T細胞

T細胞
T細胞のアニメーション
赤血球（左）、血小板（中央）、Tリンパ球（右）の走査型電子顕微鏡写真。色分けされている。
詳細
システム	免疫系
識別子
ラテン	リンパ球T
メッシュ	D013601
TH	H2.00.04.1.02007
ＦＭＡ	62870
微細解剖学の解剖学用語 [Wikidataで編集]

T 細胞は免疫系の重要な白血球の一種であり、適応免疫応答において中心的な役割を果たします。T 細胞は、細胞表面にあるT 細胞受容体(TCR)の存在によって他のリンパ球と区別されます。

T細胞は、骨髄にある造血幹細胞^[1]から生まれます。発達中のT細胞は、発達（または成熟）するために胸腺に移動します。T細胞の名前は胸腺に由来しています。^{[2] [3]胸腺に移動した後、前駆細胞はいくつかの異なるタイプのT細胞に成熟します。T細胞の分化は、胸腺を離れた後も続きます。特定の分化したT細胞サブタイプのグループは、}免疫応答の制御と形成においてさまざまな重要な機能を持っています。

こうした機能の 1 つが免疫介在性細胞死であり、これは 2 つの主要なサブタイプ、CD8+「キラー」（細胞傷害性）T 細胞とCD4+「ヘルパー」 T 細胞によって実行されます。（これらは、細胞表面タンパク質CD8またはCD4の存在にちなんで名付けられています。）CD8+ T 細胞は「キラー T 細胞」とも呼ばれ、細胞傷害性です。つまり、ウイルスに感染した細胞や癌細胞を直接殺すことができます。CD8+ T 細胞は、免疫応答を開始するときに、サイトカインと呼ばれる小さなシグナル伝達タンパク質を使用して他の種類の細胞を動員することもできます。T 細胞の別の集団である CD4+ T 細胞は、「ヘルパー細胞」として機能します。CD8+ キラー T 細胞とは異なり、CD4+ ヘルパー T (T _{H ) 細胞は、}メモリー B 細胞と細胞傷害性 T 細胞をさらに活性化することで機能し、より大きな免疫応答につながります。 T _H細胞によって制御される特異的適応免疫応答は、そのサブタイプ（Tヘルパー1、Tヘルパー2、Tヘルパー17、制御性T細胞など）に依存し、^[4]分泌するサイトカインの種類によって区別されます。^[2]

制御性 T 細胞は、免疫細胞が侵入細胞と「自己」を区別できる、寛容の重要なメカニズムを提供する、さらに別の独特な T 細胞集団です。これにより、免疫細胞が自分の細胞に対して不適切に反応するのを防ぎます。これは「自己免疫」反応として知られています。このため、これらの制御性 T 細胞は「抑制」T 細胞とも呼ばれています。これらの同じ制御性 T 細胞は、癌細胞によって利用され、腫瘍細胞の認識とそれに対する免疫反応を防ぐこともできます。

すべてのT細胞は、骨髄に存在するc-kit ⁺ Sca1 ⁺ 造血幹細胞（HSC）に由来します。場合によっては、起源は胚発生中の胎児肝臓である可能性があります。その後、HSCは、骨髄細胞とリンパ球細胞の両方になる可能性を保持する多能性前駆細胞（MPP）に分化します。分化のプロセスは、T細胞、B細胞、またはNK細胞にのみ分化できる共通リンパ球前駆細胞（CLP）に進みます。^{[5]これらのCLP細胞は、血液を介して胸腺に移動し、そこで生着します。それ以降、それらはT細胞の未熟段階である}胸腺細胞として知られています。

胸腺に到達した最も初期の細胞は、CD4もCD8共受容体も発現していないため、一般にダブルネガティブ細胞と呼ばれます。新たに到達したCLP細胞はCD4 ⁻ CD8 ⁻ CD44 ⁺ CD25 ⁻ ckit ⁺細胞であり、初期胸腺前駆細胞（ETP）と呼ばれます。^[6]これらの細胞はその後、分裂を繰り返し、 c-kitをダウンレギュレーションし、ダブルネガティブ1 （DN1）細胞と呼ばれます。T細胞になるためには、胸腺細胞は複数のDN段階と、正の選択と負の選択を経なければなりません。

二重陰性胸腺細胞は、 CD2、CD5およびCD7の表面発現によって識別できます。二重陰性段階では、CD34 の発現が停止し、CD1が発現します。 CD4 と CD8 の両方の発現により、二重陽性となり、 CD4+ または CD8+ 細胞に成熟します。

