コルチコステロイド

コルチコステロイドは、脊椎動物の副腎皮質で産生されるステロイドホルモンの一種であり、その合成類似体も含まれる。コルチコステロイドの主な2つのクラス、すなわちグルココルチコイドとミネラルコルチコイドは、ストレス反応、免疫反応、炎症の調節、炭水化物代謝、タンパク質異化、血液電解質レベル、行動など、幅広い生理学的プロセスに関与している。^{[ 1 ]}

一般的な天然ステロイドホルモンにはコルチゾール（C₂₁ H₃₀ O₅）、コルチコステロン（C₂₁ H₃₀ O₄）、コルチゾン（C₂₁ H₂₈ O₅）およびアルドステロン（C₂₁ H₂₈ O₅ )（コルチゾンとアルドステロン異性体である）。副腎皮質で産生される主なコルチコステロイドはコルチゾールとアルドステロンである。 ^{[ 1 ]}

名前の「コルチコ」の語源は 、これらのステロイドホルモンを生成する副腎皮質に由来する。したがって、コルチコステロイドとは「皮質ステロイド」のことである。

• コルチゾールなどの糖質コルチコイドは、炭水化物、脂肪、タンパク質の代謝に影響を与え、抗炎症作用、免疫抑制作用、抗増殖作用、血管収縮作用を有する。^{[ 2 ]}抗炎症作用は、炎症性メディエーターの作用を阻害すること（転写抑制）と抗炎症性メディエーターを誘導すること（転写活性化）によって媒介される。^{[ 2 ]}免疫抑制作用は、Tリンパ球に直接作用して遅延型過敏反応を抑制することによって媒介される。^{[ 2 ]}抗増殖作用は、DNA合成と表皮細胞のターンオーバーの阻害によって媒介される。^{[ 2 ]}血管収縮作用は、ヒスタミンなどの炎症性メディエーターの作用を阻害することによって媒介される。^{[ 2 ]}
• アルドステロンなどのミネラルコルチコイドは、主に腎臓の尿細管上皮細胞におけるイオン輸送を調節することにより、電解質と水分バランスの調節に関与している。^{[ 2 ]}

コルチコステロイド様作用を持つ合成医薬品は、血液腫瘍^{[ 3 ]}から脳腫瘍や皮膚疾患まで、さまざまな疾患に使用されています。デキサメタゾンとその誘導体はほぼ純粋な糖質コルチコイドですが、プレドニゾンとその誘導体は糖質コルチコイド作用に加えて鉱質コルチコイド作用も持っています。フルドロコルチゾン（フロリネフ）は合成鉱質コルチコイドです。ヒドロコルチゾン（コルチゾール）は通常、副腎機能不全や先天性副腎過形成などの補充療法に使用されます。

全身性コルチコステロイドで治療される病状：^{[ 2 ] [ 4 ]}

皮膚、眼（ぶどう膜炎）、肺（喘息）、鼻（鼻炎）、腸に対する外用製剤も利用可能です。コルチコステロイドは、吐き気を予防するための補助療法としても使用され、多くの場合、5- _HT3受容体拮抗薬（例：オンダンセトロン）と併用されます。

グルココルチコイドの典型的な望ましくない副作用は、ほぼ一様に薬剤誘発性クッシング症候群として現れます。典型的な鉱質コルチコイドの副作用は、高血圧（異常に高い血圧）、ステロイド誘発性糖尿病、精神病、睡眠障害、低カリウム血症（血中カリウム濃度が低い）、末梢浮腫を引き起こさない高ナトリウム血症（血中ナトリウム濃度が高い）、代謝性アルカローシス、結合組織の脆弱性です。^{[ 5 ]}免疫抑制作用により、創傷治癒や潰瘍形成が阻害される可能性があります。

抗アレルギー点鼻薬（ナゾネックス、フロナーゼ）から外用クリーム、点眼薬（トブラデックス）、プレドニゾンまで、さまざまなステロイド薬が中心性漿液性網膜症（CSR）の発症に関与している。 ^{[ 6 ] [ 7 ]}

コルチコステロイドは、外傷性脳損傷患者の治療に広く用いられてきた。^{[ 8 ]}システマティックレビューでは、20件のランダム化比較試験が特定され、12,303人の参加者が含まれ、コルチコステロイドを投与された患者と治療を受けなかった患者が比較された。著者らは、外傷性頭部損傷患者はルーチンでコルチコステロイドによる治療を受けるべきではないと推奨した。^{[ 9 ]}

