ポルフィリン症

急性間欠性ポルフィリン症（AIP）、多様ポルフィリン症（VP）、アミノレブリン酸脱水酵素欠損ポルフィリン症（ALAD）、遺伝性コプロポルフィリン症（HCP）。これらの疾患は主に神経系に影響を及ぼし、急性発作と呼ばれる発作性の危機を引き起こします。急性発作の主な症状は腹痛で、嘔吐、血圧上昇（高血圧）、頻脈（異常に速い心拍数）を伴うことがよくあります。 ^{[ 4 ]}

最も重篤な発作では、神経学的合併症が生じる可能性があります。典型的には、運動神経障害（筋肉を支配する末梢神経の重度の機能障害）により筋力低下が生じ、場合によっては四肢麻痺（四肢すべてが麻痺する状態）に至ることもあります。また、発作や昏睡などの中枢神経系の症状も現れることがあります。まれに、不安、錯乱、幻覚などの一時的な精神症状が現れることがあり、ごくまれに明らかな精神病症状が現れることもあります。これらの症状はすべて、急性発作が治まれば消失します。

ポルフィリン症は様々な症状を呈し、発生頻度も比較的低いため、患者は当初、他の無関係な疾患と疑われることがあります。例えば、急性ポルフィリン症の多発性神経障害はギラン・バレー症候群と誤診されることがあり、そのような状況ではポルフィリン症の検査が一般的に推奨されます。^{[ 7 ]}鉛によるヘム合成の阻害によってアミノレブリン酸が上昇すると、鉛中毒は急性ポルフィリン症と同様の症状を呈します。^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

非急性ポルフィリン症には、X連鎖優性プロトポルフィリン症（XLDPP）、先天性赤芽球性ポルフィリン症（CEP）、晩発性皮膚ポルフィリン症（PCT）、および赤芽球性プロトポルフィリン症（EPP）がある。これらのいずれも急性発作を伴わず、主な症状は皮膚疾患である。そのため、これら4つのポルフィリン症は、皮膚症状を伴うこともある2つの急性ポルフィリン症（VPおよびHCP）とともに、皮膚ポルフィリン症と呼ばれることもある。

皮膚疾患は、ポルフィリンが皮膚に過剰に蓄積することで発生します。ポルフィリンは光活性分子であり、光に当たると電子がより高いエネルギー準位に励起されます。これらの電子が元のエネルギー準位、すなわち基底状態に戻る際にエネルギーが放出されます。これがポルフィリン特有の蛍光特性の原因です。この蛍光によって局所的な皮膚損傷が生じます。

ポルフィリン症では、皮膚疾患に2つの異なるパターンが見られる。

• 即時型光線過敏症。これはXLDPPおよびEPPに典型的な症状です。日光に当たった後、通常は約30分程度で、患者は露出部位に激しい痛み、灼熱感、不快感を訴えます。通常、症状は目立ちませんが、まれに皮膚の発赤や腫れが見られることがあります。
• 水疱性びらん性皮膚疾患。これは、患者に見られる特徴的な水疱（小水疱）と開いた潰瘍（びらん）を指し、CEP、PCT、VP、およびHCPに見られるパターンです。変化は、顔や手の甲などの日光にさらされる部位にのみ見られます。VPやHCPに見られるような軽度の皮膚疾患は、露出した部位の皮膚の脆弱性の増加と、特に軽い打撲や擦り傷の後に水疱やびらんを形成する傾向から成ります。これらはゆっくりと治癒し、多くの場合、通常の皮膚よりも明るいまたは暗い小さな瘢痕を残します。より重度の皮膚疾患は、PCTで見られることがあり、目立つ病変、顔などの露出した皮膚の黒ずみ、多毛症：顔、特に頬の異常な毛の成長が見られます。最も重度の疾患は、CEPおよび肝赤芽球性ポルフィリン症（HEP）として知られるPCTのまれな変異型に見られます。症状としては、指の著しい短縮、毛髪や爪などの皮膚付属器の喪失、皮膚の重度の瘢痕化、耳、唇、鼻の進行性の消失などが挙げられます。また、歯や歯茎の変形や変色、眼の異常が見られる場合もあります。

ポルフィリン症の亜型は、どの酵素が欠乏しているかによって異なる。

X連鎖優性プロトポルフィリン症は、 ALAS2の機能獲得型変異によって引き起こされるまれな赤血球性プロトポルフィリン症の一種で、重度の光線過敏症を特徴とする。^{[ 22 ] [ 23 ]}