T 細胞の成熟における重要なステップは、機能的な T 細胞受容体 (TCR) を作ることです。成熟した T 細胞にはそれぞれ、ランダムなパターンに反応する独自の TCR が最終的に含まれ、免疫系がさまざまな種類の病原体を認識できるようになります。このプロセスは、免疫系がこれまで遭遇したことのない脅威に対する免疫力を高めるために不可欠です。ランダムな変化により、新しい病原体に対応する TCR が常に少なくとも 1 つ存在するためです。

胸腺細胞は、機能的な TCR を発達させる過程を生き延びて初めて、活性 T 細胞になることができます。TCR は、アルファ鎖とベータ鎖という 2 つの主要構成要素で構成されています。これらには、多種多様な TCR を生成するように設計されたランダム要素が含まれていますが、この多様性のため、それらが機能することを確認するためにテストする必要があります。まず、胸腺細胞は機能的なベータ鎖を生成しようとし、それを「模擬」アルファ鎖と比較してテストします。次に、機能的なアルファ鎖を生成しようとします。機能的な TCR が生成されると、細胞は TCR が脅威を正しく識別するかどうかをテストする必要があります。これを行うには、正の選択と呼ばれるプロセスで、体の主要組織適合性複合体(MHC) を認識する必要があります。胸腺細胞は、負の選択と呼ばれる「自己」抗原に悪影響を与えないようにする必要もあります。正の選択と負の選択の両方が成功すると、TCR は完全に機能するようになり、胸腺細胞は T 細胞になります。

DN2段階（CD44 ⁺ CD25 ⁺）では、細胞は組換え遺伝子RAG1とRAG2をアップレギュレーションし、TCRβ遺伝子座を再編成し、VDJ組換え遺伝子と定常領域遺伝子を組み合わせて機能的なTCRβ鎖を作成しようとします。発達中の胸腺細胞がDN3段階（CD44 ⁻ CD25 ⁺）に進むと、胸腺細胞はTCRβ遺伝子と一緒にプレTαと呼ばれる不変α鎖を発現します。再構成されたβ鎖が不変α鎖とうまく対合すると、β鎖の再編成を停止する（そして代替アレルをサイレンシングする）シグナルが生成されます。^[7]これらのシグナルは細胞表面のプレTCRを必要としますが、プレTCRへのリガンドの結合とは無関係です。鎖が正常に対合するとプレTCRが形成され、細胞はCD25をダウンレギュレーションし、DN4細胞（CD25 ⁻ CD44 ⁻）と呼ばれます。これらの細胞はその後増殖を繰り返し、二重陽性段階で TCRα 遺伝子座の再配置を開始します。

正の選択のプロセスは 3 ～ 4 日かかり、胸腺皮質で発生します。^[8]二重陽性胸腺細胞 (CD4 ⁺ /CD8 ^{+ ) は}胸腺皮質の奥深くに移動し、そこで自己抗原を提示されます。これらの自己抗原は、胸腺皮質上皮細胞によって、皮質上皮細胞の表面にある MHC 分子上に発現されます。MHC-I または MHC-II と十分に相互作用する胸腺細胞のみが重要な「生存シグナル」を受け取り、十分に強く相互作用できない胸腺細胞はシグナルを受け取らず、無視されて死にます。このプロセスにより、生き残った胸腺細胞は「MHC 親和性」を持つことが保証され、つまり、MHC 分子に反応して免疫応答を支援するなど、体内で有用な機能を果たすことができます。発達中の胸腺細胞の大部分は正の選択を通過せず、このプロセス中に死にます。^[9]

胸腺細胞の運命は正の選択の間に決定される。MHCクラスII分子とよく相互作用する二重陽性細胞（CD4 ⁺ /CD8 ⁺）は最終的にCD4 ⁺ 「ヘルパー」細胞になるが、MHCクラスI分子とよく相互作用する胸腺細胞はCD8 ⁺ 「キラー」細胞に成熟する。胸腺細胞はCD8細胞表面受容体の発現をダウンレギュレーションすることでCD4 ⁺細胞になる。細胞がシグナルを失わなければ、CD8のダウンレギュレーションを継続してCD4 ⁺になり、CD8 ⁺細胞とCD4 ^{+細胞の両方が}単一陽性細胞になる。^[10]

このプロセスでは、自己免疫を引き起こす可能性のある胸腺細胞は除去されません。潜在的な自己免疫細胞は、胸腺髄質で起こる次のネガティブ選択プロセスによって除去されます。

