなり、これはプリンアナログとして作用し、DNA合成を阻害します。メルカプトプリン自体も直接投与することができます。
免疫応答の誘導期におけるリンパ球のクローン増殖を阻害することで、細胞性免疫と体液性免疫の両方に作用する。また、自己免疫疾患の治療にも有効である。
これらのうち、ダクチノマイシンが最も重要である。これは腎臓移植に使用される。その他の細胞毒性抗生物質には、アントラサイクリン系抗生物質、マイトマイシンC、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどがある。
抗体は、急性拒絶反応を予防するための迅速かつ強力な免疫抑制療法として、またリンパ増殖性疾患や自己免疫疾患の標的治療（例：抗CD20モノクローナル抗体）として使用されることがある。
異種ポリクローナル抗体は、動物（例えば、ウサギ、ウマ）の血清から得られ、患者の胸腺細胞またはリンパ球とともに注射される。抗リンパ球抗原（ALG）および抗胸腺細胞抗原（ATG）が用いられている。これらは、ステロイド抵抗性の急性拒絶反応および重症再生不良性貧血の治療の一部である。しかし、主に他の免疫抑制剤に併用することで、その投与量と毒性を軽減する。また、シクロスポリン療法への移行も可能にする。
ポリクローナル抗体はTリンパ球を阻害し、その溶解を引き起こします。これは、補体介在性細胞溶解と細胞介在性オプソニン化の両方を含み、その後、脾臓と肝臓の循環系から細網内皮細胞が除去されます。このようにして、ポリクローナル抗体は、移植片拒絶反応、遅延型過敏症（すなわち、ツベルクリン皮膚反応）、および移植片対宿主病（GVHD）などの細胞介在性免疫反応を阻害しますが、胸腺依存性抗体産生に影響を与えます。
2005年3月現在、市販されている製剤は2種類あります。馬血清由来のAtgamと、ウサギ血清由来のThymoglobulineです。ポリクローナル抗体はすべてのリンパ球に作用し、全身性免疫抑制を引き起こし、移植後リンパ増殖性疾患（PTLD）や、特にサイトメガロウイルスによる重篤な感染症につながる可能性があります。これらのリスクを軽減するため、治療は感染から十分に隔離された病院で行われます。通常、適切な量を5日間静脈内投与します。患者は、血清病のリスクがなくなるまで免疫系が回復する時間を確保するため、最長3週間入院します。
ポリクローナル抗体は免疫原性が高いため、ほぼすべての患者が治療に対して急性反応を示します。この反応は、発熱、悪寒発作、さらにはアナフィラキシーを特徴とします。治療の後半には、一部の患者が血清病または免疫複合体糸球体腎炎を発症します。血清病は、治療開始後7～14日後に発症します。患者は発熱、関節痛、紅斑を呈し、ステロイド剤や鎮痛剤の使用で症状を緩和できます。蕁麻疹（じんましん）が現れることもあります。高純度血清分画を使用し、カルシニューリン阻害剤、細胞増殖抑制剤、コルチコステロイドなどの他の免疫抑制剤と併用して静脈内投与することで、毒性を軽減することが可能です。最も一般的な併用療法は、抗体とシクロスポリンを同時に使用し、患者がこれらの薬剤に対して徐々に強い免疫反応を起こし、その有効性を低下または消失させることを防ぐことです。
モノクローナル抗体は、明確に定義された抗原を標的とするため、副作用が少ない。特に重要なのは、IL-2受容体（CD25）およびCD3を標的とする抗体である。これらは、移植臓器の拒絶反応を予防するだけでなく、リンパ球サブポピュレーションの変化を追跡するためにも用いられる。今後、同様の新しい薬剤が登場することが期待される。
ムロモナブ-CD3は、以前は分化したすべてのT細胞に存在するT細胞受容体複合体に結合することでT細胞の活性化と増殖を阻害するために使用されていたIgG2a型のマウス抗CD3モノクローナル抗体です。そのため、最初の強力な免疫抑制物質の1つであり、ステロイドやポリクローナル抗体に抵抗性のある急性拒絶反応を制御するために投与されました。ポリクローナル抗体よりも特異的に作用するため、移植の予防にも使用されました。しかし、ムロモナブ-CD3は現在製造されておらず[ 4 ]、このマウスモノクローナル抗体は臨床ではキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒトモノクローナル抗体に置き換えられています。
