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| エイリアス | STING1、ERIS、MITA、MPYS、NET23、SAVI、STING、hMITA、hSTING、インターフェロン遺伝子の刺激因子、膜貫通タンパク質173、STING-beta、TMEM173、インターフェロン応答の刺激因子cGAMP相互作用因子1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：612374; MGI : 1919762;ホモロジーン: 18868;ジーンカード：STING1; OMA :STING1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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インターフェロン遺伝子刺激因子（STING ）は、膜貫通タンパク質173（TMEM173）およびMPYS / MITA / ERISとしても知られ、ヒトではSTING1遺伝子によってコードされるタンパク質です。[5]
STINGは自然免疫において重要な役割を果たしている。細胞がウイルス、結核菌、細胞内寄生虫などの細胞内病原体に感染すると、STINGはI型インターフェロンの産生を誘導する。[6] STINGによって媒介されるI型インターフェロンは、それを分泌する細胞（オートクリンシグナル伝達）と近くの細胞（パラクリンシグナル伝達）に結合することで、感染細胞と近くの細胞を局所感染から守る。そのため、例えばノロウイルス感染の制御において重要な役割を果たしている。[7]
STINGは、異なる分子メカニズムを介して、直接的な細胞質DNAセンサー（CDS）とI型インターフェロンシグナル伝達のアダプタータンパク質の両方として機能します。TBK1を介して下流の転写因子STAT6とIRF3を活性化することが示されており、これらは細胞内病原体に対する抗ウイルス応答と自然免疫応答を担っています。[8]
構造
ヒトSTINGのアミノ酸1～379には、4つの膜貫通領域（TM）とC末端ドメインが含まれています。C末端ドメイン（CTD：アミノ酸138～379）には、二量体化ドメイン（DD）とカルボキシ末端テール（CTT：アミノ酸340～379）が含まれています。[8]
STINGは細胞内で対称的な二量体を形成します。STING二量体は蝶に似ており、2つのプロトマーの間には深い溝があります。各STINGプロトマーの疎水性残基は界面で互いに疎水性相互作用を形成します。 [8] [9]
表現
STINGは、 Tリンパ球、NK細胞、骨髄細胞、単球を含む末梢リンパ組織の造血細胞に発現しています。また、STINGは肺、卵巣、心臓、平滑筋、網膜、骨髄、膣でも高発現していることが示されています。[10] [11]
ローカリゼーション
STING の細胞内局在は、小胞体タンパク質として解明されています。また、STING はミトコンドリアと ER の界面であるミトコンドリア関連 ER 膜 (MAM)と近接して結合していると考えられます。 [12]細胞内感染中、STING は小胞体から核周小胞に再局在し、おそらくエクソシスト媒介輸送に関与しています。[12]また、STING は二本鎖 DNA 刺激後にオートファジータンパク質、微小管関連タンパク質 1 軽鎖 3 (LC3)、およびオートファジー関連タンパク質 9Aと共局在することが示されており、オートファゴソーム内に存在することが示唆されています。[13]
関数
STINGは、細胞内DNAや、ウイルス、細胞内細菌、細胞内寄生虫などの様々な細胞内病原体に反応して、I型インターフェロンの産生を媒介します。[14]感染すると、感染細胞からのSTINGは細胞内病原体の核酸の存在を感知し、インターフェロンβと10種類以上のインターフェロンαの産生を誘導します。感染細胞によって産生されたI型インターフェロンは、近くの細胞のインターフェロンα/β受容体を見つけて結合し、細胞を局所感染から保護します。
抗ウイルス免疫
STINGはウイルス感染に対する強力なI型インターフェロン免疫を誘発する。ウイルスが侵入すると、ウイルス核酸は感染細胞の細胞質に存在する。DAI 、RNAポリメラーゼIII、IFI16、DDX41、cGASなどのいくつかのDNAセンサーは外来核酸を検出することができる。ウイルスDNAを認識した後、DNAセンサーはSTINGを介したインターフェロン応答を活性化することにより下流のシグナル伝達経路を開始する。[15]
アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、HSV-1、HSV-2、およびマイナス鎖RNAウイルス、水疱性口内炎ウイルス（VSV）は、STING依存性の自然免疫応答を活性化できることが示されている。 [14]
マウスのSTING欠損は、I型インターフェロン応答の欠如によりHSV-1感染に対する致命的な感受性をもたらした。[16]
セリン-358の点変異はコウモリにおけるSTING-IFNの活性化を抑制し、コウモリにリザーバー宿主として機能する能力を与えると示唆されている。[17]