ネガティブ選択により、「自己」MHC分子と強く結合できる胸腺細胞が除去される。ポジティブ選択を生き延びた胸腺細胞は、胸腺の皮質と髄質の境界に向かって移動する。髄質にいる間、胸腺髄質上皮細胞（mTEC）のMHC複合体上に提示された自己抗原が再び提示される。 ^{[11] mTECは、MHC}クラスIペプチド上に体のすべての組織からの自己抗原を適切に発現するために、自己免疫調節因子陽性（AIRE ⁺ ）でなければならない。一部のmTECは胸腺樹状細胞によって貪食され、これにより^AIRE-抗原提示細胞（APC）となり、MHCクラスII分子上に自己抗原を提示することができる（ポジティブ選択されたCD4 ^{+細胞はこれらのMHCクラスII分子と相互作用する必要があるため、MHCクラスIIを持つAPCはCD4 +} T細胞のネガティブ選択のために存在しなければならない）。自己抗原と強く相互作用する胸腺細胞は、細胞死につながるアポトーシスシグナルを受け取ります。しかし、これらの細胞の一部はTreg細胞になるように選択されます。残りの細胞は成熟したナイーブT細胞（最近の胸腺移民とも呼ばれます）として胸腺から出てきます。 ^{[12]このプロセスは}中枢寛容の重要な要素であり、宿主で自己免疫疾患を誘発する可能性のある自己反応性T細胞の形成を防ぐのに役立ちます。

β 選択は最初のチェックポイントであり、機能的なプレ TCR (不変のアルファ鎖と機能的なベータ鎖を持つ) を形成できる胸腺細胞は、胸腺内で成長を続けることができます。次に、正の選択により、胸腺細胞が TCRα 遺伝子座の再配置に成功し、適切な親和性で MHC 分子を認識できるかどうかが確認されます。次に、髄質での負の選択により、MHC 分子に発現した自己抗原に強く結合しすぎる胸腺細胞が排除されます。これらの選択プロセスにより、免疫システムによる自己寛容が可能になります。胸腺から出る (皮髄接合部経由) 典型的なナイーブ T 細胞は、自己制限性、自己寛容性、および単一陽性です。

胸腺細胞の約98％は、正の選択または負の選択に失敗して胸腺での成長過程で死滅しますが、残りの2％は生き残り、胸腺を離れて成熟した免疫担当T細胞になります。^[13] 胸腺は加齢とともに細胞数が減少します。中年期を通じて胸腺は年間約3％^[14]縮小するため、胸腺でのナイーブT細胞の産生がそれに応じて減少し、末梢T細胞の増殖と再生が高齢者の保護においてより大きな役割を果たすことになります。

T 細胞は、その機能に基づいて一連のサブセットに分類されます。CD4 および CD8 T 細胞は胸腺で選択されますが、末梢でさらに分化して、異なる機能を持つ特殊な細胞になります。T 細胞サブセットは、当初は機能によって定義されていましたが、関連する遺伝子またはタンパク質の発現パターンも持っています。

ヘルパーT細胞（T _{H細胞）は、} B細胞の形質細胞や記憶B細胞への成熟、細胞傷害性T細胞やマクロファージの活性化など、他のリンパ球を補助する。これらの細胞は、表面にCD4糖タンパク質を発現するため、CD4 ⁺ T細胞とも呼ばれる。ヘルパーT細胞は、抗原提示細胞（APC）の表面に発現しているMHCクラスII分子によってペプチド抗原が提示されると活性化される。活性化されると、急速に分裂し、免疫応答を調節または補助するサイトカインを分泌する。これらの細胞は、異なる役割を持ついくつかのサブタイプのいずれかに分化することができる。サイトカインはT細胞を特定のサブタイプに誘導する。^[15]

細胞傷害性 T 細胞(T _C細胞、CTL、T キラー細胞、キラー T 細胞) は、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を破壊し、移植拒絶にも関与しています。これらの細胞は、細胞表面のCD8タンパク質の発現によって定義されます。細胞傷害性 T 細胞は、すべての有核細胞の表面に存在するMHC クラス I分子に関連する短いペプチド (長さ 8 ～ 11アミノ酸)に結合することで、その標的を認識します。細胞傷害性 T 細胞は、重要なサイトカインである IL-2 と IFNγ も生成します。これらのサイトカインは、他の細胞、特にマクロファージと NK 細胞のエフェクター機能に影響を及ぼします。

