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プロカインアミド（PCA ）は、心臓不整脈の治療に使用される抗不整脈薬です。心筋細胞のナトリウムチャネル遮断薬であり、Vaughan Williams分類システムではクラスIaに分類されます。I Na電流を遮断するだけでなく、I Kr整流カリウム電流も阻害します。[1] プロカインアミドは、心筋細胞のバトラコトキシン（ BTX ）活性化ナトリウムチャネルに電圧依存性の開チャネル遮断を引き起こすことも知られています。[ 2 ]
プロカインアミドは、心室性不整脈（心室性期外収縮および頻脈）および上室性不整脈（心房細動、リエントリー性および自動性上室性頻脈）の治療に使用されます。[ 3 ]例えば、新規発症の心房細動を正常化するために使用でき、当初はこの目的には最適ではないと考えられていましたが、この目的を支持する文献が増えつつあります。[ 4 ] [ 5 ]
また、タンパク質をある程度結合するため、クロマトグラフィー樹脂としても使用されています。[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
プロカインアミドの投与後には多くの副作用が生じます。これらの副作用には、心室性不整脈、徐脈、低血圧、ショックなどがあります。1日の投与量を増やすと、副作用はさらに頻繁に発生します。プロカインアミドは、薬物熱やその他のアレルギー反応を引き起こす可能性もあります。また、薬剤誘発性全身性エリテマトーデスが発生する可能性があり、これは同時に関節痛、筋肉痛、胸膜炎を引き起こします。これらの副作用のほとんどは、プロカインアミドのアセチル化によって発生する可能性があります。[ 12 ]
治療効果と毒性効果の血漿濃度には密接な関係があるため、毒性のリスクが高い。[ 12 ]プロカインアミドはヒドロキシルアミンとニトロソ代謝物を再活性化し、これらはヒストンタンパク質に結合してリンパ球に毒性を示すため、多くの症状が全身性エリテマトーデスに似ている。ヒドロキシルアミンとニトロソ代謝物は骨髄細胞にも毒性があり、無顆粒球症を引き起こす可能性がある。これらの代謝物は多形核白血球の活性化によって生成される。これらの白血球はミエロペルオキシダーゼと過酸化水素を放出し、これらがプロカインアミドの第一級芳香族アミンを酸化してプロカインアミドヒドロキシルアミンを生成する。過酸化水素の放出は呼吸バーストとも呼ばれ、単球ではプロカインアミドで起こるがリンパ球では起こらない。さらに、代謝物は活性化好中球によっても生成される可能性がある。これらの代謝産物は細胞膜に結合し、好中球と反応する自己抗体の放出を引き起こす可能性がある。 [ 13 ]プロカインアミドヒドロキシルアミンは、T細胞およびB細胞マイトジェンに対するリンパ球の反応を阻害することにより、より強い細胞毒性を示す。ヒドロキシルアミンは、さらなる酸素交換を阻害する可能性のあるタンパク質であるメトヘモグロビンを生成することもある。 [ 14 ]
また、抗不整脈薬プロカインアミドがペースメーカーに干渉することも判明した。プロカインアミドの毒性レベルは、心室伝導速度の低下と心室不応期の延長を引き起こす。これにより人工膜電位に障害が生じ、上室性頻拍を引き起こし、ペースメーカーの機能不全と死に至る。[ 15 ]したがって、活動電位のQT間隔を延長し、トルサード・ド・ポアンツのリスクを高める。[ 1 ]
プロカインアミドは、重篤な血液疾患である白血球減少症や無顆粒球症を引き起こす可能性があり、また、胃腸障害を引き起こしたり、インパルスの開始と伝播における既存の異常を悪化させたりすることも知られています。[ 3 ]