ムロモナブの作用機序は部分的にしか解明されていません。この分子がTCR/CD3受容体複合体に結合することは知られています。最初の数回の投与では、この結合によりT細胞が非特異的に活性化され、30～60分後に重篤な症候群を引き起こします。この症候群は、発熱、筋肉痛、頭痛、関節痛を特徴とします。場合によっては、生命を脅かす心血管系および中枢神経系の反応が起こり、長期の治療が必要となることがあります。この期間を過ぎると、CD3がTCR-抗原結合を阻害し、コンフォメーション変化またはTCR3/CD3複合体全体のT細胞表面からの除去を引き起こします。これにより、利用可能なT細胞の数が減少します。これはおそらく、上皮網状細胞による取り込みに対する感受性を高めることによって起こります。CD3分子の交差結合は、細胞が共刺激分子を介して別のシグナルを受け取らない限り、T細胞のアネルギーまたはアポトーシスを引き起こす細胞内シグナルも活性化します。 CD3抗体は、CD3がTh1活性化を刺激するため、 Th1細胞からTh2細胞へのバランスをシフトさせる。[ 5 ]
患者は中和抗体を産生し、ムロモナブ-CD3の効果が低下する可能性がある。ムロモナブ-CD3は過度の免疫抑制を引き起こす可能性がある。CD3抗体はポリクローナル抗体よりも特異的に作用するが、細胞性免疫を著しく低下させ、日和見感染症や悪性腫瘍にかかりやすくなる。[ 6 ]
インターロイキン-2は、活性化Tリンパ球のクローン増殖と生存に不可欠な重要な免疫系調節因子です。その作用は、α、β、γ鎖からなる三量体細胞表面受容体IL-2aを介して発揮されます。IL-2a（CD25、T細胞活性化抗原、TAC）は、既に活性化されたTリンパ球のみに発現します。そのため、選択的免疫抑制療法において特に重要であり、効果的かつ安全な抗IL-2抗体の開発に研究の焦点が当てられてきました。遺伝子組み換え技術を用いてマウス抗Tac抗体が改変され、1998年に2種類のキメラマウス/ヒト抗Tac抗体、バシリキシマブ（シムレクト）とダクリズマブ（ゼナパックス）が発表されました。これらの薬剤は、IL-2a受容体のα鎖に結合することで作用し、IL-2誘導性の活性化リンパ球のクローン増殖を阻害し、その生存期間を短縮します。これらは、両側腎臓移植後の急性臓器拒絶反応の予防に用いられ、どちらも同様の効果があり、副作用もほとんどない。
タクロリムスと同様に、シクロスポリン（ノバルティスのサンディミュン）はカルシニューリン阻害薬（CNI）です。1983年から使用されており、最も広く用いられている免疫抑制剤の一つです。11個のアミノ酸からなる環状真菌ペプチドです。
シクロスポリンは、免疫担当リンパ球、特にTリンパ球の細胞質タンパク質であるシクロフィリン（イムノフィリン）に結合すると考えられている。このシクロスポリンとシクロフィリンの複合体は、通常インターロイキン-2の転写を誘導するホスファターゼであるカルシニューリンを阻害する。また、この薬剤はリンホカインの産生とインターロイキンの放出も阻害し、エフェクターT細胞の機能低下につながる。
シクロスポリンは急性拒絶反応の治療に用いられるが、より新しい、腎毒性の低い免疫抑制剤に置き換えられつつある[ 7 ]。
カルシニューリン阻害薬とアザチオプリンは、臓器移植患者における移植後悪性腫瘍および皮膚がんとの関連が指摘されている。腎移植後の非黒色腫皮膚がん（NMSC）はよく見られ、重大な罹患率および死亡率につながる可能性がある。いくつかの研究結果から、カルシニューリン阻害薬は、主に腫瘍の増殖、転移、血管新生を促進するサイトカインの産生に関連した発がん性を持つことが示唆されている。
この薬剤は制御性T細胞（T-Reg）の頻度を減少させることが報告されており、CNI単剤療法からミコフェノール酸単剤療法に切り替えた後、患者の移植成功率とT-Reg頻度が増加したことが判明した。[ 8 ]
タクロリムス（商品名：プログラフ、アスタグラフXL、エンヴァルサスXR）は、ストレプトマイセス・ツクベンシス菌によって産生されるマクロライド系ラクトンであり、カルシニューリンを阻害することで作用する。
この薬剤は主に肝臓および腎臓移植に使用されますが、一部の医療機関では心臓、肺、および心肺同時移植にも使用されています。免疫抑制因子FKBP1Aに結合し、続いて複合体がカルシニューリンに結合してそのホスファターゼ活性を阻害します。このようにして、細胞周期のG0期からG1期への移行を阻止します。タクロリムスはシクロスポリンよりも強力で、副作用も少ないです。
シロリムス（ラパマイシン、商品名ラパミューン）は、放線菌であるストレプトマイセス・ハイグロスコピカスによって産生されるマクロライド系ラクトンです。拒絶反応の予防に用いられます。タクロリムスと構造的に類似していますが、作用機序や副作用は若干異なります。