抗原未知T細胞は、専門抗原提示細胞（樹状細胞など）の表面にあるMHC分子のコンテキスト内で同族抗原に遭遇すると、メモリーT細胞とエフェクターT細胞に増殖して分化します。このプロセスが発生するには、抗原に遭遇した時点で適切な共刺激が存在する必要があります。歴史的に、メモリーT細胞は、それぞれ独自の識別細胞表面マーカーセットを持つエフェクターまたはセントラルメモリーサブタイプのいずれかに属すると考えられていました（以下を参照）。^[19]その後、組織常在メモリーT（Trm）細胞、幹メモリーTSCM細胞、仮想メモリーT細胞など、多数の新しいメモリーT細胞集団が発見されました。すべてのメモリーT細胞サブタイプに共通する唯一のテーマは、寿命が長く、同族抗原に再曝露するとすぐに多数のエフェクターT細胞に増殖できることです。このメカニズムにより、メモリーT細胞は免疫システムに、以前に遭遇した病原体に対する「記憶」を提供します。メモリーT細胞はCD4 ⁺またはCD8 ⁺のいずれかであり、通常はCD45ROを発現します。^[20]

メモリーT細胞のサブタイプ:

• セントラルメモリーT細胞（T _CM細胞）は、CD45RO、CCケモカイン受容体7型（CCR7）、およびL-セレクチン（CD62L）を発現します。セントラルメモリーT細胞は、 CD44の中程度から高い発現も示します。このメモリーサブポピュレーションは、リンパ節および末梢循環によく見られます。（注：CD44発現は通常、マウスのナイーブT細胞とメモリーT細胞を区別するために使用されます）。
• エフェクターメモリーT細胞（T _EM細胞およびT _EMRA細胞）はCD45ROを発現するが、CCR7およびL-セレクチンの発現を欠いている。また、 CD44の発現は中程度から高い。これらのメモリーT細胞はリンパ節ホーミング受容体を欠いているため、末梢循環および組織に見られる。^[21] T _EMRAは、通常ナイーブT細胞に見られるマーカーであるCD45RAを再発現する終末分化エフェクターメモリー細胞の略である。^[22]
• 組織常在記憶T細胞（T _{RM ）は、再循環することなく組織（皮膚、肺など）を占拠する。T RM}と関連付けられている細胞表面マーカーの1つは、CD103としても知られるインターンαeβ7である。^[23]
• 仮想記憶T細胞（T _VM）は、他の記憶サブセットとは異なり、強力なクローン増殖イベントの後に発生しません。したがって、この集団は全体として末梢循環内に豊富ですが、個々の仮想記憶T細胞クローンは比較的低い頻度で存在します。1つの理論は、恒常性増殖がこのT細胞集団を生み出すというものです。CD8仮想記憶T細胞が最初に記述されましたが、^[24]現在ではCD4仮想記憶細胞も存在することがわかっています。^[25]

制御性 T 細胞は免疫寛容の維持に極めて重要です。その主な役割は、免疫反応の終盤で T 細胞を介した免疫を停止し、胸腺での負の選択の過程を逃れた自己反応性 T 細胞を抑制することです。

CD4 ⁺ T _{reg細胞には、FOXP3} ⁺ T _reg細胞と FOXP3 ⁻ T _reg細胞という 2 つの主要なクラスがあることがわかっています。

制御性T細胞は、胸腺内で正常に発達する過程で発達し、胸腺Treg細胞として知られるようになるか、末梢で誘導され、末梢由来Treg細胞と呼ばれるようになる。これら2つのサブセットは、以前はそれぞれ「自然発生」および「適応型」（または「誘導型」）と呼ばれていた。^[26]両方のサブセットは、細胞を識別するために使用できる転写因子 FOXP3の発現を必要とする。FOXP3遺伝子の変異は制御性T細胞の発達を妨げ、致命的な自己免疫疾患 IPEXを引き起こす可能性がある。

他のいくつかのタイプのT細胞は抑制活性を有するが、FOXP3を恒常的に発現しない。これらには、免疫応答中に発生し、抑制分子を産生することによって作用すると考えられているTr1細胞とTh3細胞が含まれる。Tr1細胞はIL-10と関連しており、Th3細胞はTGF-βと関連している。最近、Th17細胞がこのリストに追加されました。^[27]

