Loading article…
| IF1 11月 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | IFIH1、AGS7、Hlcd、IDDM19、MDA-5、MDA5、RLR-2、SGMRT1、ヘリカーゼCドメイン1誘導インターフェロン、IMD95 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：606951; MGI : 1918836;ホモロジーン: 32535;ジーンカード：IFIH1; OMA :IFIH1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ウィキデータ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
MDA5（黒色腫分化関連タンパク質5）は、ヒトのIFIH1遺伝子によってコードされるRIG-I様受容体 dsRNA ヘリカーゼ 酵素です。 [5] MDA5はRIG-IやLGP2も含まれるRIG-I様受容体（RLR）ファミリーの一部であり、ウイルスを検出できるパターン認識受容体として機能します。MDA5は2000ntを超える二本鎖RNA（dsRNA）を認識すると一般的に信じられていますが、[6] MDA5は細胞質dsRNAを検出して結合できる一方で、ssRNAとdsRNAからなる高分子RNA複合体によっても活性化されることが示されています。[7]多くのウイルスにとって、効果的なMDA5を介した抗ウイルス応答は、機能的に活性なLGP2に依存しています。[8] MDA5のシグナル伝達カスケードはCARDドメインを介して開始されます。[9]癌細胞におけるいくつかの観察では、MDA5も細胞RNAと相互作用し、自己炎症反応を誘発できることが示されている。[10]
関数
パターン認識受容体として
MDA5は、長いdsRNA、 dsRNAウイルスのゲノムRNA、およびプラスセンスとマイナスセンスの両方のRNAウイルスの複製中間体を検出することができます。[11] MDA5は、RNAの多くの化学修飾と相互作用することも示されています。たとえば、真核生物のメッセンジャーRNAは、5'キャップの後ろの最初と2番目のヌクレオチドの2'-O位置でメチル化されていることがよくあります。[12]これらの構造は、それぞれcap1とcap2と呼ばれます。[13] MDA5は、2'-O-メチル化の欠如を検出し、このタイプのRNAに結合して免疫応答を開始することができます。[14]
機構
活性化されたMDA5は、N末端のカスパーゼ活性化およびリクルートメントドメイン（CARD）を介してミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質（ MAVS ）と相互作用する。 [15] MAVSはその後、多タンパク質複合体として機能し、核因子κBキナーゼサブユニットイプシロン（IKKε）の阻害剤をセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ1（TBK1）とともにリクルートする。[16]これにより、インターフェロン調節因子3および7（IRF3およびIRF7）がリン酸化され、細胞の核に輸送される。核に到達すると、調節因子はI型インターフェロン遺伝子IFN-βおよびIFN-αの転写を誘導する。 [17]
構造
MDA5は、ATP依存性DExD/HボックスRNAヘリカーゼに分類されます。N末端に位置する2つのCARDドメイン、ヒンジ領域、およびRecA様ドメインHel1とHel2で構成されるヘリカーゼドメインで構成されています。[18]もう1つのヒンジ領域は、 RNAの認識と結合を担うC末端ドメイン（CTD）に接続しています。 [19] RNAを認識する正に帯電した溝とは別に、CTDには亜鉛結合ドメインも含まれています。[20]
DEAD ボックスタンパク質は、保存されたモチーフ Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD) を特徴とし、推定RNA ヘリカーゼです。これらは、翻訳開始、核およびミトコンドリアのスプライシング、リボソームおよびスプライソソームの組み立てなど、RNA の二次構造の変化を伴う多くの細胞プロセスに関与しています。分布パターンに基づいて、このファミリーの一部のメンバーは、胚形成、精子形成、および細胞の成長と分裂に関与していると考えられています。この遺伝子は、ベータインターフェロン (IFN-β) およびタンパク質キナーゼ C 活性化化合物であるメゼレイン (MEZ) による治療に反応してアップレギュレーションされる DEAD ボックスタンパク質をコードしています。これらの両方の薬剤による治療により、メラノーマの不可逆的な再プログラミングが達成されます。どちらかの薬剤のみによる治療では、可逆的な分化しか達成されません。[5]
臨床的意義
IFIH1/MDA5の変異は、シングルトン・メルテン症候群[21]およびエカルディ・グティエール症候群と関連している。
いくつかのIFIH1 SNPは1型糖尿病のリスク増加と関連している。[22]
MDA5 に対する抗体は、急速進行性間質性肺疾患を伴う無筋症性皮膚筋炎に関連しています。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000115267 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000026896 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ ab 「Entrez Gene: ヘリカーゼ C ドメイン 1 によって誘導される IFIH1 インターフェロン」。
- ^ Kato H, Takeuchi O, Mikamo-Satoh E, Hirai R, Kawai T, Matsushita K, et al. (2008年7月). 「レチノイン酸誘導遺伝子-Iおよびメラノーマ分化関連遺伝子5による二本鎖リボ核酸の長さ依存的認識」. The Journal of Experimental Medicine . 205 (7): 1601–10. doi :10.1084/jem.20080091. PMC 2442638. PMID 18591409 .