常染色体劣性遺伝の場合、単一の遺伝子を受け継いだ人は誰でも保因者になる可能性があります。一般的に症状は現れませんが、遺伝子を子孫に伝える可能性があります。^{[ 24 ]}

急性ポルフィリン症は多くの薬剤によって引き起こされる可能性があり、そのほとんどはヘムから作られる肝臓の酵素と相互作用することによって引き起こされると考えられています。そのような薬剤には以下が含まれます。^{[ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

• スルホンアミド系薬剤（スルファジアジン、スルファサラジン、トリメトプリム／スルファメトキサゾールなど）。
• グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドなどのスルホニル尿素系薬剤。ただし、グリピジドは安全であると考えられている。
• チオペンタール、フェノバルビタール、プリミドンなどのバルビツール酸系薬剤
• フルコナゾール、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ボリコナゾールなどの抗真菌薬による全身治療。（これらの薬剤は全身吸収が最小限であるため、局所使用は安全であると考えられています。）
• リファペンチン、リファンピシン、リファブチン、イソニアジド、ニトロフラントイン、そして場合によってはメトロニダゾールなどの特定の抗生物質。
• ジヒドロエルゴタミン、エルゴメトリン、エルゴタミン、メチセルギドなどの麦角誘導体。
• 特定の抗レトロウイルス薬（インジナビル、ネビラピン、リトナビル、サキナビルなど）
• プロゲステロン
• カルバマゼピン、エトスクシミド、フェニトイン、トピラマート、バルプロ酸などの抗けいれん薬。
• デキストロプロポキシフェン、ケトロラク、メタミゾール、ペンタゾシンなどの鎮痛剤
• ベキサロテン、ブスルファン、クロラムブシル、エストラムスチン、エトポシド、フルタミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イキサベピロン、レトロゾール、ロムスチン、メゲストロール、マイトマイシン、ミトキサントロン、パクリタキセル、プロカルバジン、タモキシフェン、トポテカンなどの一部のがん治療薬
• イミプラミン、フェネルジン、トラゾドンなどの抗うつ薬
• リスペリドン、ジプラシドンなどの抗精神病薬
• アシトレチンやイソトレチノインなどの皮膚疾患に使用されるレチノイド
• その他、コカイン、メチルドパ、フェンフルラミン、ジスルフィラム、オルフェナドリン、ペントキシフィリン、アウロチオマレートナトリウムなど。

ポルフィリン症は、血液、尿、便の生化学的分析によって診断されます。^{[ 17 ] [ 31 ]}一般的に、急性ポルフィリン症が疑われる場合は、尿中のポルホビリノーゲン（PBG）の測定が最初のステップとなります。フィードバックの結果、ヘムの産生が減少すると、前駆体の産生が増加し、PBGはポルフィリン合成経路の最初の物質の1つとなります。^{[ 32 ]}急性ポルフィリン症候群のほぼすべての症例で、尿中PBGは著しく上昇しますが、非常にまれなALA脱水酵素欠損症や遺伝性チロシン血症I型による症状のある患者では例外です。^{[ 33 ]}水銀中毒またはヒ素中毒によるポルフィリン症の場合 、ポルフィリンプロファイルに他の変化が現れ、特にウロポルフィリンIおよびIII、コプロポルフィリンIおよびIII、プレコプロポルフィリンの上昇がみられる。^{[ 34 ]}

ほとんどのポルフィリン症はまれな疾患であるため、一般病院の検査室では、ポルフィリン症の検査を行うための専門知識、技術、または人員が通常ありません。一般的に、検査には血液、便、尿のサンプルをリファレンスラボに送ることが含まれます。^{[ 17 ]}ポルフィリンを検出するためのすべてのサンプルは適切に取り扱う必要があります。サンプルは急性発作中に採取する必要があります。そうでない場合、偽陰性の結果が生じる可能性があります。サンプルは光から保護し、冷蔵または保存する必要があります。^{[ 17 ]}

ポルフィリン検査の結果がすべて陰性であれば、偽ポルフィリン症を疑う必要がある。薬剤の服用状況を注意深く見直すことで、偽ポルフィリン症の原因が見つかることが多い。

神経障害の診断には神経伝導検査や肝臓の超音波検査など、影響を受けた臓器のさらなる診断検査が必要になる場合があります。基本的な生化学検査は、肝疾患、肝細胞癌、その他の臓器の問題を特定するのに役立つ場合があります。^{[ 35 ]}