先天性T細胞または非従来型T細胞は、免疫において異なる挙動を示すT細胞のサブセットです。これらの細胞は、主要組織適合性複合体（MHC）の発現に関係なく、迅速な免疫応答を引き起こします。これは、MHC分子のコンテキストにおけるペプチド抗原の認識に依存する従来のT細胞（CD4 Tヘルパー細胞およびCD8細胞傷害性T細胞）とは異なります。全体として、非従来型T細胞には、NKT細胞、MAIT細胞、およびガンマデルタT細胞の3つの大きな集団があります。現在、これらの機能的役割は、感染症や癌のコンテキストですでに十分に確立されています。^[28]さらに、これらのT細胞サブセットは、白血病などの悪性腫瘍に対する多くの治療法に応用されています。^[29]

ナチュラルキラーT細胞（NKT細胞 -自然免疫系のナチュラルキラー細胞と混同しないでください）は、獲得免疫系と自然免疫系の橋渡しをします。主要組織適合遺伝子複合体（MHC）分子によって提示されるタンパク質ペプチド抗原を認識する従来のT細胞とは異なり、NKT細胞はCD1dによって提示される糖脂質抗原を認識します。活性化されると、これらの細胞はヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞の両方に起因する機能、つまりサイトカイン産生と細胞溶解性/細胞殺傷分子の放出を実行できます。また、一部の腫瘍細胞やヘルペスウイルスに感染した細胞を認識して排除することもできます。^[30]

粘膜関連インバリアントT（MAIT）細胞は、生来のエフェクターのような性質を示します。^{[31] [32]}ヒトでは、MAIT細胞は血液、肝臓、肺、粘膜に存在し、微生物の活動や感染から体を守ります。^[31] MHCクラスI様タンパク質であるMR1は、細菌が産生したビタミンB代謝物をMAIT細胞に提示する役割を担っています。 ^{[33] [34] [35]} MR1によって外来抗原が提示されると、MAIT細胞は炎症誘発性サイトカインを分泌し、細菌感染細胞を溶解することができます。 ^{[31] [35]} MAIT細胞は、MR1に依存しないシグナル伝達によっても活性化されます。^[35]このT細胞サブセットは、生来のような機能を持つことに加えて、適応免疫応答をサポートし、メモリーのような表現型を持っています。^[31]さらに、MAIT細胞は多発性硬化症、関節炎、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患にも関与していると考えられていますが、^{[36] [37]}決定的な証拠はまだ発表されていません。^{[38] [39] [40] [41]}

ガンマデルタT細胞（γδ T細胞）は、細胞表面にαβ TCRではなくγδ TCRを持つT細胞の小さなサブセットです。T細胞の大部分はαβ TCR鎖を発現しています。このグループのT細胞は、ヒトやマウスではあまり一般的ではなく（全T細胞の約2％）、ほとんどが腸粘膜の上皮内リンパ球集団内に存在します。ウサギ、ヒツジ、ニワトリでは、γδ T細胞の数は全T細胞の60％にも達することがあります。γδ T細胞を活性化する抗原分子はまだほとんどわかっていません。しかし、γδ T細胞はMHC拘束性ではなく、 APC上のMHC分子によって提示されるペプチドを必要とせず、タンパク質全体を認識できるようです。一部のマウスγδ T細胞はMHCクラスIB分子を認識します。 Vγ9およびVδ2遺伝子断片を使用するヒトγδT細胞は、末梢血中の主要なγδT細胞集団を構成している。これらの細胞は、実質的にすべての生細胞によって産生される、総称してリン酸化抗原と呼ばれる一連の非ペプチド性リン酸化イソプレノイド前駆体に特異的かつ迅速に反応するという点で独特である。動物細胞およびヒト細胞（癌細胞を含む）からの最も一般的なリン酸化抗原は、イソペンテニルピロリン酸（IPP）とその異性体ジメチルアリルピロリン酸（DMPP）である。多くの微生物は、IPPおよびDMAPPに加えて、活性化合物ヒドロキシ-DMAPP（HMB-PP）および対応するモノヌクレオチド複合体を産生する。植物細胞は両方のタイプのリン酸化抗原を産生する。ヒトVγ9/Vδ2 T細胞を活性化する薬物には、合成リン酸化抗原および内因性IPP/DMAPPをアップレギュレーションするアミノビスホスホネートが含まれる。