- ^ Pichlmair A、Schulz O、Tan CP、 Rehwinkel J、Kato H、Takeuchi O、他 (2009 年 10 月)。「MDA5 の活性化には、ウイルス感染時に生成される高次 RNA 構造が必要」。Journal of Virology。83 ( 20): 10761–9。doi : 10.1128 / JVI.00770-09。PMC 2753146。PMID 19656871。
- ^ Satoh T, Kato H, Kumagai Y, Yoneyama M, Sato S, Matsushita K, et al. (2010年1月). 「LGP2はRIG-IおよびMDA5を介した抗ウイルス反応の正の調節因子である」。米国科学アカデミー 紀要。107 ( 4):1512–7。Bibcode :2010PNAS..107.1512S。doi : 10.1073 / pnas.0912986107。PMC 2824407。PMID 20080593。
- ^ Takeuchi O, Akira S (2008年2月). 「MDA5/RIG-Iとウイルス認識」Current Opinion in Immunology . 20 (1): 17–22. doi :10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.
- ^ ディアス ジュニア AG、サンパイオ NG、レーウィンケル J (2019 年 1 月)。 「バランス法: 抗ウイルス免疫と自己炎症における MDA5」。微生物学の動向。27 (1): 75-85。土井：10.1016/j.tim.2018.08.007。PMC 6319154。PMID 30201512。
- ^ Wu B、Peisley A、Richards C、Yao H、Zeng X、Lin C、et al. (2013年1月)。「MDA5によるdsRNA認識、フィラメント形成、抗ウイルスシグナル活性化の構造的基礎」。Cell . 152 ( 1–2): 276–89. doi : 10.1016/j.cell.2012.11.048 . PMID 23273991。
- ^ Werner M, Purta E, Kaminska KH, Cymerman IA, Campbell DA, Mittra B, et al. (2011年6月). 「ヒトにおけるcap2の2′-O-リボースメチル化：水平移動性ファミリーにおける機能と進化」. Nucleic Acids Research . 39 (11): 4756–68. doi :10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572. PMID 21310715 .
- ^ Byszewska M, Śmietański M, Purta E, Bujnicki JM (2014-12-02). 「5′キャップ生合成に関与するRNAメチルトランスフェラーゼ」. RNA Biology . 11 (12): 1597–607. doi :10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557. PMID 25626080 .
- ^ Züst R、Cervantes-Barragan L、Habjan M、Maier R、Neuman BW、Ziebuhr J、他。 （2011年2月）。 「リボース 2'-O-メチル化は、RNA センサー Mda5 に依存して自己 mRNA と非自己 mRNA を区別するための分子シグネチャを提供します。」自然免疫学。12 (2): 137-43。土井：10.1038/ni.1979。PMC 3182538。PMID 21217758。
- ^ Reikine S、Nguyen JB、 Modis Y (2014)。 「 RIG-I と MDA5 のパターン認識とシグナル伝達メカニズム」。Frontiers in Immunology。5 : 342。doi : 10.3389 / fimmu.2014.00342。PMC 4107945。PMID 25101084。
- ^ Fang R, Jiang Q, Zhou X, Wang C, Guan Y, Tao J, et al. (2017年11月). 「MAVSはNEMO依存的および非依存的にTRAFを介してTBK1およびIKKεを活性化する」. PLOS Pathogens . 13 (11): e1006720. doi : 10.1371/journal.ppat.1006720 . PMC 5699845. PMID 29125880 .
- ^ Brisse M, Ly H (2019). 「RIG-I様受容体の比較構造および機能解析：RIG-IおよびMDA5」。Frontiers in Immunology . 10 :1586. doi : 10.3389/fimmu.2019.01586 . PMC 6652118. PMID 31379819 .