これらは赤血球中のポルフィリンの蓄積に関連しており、まれな疾患である。

赤芽球性ポルフィリン症（EP）で起こる痛み、灼熱感、腫れ、かゆみは、一般的に強い日光を避ける必要がある。ほとんどの種類のサンスクリーンは効果がないが、SPF値の長袖シャツ、帽子、バンダナ、手袋は役に立つ。クロロキンは、一部のEPでポルフィリン分泌を増加させるために使用されることがある。^{[ 17 ]}輸血は、先天的なヘム産生を抑制するために時折使用される。

最も稀なのは、先天性赤芽球性ポルフィリン症（CEP）、別名グンター病です。症状は出生時から現れることがあり、重度の光線過敏症、I型ポルフィリンの沈着による紫外線で蛍光を発する茶色の歯、そして後に多毛症がみられます。通常、溶血性貧血が発症します。治療には医薬品グレードのベータカロテンが使用されることがあります。 ^{[ 48 ]}また、骨髄移植によってCEPが治癒した例もいくつかありますが、長期的な結果はまだ得られていません。^{[ 49 ]}

2014年12月、アファメラノチドは、 EPP成人患者の光毒性予防治療薬として欧州委員会から承認を受けた。 ^{[ 50 ]} 2023年に業界資金で実施された第2相試験では、皮膚のユーメラニンレベルを上昇させる経口投与の選択的メラノコルチン1受容体作動薬であるデルシメラゴンが、赤芽球性プロトポルフィリン症患者において、プラセボと比較して無症状の日光曝露期間と生活の質を向上させたと報告された。^{[ 51 ]}

ポルフィリン症は、この病気と民話との間に見られるいくつかの類似点に基づいて、吸血鬼や狼男の伝説の起源を説明するものとして提唱されてきた。

1964年1月、レオン・セバスチャン・イリス博士の論文「ポルフィリン症と狼男の病因について」が英国王立医学会紀要に掲載された。その後、ナンシー・ガーデンは1973年の著書『吸血鬼』の中で、ポルフィリン症と吸血鬼信仰との関連性を主張した。1985年には、生化学者デイビッド・ドルフィンが米国科学振興協会に発表した論文「ポルフィリン症、吸血鬼、そして狼男：ヨーロッパの変身伝説の病因」がメディアで広く取り上げられ、この考えが広まった。

この理論は、一部の民俗学者や研究者によって、元の狼男や吸血鬼の伝説や病気の特徴を正確に説明しておらず、ポルフィリン症の人々を差別する可能性があるとして否定されている。^{[ 58 ] [ 59 ]}

1995年のPostgraduate Medical Journalの記事（NIH経由）では、次のように説明されています。

民間伝承の吸血鬼は20世紀の吸血鬼とは異なり、昼間でも自由に動き回れると信じられていたため、先天性赤芽球性ポルフィリン症は民間伝承の吸血鬼を容易に説明できるものではないが、20世紀に知られる吸血鬼の説明にはなり得る。さらに、民間伝承の吸血鬼は発掘された際、常に「生前と同じように」非常に健康そうに見えたと描写されているが、この病気の醜い特徴のため、患者は発掘検査に合格しなかっただろう。先天性赤芽球性ポルフィリン症の患者は血を渇望しない。症状を緩和するために必要な酵素（ヘマチン）は経口摂取してもそのままでは吸収されず、血を飲んでも患者に有益な効果はない。最後に、そして最も重要な点として、18世紀には吸血鬼の報告が蔓延していたこと、そして先天性赤芽球性ポルフィリン症は稀な疾患の極めて稀な症状であるという事実から、それが民間伝承上の吸血鬼の説明としてありそうもないことが挙げられます。^{[ 60 ]}