CD4 ⁺ T細胞の活性化は、主要組織適合遺伝子複合体（MHCII）ペプチドとAPC上の共刺激分子がT細胞受容体とT細胞上の共刺激分子（CD28やICOSなど）を同時に活性化することで起こる。効果的な免疫応答を生成するためには両方とも必要であり、共刺激がない場合、T細胞受容体シグナル伝達だけではアネルギーが生じる。共刺激分子の下流のシグナル伝達経路は通常、PI3K経路に関与し、細胞膜でPIP3を生成し、 PKC-θの活性化、そして最終的にはIL-2産生に不可欠なPDK1などのPHドメインを含むシグナル伝達分子をリクルートする。最適なCD8 ⁺ T細胞応答はCD4 ⁺シグナル伝達に依存している。^[43] CD4 ⁺細胞は、ナイーブCD8 T細胞の初期抗原活性化と、急性感染後の記憶CD8 ⁺ T細胞の維持に有用である。したがって、CD4 ^{+ T細胞の活性化はCD8 +} T細胞の働きに有益である可能性がある。^{[44] [45] [46]}

最初のシグナルは、T細胞受容体がAPC上のMHCII上に提示される同族ペプチドに結合することによって提供されます。MHCIIは、樹状細胞、B細胞、マクロファージなど、いわゆるプロフェッショナル抗原提示細胞に限定されています。MHCクラスI分子によってCD8 ⁺ T細胞に提示されるペプチドは、8〜13アミノ酸長です。MHCクラスII分子によってCD4 ⁺細胞に提示されるペプチドはより長く、通常12〜25アミノ酸長です^[47]。これは、MHCクラスII分子の結合溝の末端が開いているためです。

2 番目のシグナルは共刺激から来ます。共刺激では、APC 上の表面受容体が比較的少数の刺激によって誘導されます。これらの刺激は通常、病原体の産物ですが、壊死小体や熱ショックタンパク質などの細胞の分解産物である場合もあります。ナイーブ T 細胞によって恒常的に発現する共刺激受容体は CD28 のみであるため、これらの細胞の共刺激は、APC 上のB7タンパク質 (それぞれB7.1と B7.2)を構成するCD80およびCD86タンパク質から来ます。OX40や ICOS などの他の受容体は、T 細胞の活性化時に発現しますが、これらの発現は主に CD28 に依存しています。2 番目のシグナルは、T 細胞が抗原に反応することを可能にします。これがないと、T 細胞はアネルギー状態になり、将来的に活性化することがより困難になります。このメカニズムは、自己ペプチドが適切な共刺激を通常提示されないため、自己に対する不適切な反応を防ぎます。 T細胞が適切に活性化されると（つまり、シグナル1とシグナル2を受信すると）、細胞表面のさまざまなタンパク質の発現が変化する。T細胞活性化のマーカーには、CD69、CD71、CD25（Treg細胞のマーカーでもある）、HLA-DR（ヒトT細胞活性化のマーカー）などがある。活性化T細胞ではCTLA-4の発現も上昇し、CD28と競合してB7タンパク質への結合が阻害される。これは、T細胞の過剰活性化を防ぐチェックポイント機構である。活性化T細胞は、細胞表面の糖化プロファイルも変化させる。^[48]

T細胞受容体は、いくつかのタンパク質の複合体として存在します。実際の T 細胞受容体は、独立した T 細胞受容体アルファおよびベータ ( TCRαおよびTCRβ ) 遺伝子から生成される 2 つの別々のペプチド鎖で構成されています。複合体内の他のタンパク質は、 CD3タンパク質、CD3εγ および CD3εδ ヘテロダイマー、および最も重要な CD3ζ ホモダイマーで、合計 6 つのITAMモチーフがあります。CD3ζ 上の ITAM モチーフはLckによってリン酸化され、次にZAP-70をリクルートします。Lck および/または ZAP-70 は、CD28、 LAT、およびSLP-76だけでなく、他の多くの分子上のチロシンをリン酸化することができ、これにより、これらのタンパク質の周囲にシグナル伝達複合体の凝集が可能になります。

リン酸化LAT はSLP-76 を膜にリクルートし、そこでPLC-γ、VAV1、Itk、場合によってはPI3Kを取り込むことができます。PLC-γ は膜の内葉にある PI(4,5)P2 を切断して、活性中間体であるジアシルグリセロール ( DAG )、イノシトール-1,4,5-三リン酸 ( IP3 ) を生成します。PI3K は PIP2 にも作用し、これをリン酸化してホスファチジルイノシトール-3,4,5-三リン酸 (PIP3) を生成します。DAG は一部の PKC に結合して活性化します。T 細胞で最も重要なのは PKC-θ で、転写因子NF-κBおよび AP-1 を活性化するために不可欠です。IP3はPLC-γ によって膜から放出され、急速に拡散してER上のカルシウムチャネル受容体を活性化し、細胞質へのカルシウムの放出を誘導します。小胞体内のカルシウム濃度が低いと、ER 膜上で STIM1 がクラスター化し、細胞膜 CRAC チャネルが活性化して、細胞外空間から細胞質へのカルシウムの流入が増加します。この凝集した細胞質カルシウムはカルモジュリンに結合し、カルシニューリンを活性化します。次に、カルシニューリンはNFAT を活性化し、NFAT は核に移行します。NFAT は、多面的遺伝子セットの転写を活性化する転写因子であり、最も顕著なのは、活性化 T 細胞の長期増殖を促進するサイトカインである IL-2 です。