- ^ Rawling DC、Pyle AM（2014 年4月）。 「 RIG-Iファミリーモーターの部品、組み立て、操作」。Current Opinion in Structural Biology。25：25–33。doi ：10.1016 / j.sbi.2013.11.011。PMC 4070197。PMID 24878341。
- ^ 米山正人、菊池正人、夏川拓也、忍忍、今泉拓也、宮城岸正人、他(2004 年 7 月)。 「RNA ヘリカーゼ RIG-I は、二本鎖 RNA 誘導性の自然抗ウイルス応答において重要な機能を持っています。」自然免疫学。5 (7): 730–7。土井：10.1038/ni1087. PMID 15208624。S2CID 34876422 。
- ^ Cui S、Eisenächer K、Kirchhofer A、Brzózka K、Lammens A、Lammens K、他。 (2008 年 2 月)。 「C 末端調節ドメインは、RIG-I の RNA 5'-三リン酸センサーです。」分子細胞。29 (2): 169–79。土井：10.1016/j.molcel.2007.10.032。PMID 18243112。
- ^ Rutsch F, MacDougall M, Lu C, Buers I, Mamaeva O, Nitschke Y, et al. (2015年2月). 「特定のIFIH1機能獲得変異がシングルトン・メルテン症候群を引き起こす」. American Journal of Human Genetics . 96 (2): 275–82. doi :10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263. PMID 25620204 .
- ^ Oram RA、Patel K、Hill A、Shields B、McDonald TJ、Jones A、他 (2016 年 3 月)。「1 型糖尿病の遺伝的リスクスコアは、若年成人の 1 型糖尿病と 2 型糖尿病の判別に役立つ」。Diabetes Care。39 ( 3 ) : 337–44。doi : 10.2337/dc15-1111。PMC 5642867。PMID 26577414 。
さらに読む
- Kang DC、Gopalkrishnan RV、Wu Q、Jankowsky E、Pyle AM、Fisher PB (2002 年 1 月)。「mda-5: 二本鎖 RNA 依存性 ATPase 活性とメラノーマ増殖抑制特性を持つインターフェロン誘導性推定 RNA ヘリカーゼ」。 米国科学アカデミー紀要。99 (2): 637–42。Bibcode : 2002PNAS ...99..637K。doi : 10.1073 / pnas.022637199。PMC 117358。PMID 11805321。
- Kovacsovics M、Martinon F、Micheau O、Bodmer JL、Hofmann K 、 Tschopp J (2002 年 5 月)。「アポトーシス中に切断される CARD 含有ヘリカーゼ Helicard の過剰発現は DNA 分解を加速する」。Current Biology。12 ( 10 ) : 838–43。Bibcode :2002CBio...12..838K。doi : 10.1016/S0960-9822(02) 00842-4。PMID 12015121。S2CID 177124 。
- Cocude C、Truong MJ、Billaut-Mulot O、Delsart V、Darcissac E、Capron A、他 (2003 年 12 月)。「新しい細胞 RNA ヘリカーゼ RH116 は、細胞増殖、プログラム細胞死、およびヒト免疫不全ウイルス 1 型の複製を差別的に制御します」。The Journal of General Virology。84 ( Pt 12): 3215–3225。doi : 10.1099/ vir.0.19300-0。PMID 14645903 。
- Kang DC、Gopalkrishnan RV、Lin L、Randolph A、Valerie K、Pestka S、他 (2004 年 3 月)。「ヒト黒色腫分化関連遺伝子 5、mda-5 の発現解析とゲノム特性: 新規 I 型インターフェロン応答性アポトーシス誘導遺伝子」。Oncogene。23 ( 9 ) : 1789–800。doi : 10.1038/ sj.onc.1207300。PMID 14676839 。
- Andrejeva J、Childs KS、Young DF、Carlos TS、Stock N、Goodbourn S、他 (2004 年 12 月)。「パラミクソウイルスの V タンパク質は IFN 誘導性 RNA ヘリカーゼ mda-5 に結合し、IFN-beta プロモーターの活性化を阻害する」。米国科学 アカデミー紀要。101 ( 49 ): 17264–9。Bibcode :2004PNAS..10117264A。doi : 10.1073/ pnas.0407639101。PMC 535396。PMID 15563593。
- 米山 正之、菊池 正之、松本 健、今泉 孝、宮岸 正之、平 健、他 (2005 年 9 月)。「抗ウイルス自然免疫における DExD/H ボックスヘリカーゼ RIG-I、MDA5、LGP2 の共通機能と独自機能」。Journal of Immunology。175 ( 5 ): 2851–8。doi : 10.4049 /jimmunol.175.5.2851。PMID 16116171。
- Kawai T, Takahashi K, Sato S, Coban C, Kumar H, Kato H, et al. (2005 年 10 月). 「IPS-1、RIG-I および Mda5 を介した I 型インターフェロン誘導を誘発するアダプター」. Nature Immunology . 6 (10): 981–8. doi :10.1038/ni1243. PMID 16127453. S2CID 31479259.