Tリンパ球活性化の第一段階に作用するシクロスポリンやタクロリムスとは異なり、シロリムスは第二段階、すなわちシグナル伝達とリンパ球クローン増殖に作用します。シロリムスはタクロリムスと同様にFKBP1Aに結合しますが、この複合体はカルシニューリンではなく、別のタンパク質であるmTORを阻害します。そのため、シロリムスはシクロスポリンと相乗的に作用し、他の免疫抑制剤との併用でも副作用は少ないです。また、シロリムスはTリンパ球特異的な複数のキナーゼとホスファターゼを間接的に阻害し、細胞周期のG1期からS期への移行を阻害します。同様に、シロリムスはB細胞の形質細胞への分化を阻害し、IgM、IgG、IgA抗体の産生を減少させます。
また、 PI3K/AKT/mTOR依存性の腫瘍に対しても有効である。
エベロリムスはシロリムスの類似体であり、mTOR阻害剤でもある。
ゾタロリムスは、薬剤溶出ステントに使用されるシロリムスの半合成誘導体である。
IFN-βはTh1サイトカインの産生と単球の活性化を抑制します。多発性硬化症の進行を遅らせるために用いられます。IFN-γはリンパ球のアポトーシスを誘導することができます。
オピオイドの長期使用は、自然免疫と獲得免疫の両方の免疫抑制を引き起こす可能性があります。[ 9 ]マクロファージとリンパ球の両方で増殖と免疫機能の低下が観察されています。これらの効果は、これらの免疫細胞の表面に発現しているオピオイド受容体を介して媒介されると考えられています。[ 9 ]
TNF -α（腫瘍壊死因子アルファ）結合タンパク質は、TNF-αに結合するモノクローナル抗体または循環受容体であり、例えばインフリキシマブ（レミケード）、エタネルセプト（エンブレル）、アダリムマブ（ヒュミラ）などが挙げられる。これらの薬剤は、TNF-αに結合することで、IL-1およびIL-6の合成誘導やリンパ球活性化分子の接着を阻害する。これらは、関節リウマチ、強直性脊椎炎、クローン病、乾癬などの治療に用いられる。
これらの薬剤は、結核に感染するリスクを高めたり、潜在性結核を活性化させたりする可能性があります。インフリキシマブとアダリムマブの添付文書には、これらの薬剤による治療を開始する前に、潜在性結核感染の有無を評価し、治療を開始する必要がある旨の警告が記載されています。
TNFまたはTNFの作用は、クルクミン（ウコンの成分）やカテキン（緑茶の成分）などの様々な天然化合物によっても抑制される。
ミコフェノール酸は、グアノシンヌクレオチドの新規合成における重要な酵素であるイノシン-5'-モノリン酸デヒドロゲナーゼ（IMPDH）の非競合的、選択的、かつ可逆的な阻害剤として作用します。他のヒト細胞とは異なり、Bリンパ球とTリンパ球はこのプロセスに大きく依存しています。ミコフェノール酸モフェチルは、移植患者においてシクロスポリンまたはタクロリムスと併用して使用されます。
フィンゴリモドは合成免疫抑制剤です。リンパ球における特定の接着分子（α4/β7インテグリン）の発現を増加させたり、その機能を変化させたりすることで、リンパ球をリンパ組織（リンパ節）に蓄積させ、血中リンパ球数を減少させます。この点で、フィンゴリモドは他の既知の免疫抑制剤とは異なります。
免疫抑制薬は、免疫抑制療法において以下の目的で使用されます。
多くの免疫抑制剤の一般的な副作用は免疫不全です。これは、それらの大半が非選択的に作用し、感染症に対する感受性の増加、がん免疫監視の低下、ワクチン接種後の抗体産生能力の低下をもたらすためです。[ 10 ] [ 11 ]しかし、関節リウマチや炎症性腸疾患 などの慢性疾患のために免疫抑制剤を服用している患者のワクチン接種状況は、治療を開始する前に調査する必要があり、患者は最終的にワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種を受けるべきです。[ 12 ]いくつかの研究では、ワクチン接種に対する一般的な肯定的な態度にもかかわらず、免疫抑制剤を服用している患者の間で、一部のワクチンで予防可能な疾患に対するワクチン接種率が低いことが示されています。[ 13 ]
高血圧、脂質異常症、高血糖、消化性潰瘍、脂肪萎縮症、満月様顔貌、肝障害、腎障害などの他の副作用もあります。免疫抑制剤は他の薬剤とも相互作用し、その代謝や作用に影響を与えます。実際の、または疑われる免疫抑制剤は、免疫組織化学を用いて組織中のリンパ球サブポピュレーションへの影響という観点から評価することができます。[ 14 ]