細胞内細菌に対して
細胞内細菌であるリステリア・モノサイトゲネスは、STINGを介して宿主の免疫応答を刺激することが示されている。[18] STINGはMCP-1およびCCL7ケモカインの産生に重要な役割を果たす可能性がある。STING欠損単球はリステリア・モノサイトゲネス感染時に肝臓への遊走が本質的に欠陥である。このように、STINGは単球遊走を調節することでリステリア・モノサイトゲネス感染から宿主を保護する。STINGの活性化は細胞内細菌によって分泌される環状ジAMPによって媒介される可能性が高い。[18] [19]
他の
STINGは感染性生物に対する防御免疫にとって重要な分子である可能性がある。例えば、STINGを発現できない動物はVSV、HSV-1、リステリア菌による感染に対してより感受性が高く、ヒトの感染症との潜在的な相関関係を示唆している。[20]
宿主免疫における役割
タイプ I IFN はウイルスに対する抵抗力にとって絶対的に重要ですが、 STING によって媒介される宿主免疫におけるタイプ I インターフェロンの負の役割についての文献が増えています。熱帯マラリア原虫Plasmodium falciparumおよびPlasmodium bergheiゲノムの AT に富むステムループ DNA モチーフ、およびMycobacterium tuberculosisの細胞外 DNA は、STING を介してタイプ I インターフェロンを活性化することが示されている。[21] [22] ESX1分泌システムによって媒介されるファゴソーム膜の穿孔により、細胞外結核菌 DNA が宿主の細胞質 DNA センサーにアクセスできるようになり、マクロファージでのタイプ I インターフェロンの産生が誘導されます。高いタイプ I インターフェロンシグネチャーはM. tuberculosis の病因および長期感染につながります。[22] STING-TBK1-IRF 媒介タイプ I インターフェロン応答は、 Plasmodium bergheiに感染した実験動物における実験的脳マラリアの病因の中心です。I型インターフェロン反応を欠損した実験用マウスは、実験的脳マラリアに対して抵抗性を示す。[21]
STINGシグナル伝達機構
STINGは直接DNAセンサーとシグナル伝達アダプタータンパク質の両方として機能することで、I型インターフェロン免疫応答を媒介します。活性化されると、STINGはTBK1活性を刺激してIRF3またはSTAT6をリン酸化します。リン酸化IRF3とSTAT6は二量体化し、核に入り、 IFNB、CCL2、CCL20などの宿主免疫応答に関与する遺伝子の発現を刺激します。[8] [23]
いくつかの報告では、STINGは選択的オートファジーの活性化に関連していることが示唆されている。[13] 結核菌は、 STINGを活性化する細胞質DNAリガンドを産生し、細菌のユビキチン化とそれに続くオートファジー関連タンパク質のリクルートメントを引き起こすことが示されており、これらはすべて「選択的」オートファジー標的化と結核菌に対する自然防御に必要である。[24]
要約すると、STINGはインターフェロンの誘導、STAT6依存性応答、選択的オートファジー応答など、感染に対する複数の免疫応答を調整します。[8]
細胞質DNAセンサーとして
細胞内病原体感染時に哺乳類細胞の細胞質で、多様な細菌種によって産生されるセカンドメッセンジャーシグナル分子である環状ジヌクレオチドが検出され、これがTBK1 - IRF3の活性化と下流のI型インターフェロンの産生につながる。[8] [25] STINGは環状ジGMP に直接結合することが示されており、この認識により、病原体排除に不可欠なI型インターフェロンなどのサイトカインが産生される。 [26]
シグナリングアダプターとして
骨髄樹状細胞中のDEXDcヘリカーゼファミリーの一員であるDDX41は、細胞内DNAを認識し、STINGとの直接的な結合を介して自然免疫応答を媒介する。[27]他のDNAセンサーであるDAI、RNAポリメラーゼIII、IFI16も、直接的または間接的な相互作用を介してSTINGを活性化することが示されている。[15]
サイクリックGMP-AMP合成酵素（cGAS）はヌクレオチジルトランスフェラーゼファミリーに属し、細胞質DNAの内容物を認識し、二次メッセンジャーであるサイクリックグアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸（サイクリックGMP-AMP、またはcGAMP）を産生することにより、STING依存性インターフェロン応答を誘導することができる。サイクリックGMP-AMPに結合したSTINGが活性化されると、下流のI型インターフェロン応答のために、 TBK1のIRF3およびSTAT6をリン酸化するための活性が増強される。[28] [29]
細胞内カルシウムがSTING経路の応答において重要な役割を果たしていると考えられている。[30]
参照
- STINGアゴニスト – 自然免疫システムの構成要素
参考文献
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