- Meylan E、Curran J、Hofmann K、Moradpour D、Binder M、Bartenschlager R、他 (2005 年 10 月)。「Cardif は RIG-I 抗ウイルス経路のアダプタータンパク質であり、C 型肝炎ウイルスの標的となる」( PDF ) 。Nature。437 ( 7062 ) : 1167–72。Bibcode :2005Natur.437.1167M。doi :10.1038 / nature04193。PMID 16177806。S2CID 4391603 。
- Lin L、Su Z、Lebedeva IV、Gupta P、Boukerche H、Rai T、他 (2006 年 11 月)。「Ras/Raf の活性化は、メラノーマ分化関連遺伝子 5 誘導アポトーシスから細胞を保護する」。 細胞死と分化。13 (11): 1982–93。doi : 10.1038/ sj.cdd.4401899。PMID 16575407。
- Smyth DJ、Cooper JD、Bailey R、Field S、Burren O、Smink LJ、他 (2006 年 6 月)。「非同義 SNP のゲノムワイド関連研究により、インターフェロン誘導ヘリカーゼ (IFIH1) 領域に 1 型糖尿病遺伝子座が特定されました」。Nature Genetics。38 ( 6 ) : 617–9。doi : 10.1038/ng1800。PMID 16699517。S2CID 32731078。
- Berghäll H、Sirén J、Sarkar D、Julkunen I、Fisher PB、Vainionpää R、他 (2006 年 7 月)。「インターフェロン誘導性 RNA ヘリカーゼ mda-5 は麻疹ウイルス誘導性抗ウイルス性サイトカイン発現に関与している」。Microbes and Infection . 8 (8): 2138–44. doi : 10.1016/j.micinf.2006.04.005 . PMID 16782388。
- Sirén J、Imaizumi T、Sarkar D、Pietilä T、Noah DL、Lin R、他 (2006 年 7 月)。「レチノイン酸誘導遺伝子 I および mda-5 は、インフルエンザ A ウイルス誘導性抗ウイルスサイトカイン発現に関与している」。 微生物と感染。8 ( 8): 2013–20。doi : 10.1016/j.micinf.2006.02.028。PMID 16797201。
- Barral PM、Morrison JM、Drahos J、Gupta P、Sarkar D 、 Fisher PB、他 (2007 年 4 月)。「MDA-5 はポリオウイルス感染細胞で切断される」。Journal of Virology。81 ( 8 ) : 3677–84。doi :10.1128/JVI.01360-06。PMC 1866155。PMID 17267501。
- Marinou I、Montgomery DS、Dickson MC、Binks MH、Moore DJ、Bax DE、et al. (2007)。「ヘリカーゼドメイン1 A946T多型により誘導されるインターフェロンは、関節リウマチとは関連がない」。Arthritis Research & Therapy。9 ( 2 ): R40。doi : 10.1186 / ar2179。PMC 1906818。PMID 17442111。
- Sutherland A、Davies J、Owen CJ、Vaikkakara S、Walker C、Cheetham TD、他 (2007 年 8 月)。「インターフェロン誘導ヘリカーゼ (IFIH1) 遺伝子座のゲノム多型がバセドウ病感受性に寄与する」。臨床内分泌 学および代謝学ジャーナル。92 (8): 3338–41。doi : 10.1210/ jc.2007-0173。PMC 6952273。PMID 17535987。
- Matsukura S, Kokubu F, Kurokawa M, Kawaguchi M, Ieki K, Kuga H, et al. (2007). 「気道上皮細胞における合成dsRNA誘導性炎症性ケモカイン発現に対するRIG-I、MDA-5、およびPKRの役割」。International Archives of Allergy and Immunology . 143 (Suppl 1): 80–3. doi :10.1159/000101411. PMID 17541283. S2CID 19437603.
外部リンク