コルチコステロイドはグルココルチコイド受容体および/またはミネラルコルチコイド受容体の作動薬として作用する。^{[ 10 ]}

コルチコステロイド作用に加えて、一部のコルチコステロイドはプロゲステロン様作用も有し、性に関連した副作用を引き起こす可能性がある。^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]}

コルチコステロイドの使用には数多くの副作用があり、その中には重篤なものもある。

• 重症アメーバ性大腸炎：劇症アメーバ性大腸炎は致死率が高く、コルチコステロイド薬に曝露された後に寄生虫Entamoeba histolyticaに感染した患者に発生する可能性があります。^{[ 20 ]}
• 神経精神医学的影響：ステロイド精神病^{[ 21 ]}および不安^{[ 22 ]} 、うつ病。治療用量では、「ステロイド多幸感」として知られる人工的な幸福感が生じる可能性がある^{[ 23 ]} 。多幸感によるコルチコステロイドの誤用、中毒、依存のまれな症例報告が存在する^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]} 。神経精神医学的影響は、部分的には、アドレナリンの作用に対する身体の感作によって媒介される。治療的には、身体の日内リズムを模倣するために、コルチコステロイドの大部分は朝に投与される。夜に投与すると、エネルギーが増した感覚が睡眠を妨げる。FloresとGuminaによる包括的なレビューが提供されている^{[ 27 ] 。}
• 心血管系：コルチコステロイドは、鉱質コルチコイドであるアルドステロンと同様に、腎臓に直接作用することでナトリウム貯留を引き起こす可能性があります。これにより、体液貯留や高血圧が生じる可能性があります。
• 代謝：コルチコステロイドは体脂肪を顔や胴体に移動させ、「満月様顔貌」、「バッファローハンプ」、「ポットベリー」または「ビール腹」を引き起こし、四肢から体脂肪を移動させます。これはコルチコステロイド誘発性脂肪萎縮症と呼ばれています。アミノ酸がグルコースに転用されるため、抗同化作用があると考えられており、長期療法は筋萎縮を引き起こす可能性があります。^{[ 28 ]}筋萎縮の他に、ステロイドミオパチーには、筋肉痛、筋力低下（典型的には近位筋）、血清クレアチンキナーゼ正常、EMGミオパチー、および一部の患者ではII型（速筋/解糖系）線維萎縮が含まれます。^{[ 29 ]}
• 内分泌：コルチコステロイドはアミノ酸分解によるグルコース産生を増加させ、インスリンの作用に拮抗することで、高血糖^{[ 30 ]} 、インスリン抵抗性、糖尿病を引き起こす可能性がある^{[ 31 ]}。
• 骨格：ステロイド誘発性骨粗鬆症は、長期コルチコステロイド使用の副作用である可能性がある。^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} 喘息の小児における吸入コルチコステロイドの使用は、身長の低下につながる可能性がある。^{[ 35 ]}
• 消化器系：大腸炎の症例が報告されているが、大腸炎は病原体に対する免疫反応の抑制によるものであるにもかかわらず、コルチコステロイドは、感染症や消化管内の微生物/真菌の過剰増殖を除外した後にのみ考慮されるべきである。コルチコステロイドが消化性潰瘍を引き起こすという証拠は、1か月以上高用量を服用した場合を除いて比較的乏しいが、^{[ 36 ]} 2010年時点で大多数の医師は、今でもそう信じており、予防措置を検討するだろう。^{[ 37 ]}
• 目：慢性的に使用すると、白内障や緑内障になりやすくなる可能性があります。臨床および実験的証拠によると、コルチコステロイドは中心性漿液性網膜症（CSR、中心性漿液性脈絡網膜症、CSCとも呼ばれる）を誘発することにより、永久的な眼の損傷を引き起こす可能性があります。^{[ 38 ]}視神経炎の患者を治療する際には、この点に留意する必要があります。少なくとも視神経炎においては、治療開始の速さが重要であるという実験的および臨床的証拠があります。^{[ 39 ]}
• 感染に対する脆弱性：ステロイドは免疫反応を抑制するため（これはアレルギー治療におけるステロイド使用の主な理由の1つである）、感染症、特にカンジダ症の悪化を引き起こす可能性がある。^{[ 40 ]}
• 妊娠：コルチコステロイドは、低度ではあるものの重大な催奇形性作用があり、治療を受けた妊婦1,000人あたり数例の先天異常を引き起こします。したがって、コルチコステロイドは妊娠中は禁忌です。^{[ 41 ]}
• 習慣化：外用ステロイドの長期使用者（数週間、数ヶ月、または数年にわたって外用ステロイドを皮膚に塗布した使用者）では、外用ステロイド依存症（TSA）または皮膚の赤みや灼熱感が報告されています。 ^{[ 42 ] [ 43 ]} TSAは、制御不能な皮膚炎の拡大と皮膚の炎症の悪化を特徴とし、最初の処方と同じ結果を得るためには、より強力な外用ステロイドが必要になります。外用ステロイド薬を中止すると、皮膚は長期間にわたって赤み、灼熱感、かゆみ、皮膚の熱感、腫れ、および/または滲出を経験します。これは「赤皮膚症候群」または「外用ステロイド離脱」（TSW）とも呼ばれます。離脱期間が終了すると、アトピー性皮膚炎は治まるか、以前よりも軽症になります。^{[ 44 ]}
• 小児では、ステロイドを短期間経口投与すると、嘔吐、行動変化、睡眠障害のリスクが高まります。^{[ 45 ]}
• 発声障害：吸入ステロイド薬は喘息の標準治療として使用されます。これは声帯機能障害などの局所的な副作用を引き起こす可能性があります。^{[ 46 ]}