• 1788年の摂政危機でイギリス国王ジョージ3世が示した精神疾患は、遡及診断の試みを何度か促してきた。最初のものは、彼の死後35年後の1855年に書かれ、急性躁病であったと結論づけた。1941年にM.グットマッハーは、躁うつ病性精神病の方がより可能性の高い診断であると示唆した。ジョージ3世の精神錯乱の原因が身体疾患であるという最初の示唆は、1966年に精神科医のアイダ・マカルパインとリチャード・A・ハンターによる「ジョージ3世の狂気：ポルフィリン症の典型的な症例」^{[ 61 ]}という論文で示され、1968年には「スチュアート、ハノーバー、プロイセンの王室におけるポルフィリン症」^{[ 62 ]}という続編が発表された。彼らの同僚の多くはこの診断に反対し、双極性障害の方がはるかに可能性が高いと示唆した。この理論は『パープル・シークレット』^{[ 63 ]}で扱われており、ポルフィリン症を患っていたと疑われる王族の遺体からポルフィリン症の遺伝的証拠を探す試みが最終的に失敗に終わったことが記録されている。^{[ 64 ]} 2005年には、ジョージ3世にアンチモンとともに投与されたヒ素（ポルフィリン症を引き起こすことが知られている）が彼のポルフィリン症の原因となった可能性があると示唆された。^{[ 65 ]}この研究では、ジョージ王の毛髪から高濃度のヒ素が検出された。2010年には、ある歴史的記録の分析で、ポルフィリン症の主張は、当時の医学および歴史資料の誤った選択的解釈に基づいていると主張された。^{[ 66 ]} ジョージ3世の精神疾患は、1991年のアラン・ベネットの戯曲『ジョージ3世の狂気』を原作とした1994年のイギリス映​​画『キング・ジョージの狂気』の筋書きの基礎となっている。映画のエンドクレジットには、国王の症状からポルフィリン症を患っていた可能性が示唆され、この病気は「周期性があり、予測不可能で、遺伝性である」と記されている。ジョージ3世はポルフィリン症ではなく双極性障害だったという従来の説は、アンドリュー・ロバーツが著書『アメリカ最後の王』で擁護している。^{[ 67 ]}
• 『パープル・シークレット』の著者らが、ジョージ3世の子孫でポルフィリン症を患っていたと推測した人物（彼らの広範かつ詳細な医療書簡の分析に基づく）の中には、彼の玄孫にあたるプロイセン王女シャルロッテ（皇帝ヴィルヘルム2世の長姉）とその娘フェオドラ・フォン・ザクセン＝マイニンゲン王女が含まれていた。彼らは、ジョージ3世の玄孫にあたるグロスター公ウィリアムが、多形性ポルフィリン症と確実に診断されていたという、より確かな証拠を発見した。 ^{[ 68 ]}
• ジョージ3世の祖先であるスコットランド女王メアリーも急性間欠性ポルフィリン症を患っていたと考えられているが、これについては多くの議論がある。 ^{[ 69 ]}もし彼女が実際にポルフィリン症を患っていたとすれば、それは彼女の父であるスコットランド王ジェームズ5世から遺伝したと考えられている。父娘ともに、ポルフィリン症の症状群に該当する可能性のある発作を何度も経験しており、そのことはよく記録されている。
• ポルトガル女王マリア1世は、その宗教的熱心さと、1792年以降国政を担うことができなくなった重度の精神疾患の両方から、敬虔なマリアまたは狂気のマリアとして知られており、ポルフィリン症を患っていたと考えられている。ジョージ3世を治療した医師フランシス・ウィリスは、ポルトガル宮廷に召喚されたが、宮廷が監督できる治療を制限したため、イギリスに戻った。外務大臣ルイス・ピント・デ・ソウザ・コウティーニョなどの同時代の資料には、女王の胃痛と腹部痙攣がますます悪化していたと記されている。これらはポルフィリン症の特徴である。^{[ 70 ]}
• 評論家たちは、フィンセント・ファン・ゴッホが急性間欠性ポルフィリン症を患っていた可能性があると示唆している。^{[ 71 ]}
• ダニエル書4章に記されているバビロンのネブカドネザル2世の記述から、彼がポルフィリン症を患っていたのではないかと考える人もいる。
• 医師のアーチー・コクランはポルフィリン症を持って生まれ、生涯を通じて健康上の問題を抱えていた。^{[ 72 ]}
• チリの小説家イサベル・アジェンデの娘であるパウラ・フリアス・アジェンデは、 1991年にポルフィリン症による昏睡状態に陥り^{[ 73 ]} 、それがきっかけでイサベルは娘に捧げる回顧録『パウラ』を執筆した。
• ロンドン生まれのエンターテイナー、トミー・スティールは、この病気のため幼少期に頻繁に入院していた。

ポルフィリン症への言及は、特にゴシック文学において、明示的または暗示的に見られることがある。例えば、以下のような作品が挙げられる。

• その病名は、ロバート・ブラウニングのゴシック詩「ポルフィリアの恋人」の主人公の名前である。
• マーガレット・アトウッドのゴシック短編小説「Lusus Naturae 」では、語り手が苦しむ症状の原因として、この病気が強く示唆されている。語り手の症状の一部はポルフィリン症の症状に似ており、物語のある箇所では、語り手の病名に「PとRの文字が含まれていた」と記されている。