PLC-γはNF-κB経路を開始することもできる。DAGはPKC-θを活性化し、これがCARMA1をリン酸化してCARMA1が展開し、足場として機能するようになる。細胞質ドメインはCARD （カスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン）ドメインを介してアダプターBCL10に結合し、これがTRAF6に結合してK63でユビキチン化される。^{: 513–523  [49]}この形式のユビキチン化は標的タンパク質の分解にはつながらない。むしろ、NEMO、IKKαとβ、およびTAB1-2 / TAK1をリクルートするのに役立つ。^[50] TAK 1はIKK-βをリン酸化してIκBをリン酸化してK48のユビキチン化を可能にし、プロテアソーム分解につながる。その後、Rel Aとp50が核内に侵入し、NF-κB応答エレメントに結合することができる。これをNFATシグナルと組み合わせることでIL-2遺伝子の完全な活性化が可能になります。^[49]

ほとんどの場合、活性化はTCRの抗原認識に依存していますが、活性化の代替経路が報告されています。例えば、細胞傷害性T細胞は、他のCD8 T細胞によって標的にされると活性化され、後者の寛容化につながることが示されています。^[51]

2014年春、宇宙でのT細胞活性化（TCAS）実験がSpaceX CRS-3ミッションで国際宇宙ステーションに打ち上げられ、「人間の免疫システムの欠陥が微小重力環境によってどのように影響を受けるか」を研究した。^[52]

T細胞の活性化は活性酸素種によって調節される。^[53]

T 細胞のユニークな特徴は、体内の健康な細胞と異常な（感染細胞や癌細胞など）細胞を区別する能力です。^[54]健康な細胞は通常、細胞表面に多数の自己由来pMHC を発現しており、T 細胞抗原受容体はこれらの自己 pMHC の少なくとも一部と相互作用できますが、T 細胞は通常これらの健康な細胞を無視します。ただし、これらの同じ細胞に病原体由来の pMHC が微量でも含まれている場合、T 細胞は活性化され、免疫応答を開始できます。T 細胞が健康な細胞を無視するが、同じ細胞に病原体（または癌）由来の pMHC が含まれている場合は反応する能力は、抗原識別として知られています。このプロセスの根底にある分子メカニズムは議論の的となっています。^{[54] [55]}

T細胞欠損の原因には、 T細胞のリンパ球減少症および/または個々のT細胞の機能の欠陥が含まれる。T細胞機能の完全な不全は、重症複合免疫不全症（SCID）、オーメン症候群、軟骨毛髪形成不全症などの遺伝性疾患によって引き起こされる可能性がある。^[56] T細胞機能の部分的不全の原因には、後天性免疫不全症候群（AIDS）、ディジョージ症候群（DGS）、染色体破壊症候群（CBS）、および運動失調症・毛細血管拡張症（AT）やウィスコット・アルドリッチ症候群（WAS）などのB細胞およびT細胞の複合疾患が含まれる。^[56]

T細胞欠損症で懸念される主な病原体は、単純ヘルペスウイルス、マイコバクテリア、リステリアなどの細胞内病原体です。^[57]また、真菌感染症もT細胞欠損症ではより一般的で重篤です。^[57]

T細胞の癌はT細胞リンパ腫と呼ばれ、非ホジキンリンパ腫の10例中1例を占めると言われています。^[58] T細胞リンパ腫の主な形態は次のとおりです。

• 節外T細胞リンパ腫
• 皮膚T細胞リンパ腫：セザリー症候群および菌状息肉腫
• 未分化大細胞リンパ腫
• 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫

T 細胞枯渇は、定義が不十分または曖昧な用語です。^{[59] [60]}その定義には 3 つのアプローチがあります。^[59]「最初のアプローチでは、主に同じ細胞機能障害 (通常、期待されるエフェクター応答の欠如) を示す細胞を枯渇と定義します。2 番目のアプローチでは、主に特定の原因 (通常は抗原への慢性的な曝露ですが、必ずしもそうとは限りません) によって生成された細胞を枯渇と定義します。最後に、3 番目のアプローチでは、主に同じ分子マーカー (通常、プログラム細胞死タンパク質 1 [PD-1]) を示す細胞を枯渇と定義します。」^[59]