プロカインアミドは抗不整脈薬として作用し、心臓不整脈の治療に用いられます。心筋のバトラコトキシン（BTX）活性化ナトリウムチャネルを急速に遮断し、長時間のゲート閉鎖に対する拮抗薬として作用します。遮断は電圧依存性であり、細胞内側と細胞外側の両方から起こり得ます。細胞外側からの遮断は疎水性経路を介して起こるため、細胞内側からの遮断よりも弱いです。プロカインアミドは荷電形態で存在し、チャネル遮断には結合部位への直接的な疎水性アクセスが必要であると考えられます。さらに、チャネル遮断は電圧感受性の低下を示し、これは遮断速度の電圧依存性の喪失に起因する可能性があります。荷電かつ親水性形態であるため、プロカインアミドは細胞内部から作用し、電圧依存性の開チャネルを遮断します。プロカインアミドの濃度が増加すると、遮断の持続時間に影響を与えることなく、長時間の遮断の頻度が減少します。急速遮断の速度は膜脱分極によって決まります。膜脱分極はチャネルの遮断の増加と遮断解除の減少につながります。プロカインアミドは伝導速度を遅くし、不応期を長くするため、最大脱分極速度が低下します。[ 2 ]また、選択的ムスカリン性アセチルコリンM3受容体拮抗薬とも言われています。[ 16 ]
プロカインアミドはさまざまな経路で代謝されます。最も一般的なのは、プロカインアミドが毒性の低いN-アセチルプロカインアミドにアセチル化される経路です。[ 17 ]アセチル化の速度は遺伝的に決定されます。アセチル化プロセスによって、遅いアセチル化者と速いアセチル化者の2つの表現型が生じます。プロカインアミドは、シトクロムP-450によって反応性の酸化物代謝物に酸化されることもあります。しかし、プロカインアミドの窒素基のアセチル化によって、酸化経路に利用できる化学物質の量が減少するようです。[ 18 ]プロカインアミドの他の代謝物には、デスエチル-N-アセチルプロカインアミド、デスエチルプロカインアミド、p-アミノ安息香酸などがあり、これらは尿中に排泄されます。 N-アセチル-4-アミノ安息香酸、N-アセチル-3-ヒドロキシプロカインアミド、N-アセチルプロカインアミド-N-オキシド、N-アセチル-4-アミノ馬尿酸もプロカインアミドの代謝物である。[ 18 ]
4-アミノ-N-2-(ジエチルアミノ)エチルベンズアミド（アミノ置換基がベンゼン環のパラ位に結合しているため、パラアミノ-N-2-(ジエチルアミノ)エチルベンズアミドとも呼ばれる）は、化学式C13-H21-N3-Oの合成有機化合物である。 [ 19 ]
プロカインアミドは構造的にはプロカインと似ていますが、エステル基の代わりにアミド基を持っています。この置換により、プロカインアミドはプロカインよりも半減期が長くなります。[ 20 ] [ 21 ]
プロカインアミドはアミノベンズアミド類に属する。これらは、ベンズアミド部分とアミド窒素に結合したトリエチルアミンを有するアミドからなる芳香族カルボン酸誘導体である。[ 19 ] [ 22 ] [ 23 ]
特定の系統では、パラアミノ基がさらなる付属物を結合するための標的部位となる可能性がある。例えば、米国特許第7,115,750号のEx18を参照。
プロカインアミドは、1950年6月2日に米国FDAによって「プロネスチル」という商品名で承認されました。[ 24 ] 1951年にブリストル・マイヤーズ スクイブ社によって発売されました。[ 25 ]第二次世界大戦でインドネシアを失った ため、キニジンの前駆体であるキナアルカロイドの供給源が減少しました。これにより、新しい抗不整脈薬の研究が始まりました。その結果、キニジンと同様の心臓作用を持つプロカインが発見されました。[ 26 ] 1936年にマウツは、プロカインを心筋に直接塗布すると、電気刺激に対する心室閾値が上昇することを発見しました。 [ 25 ]このメカニズムが抗不整脈効果の原因です。しかし、酵素による急速な加水分解によって作用時間が短いため、治療用途は限られていました。[ 27 ]さらに、プロカインは振戦や呼吸抑制も引き起こした。[ 27 ] [ 28 ]これらの副作用により、プロカインの代替薬の探索が促進された。さまざまな同族体や代謝物について研究が行われ、最終的にMarkらによってプロカインアミドが発見された。プロカインアミドは心室性不整脈の治療に有効であることがわかったが、キニジンと同じ毒性プロファイルを持ち、全身性エリテマトーデス様症候群を引き起こす可能性があった。[ 26 ] [ 28 ]これらの負の特性により、プロカインアミドの化学構造に基づく新しい抗不整脈薬の探索が遅れた。1970年には、わずか5つの薬剤が報告された。これらは、心臓配糖体、キニジン、プロプラノロール、リドカイン、ジフェニルヒダントインであった。 1996年1月、徐放性プロカインアミド塩酸塩（プロカンビッド徐放錠）がFDAによって承認された。[ 29 ]