副腎皮質では、副腎皮質内のコレステロールからコルチコステロイドが合成される。^{[ 1 ]}ほとんどのステロイド生成反応は、シトクロムP450ファミリーの酵素によって触媒される。これらの酵素はミトコンドリア内に存在し、補因子としてアドレノドキシンを必要とする（ 21-ヒドロキシラーゼと17α-ヒドロキシラーゼを除く）。

アルドステロンとコルチコステロンは、生合成経路の最初の部分を共有しています。最後の部分は、アルドステロンの場合はアルドステロン合成酵素、コルチコステロンの場合は11β-ヒドロキシラーゼによって触媒されます。これらの酵素はほぼ同一であり（11β-ヒドロキシ化と18-ヒドロキシ化の機能を共有）、アルドステロン合成酵素は18-酸化も行うことができます。さらに、アルドステロン合成酵素は副腎皮質の外縁にある球状帯に存在し、11β-ヒドロキシラーゼは束状帯と球状帯に存在します。

タデウシュ・ライヒシュタイン、エドワード・カルビン・ケンドール、フィリップ・ショーウォルター・ヘンチは、副腎皮質ホルモンの研究、特にコルチゾンの単離で1950年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。^{[ 59 ]}

当初は奇跡の治療薬として称賛され、1950年代には広く処方されたステロイド治療は、非常に大きな副作用を引き起こしたため、次の主要な抗炎症薬のカテゴリーである非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）は、その非難から区別するためにそのように名付けられました。^{[ 60 ]}

メルク社のルイス・サレットは、牛の胆汁から抽出したデオキシコール酸から始まる36段階のプロセスを使用して、コルチゾンを初めて合成した。^{[ 61 ]}デオキシコール酸からコルチゾンへの変換効率が低かったため、1947年には1グラムあたり200米ドルのコストがかかった。シンテックス社のラッセル・マーカーは、メキシコの野生ヤムイモから得られるジオスゲニンという、はるかに安価で便利な出発原料を発見した。マーカー分解として知られる4段階のプロセスによるジオスゲニンからプロゲステロンへの変換は、コルチゾンやホルモン避妊薬に使用される化学物質を含むすべてのステロイドホルモンの大量生産における重要なステップであった。^{[ 62 ]}

1952年、アップジョンのDHピーターソンとHCマレーは、リゾプス菌を使ってプロゲステロンをコルチゾンに容易に変換できる化合物に酸化するプロセスを開発した。 ^{[ 63 ]}ヤムイモのジオスゲニンから大量のコルチゾンを安価に合成できるようになったことで、価格は1グラムあたり6米ドルまで急落し、1980年には1グラムあたり0.46米ドルまで下がった。パーシー・ジュリアンの研究もこの分野の進歩に貢献した。^{[ 64 ]}しかし、コルチゾンの抗炎症作用の正確な性質はその後何年も謎のままだったが、 1980年代初頭に白血球接着カスケードとプロスタグランジンおよびロイコトリエンの生成におけるホスホリパーゼA2の役割が完全に理解されるまで、謎のままだった。

コルチコステロイドは、2005年にアメリカ接触皮膚炎学会によって年間最優秀アレルゲンに選ばれた。 ^{[ 65 ]}

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