機能不全のT細胞は、進行性の機能喪失、転写プロファイルの変化、および抑制性受容体の持続的な発現を特徴とする。まず、細胞はIL-2およびTNFαを産生する能力を失い、続いて高い増殖能力および細胞傷害能を失い、最終的に細胞は消失する。疲弊したT細胞は、典型的にはCD43、CD69および抑制性受容体の高レベルと、 CD62LおよびCD127の発現の低下を示す。疲弊は、慢性感染症、敗血症および癌の間に発症する可能性がある。^[61]疲弊したT細胞は、抗原への繰り返しの曝露後でも機能的疲弊を維持する。^[62]

T細胞枯渇は、持続的な抗原曝露やCD4 T細胞の助けの欠如など、いくつかの要因によって引き起こされる可能性があります。^[63]抗原曝露も枯渇の経過に影響を与えます。曝露時間が長くウイルス量が多いほど、T細胞枯渇の重症度が増すためです。枯渇を確立するには、少なくとも2〜4週間の曝露が必要です。^[64]枯渇を誘発できる別の要因は、プログラム細胞死タンパク質1（PD1）、CTLA-4、T細胞膜タンパク質3（TIM3）、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質（LAG3）などの抑制性受容体です。^{[65] [66]サイトカイン}IL-10やTGF-βなどの可溶性分子も枯渇を誘発できます。^{[67] [68]} T細胞枯渇に役割を果たすことができる最後の既知の要因は、制御性細胞です。Treg細胞はIL-10とTGF-βの供給源になる可能性があるため、T細胞の枯渇に役割を果たす可能性があります。^[69]さらに、T細胞の枯渇は、Treg細胞の枯渇とPD1の遮断後に回復する。^[70] T細胞の枯渇は、サイトカインストームの結果として敗血症中にも起こる可能性がある。敗血症の初期段階の後、抗炎症性サイトカインとプロアポトーシスタンパク質が引き継がれ、身体を損傷から保護する。敗血症では、抗原負荷と炎症も高くなる。敗血症のこの段階では、T細胞の枯渇が増加する。^{[71] [72]}現在、敗血症の治療に阻害性受容体遮断薬を利用することを目指す研究がある。^{[73] [74] [75]}

感染中はT細胞枯渇が移植後の持続的な抗原曝露に続いて起こり得るが、同種抗原が存在する場合にも同様の状況が起こる。^[76]腎臓移植後、T細胞応答は時間の経過とともに減少することが示されている。^[77]これらのデータは、T細胞枯渇が主に同種反応性CD8 T細胞の枯渇によって移植片の耐性に重要な役割を果たしていることを示唆している。 ^{[72] [ 78]}いくつかの研究では、慢性感染が移植片の受容とその長期生存に及ぼすプラスの効果は、T細胞枯渇によって部分的に媒介されることが示されている。^{[79] [80] [81]また、レシピエントのT細胞枯渇が}NK細胞移植に十分な条件を提供することも示されている。 ^[82] T細胞枯渇の誘導が移植に有益であることを示すデータがあるが、感染数の増加や腫瘍発生のリスクなど、欠点も伴う。^[83]

がん治療中、T細胞の枯渇は腫瘍の防御に役割を果たしている。研究によると、がん関連細胞や腫瘍細胞自体が腫瘍部位でT細胞の枯渇を積極的に誘発する可能性がある。^{[84] [85] [86]} T細胞の枯渇は、白血病で示されたように、がんの再発にも役割を果たす可能性がある。^[87]いくつかの研究では、T細胞による阻害受容体PD-1およびTIM-3の発現に基づいて白血病の再発を予測できることが示唆されている。^[88]多くの実験と臨床試験は、がん治療における免疫チェックポイント阻害剤に焦点を当てており、これらのいくつかは有効な治療法として承認され、現在臨床使用されている。 [ ^89]これらの医療処置の標的となる阻害受容体はT細胞の枯渇に不可欠であり、それらを阻害することでこれらの変化を逆転させることができる。^[90]

• キメラ抗原受容体T細胞
• 腸管特異的ホーミング
• 免疫芽球
• 免疫老化
• 傍濾胞細胞はC細胞とも呼ばれる