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| 臨床データ | |
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| 商号 | キナグルト、キニデックス |
| その他の名前 | (2-エテニル-4-アザビシクロ[2.2.2]オクト-5-イル)-(6-メトキシキノリン-4-イル)-メタノール |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、筋肉内注射、静脈内注射 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 70～85% |
| 代謝 | 50～90%（肝臓による） |
| 消失半減期 | 6～8時間 |
| 排泄 | 肝臓経由（尿を介して未変化のキニジンとして20％） |
| 識別子 | |
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| CAS番号 |
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| パブケム CID |
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| 国際連合食糧農業機関（IUPHAR） |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.000.254 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２ |
| モル質量 | 324.424 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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  （これは何ですか？）（確認） | |
キニジンは、心拍リズム障害の治療に使用されるクラスIA抗不整脈薬です。[1]キニジンは抗マラリア薬キニーネのジアステレオマーであり、[2]もともとキナの樹皮から抽出されたものです。この薬は活動電位持続時間の増加とQT間隔の延長を引き起こします。2019年現在、そのIV製剤は米国での使用向けに製造されていません。[3]
医療用途
キニジンは、特にブルガダ症候群における心室性不整脈を予防するためのクラスI抗不整脈薬として時々使用されますが、この適応症における安全性は不明です。[1] [4]
除細動後の心房細動の再発を減らすが、催不整脈作用があり、試験ではこれらの患者の全体的な死亡率の上昇につながる可能性があることが示唆されている。[5]
キニジンはQT短縮症候群の治療にも使用されます。[6]
イーライリリーは米国でグルコン酸キニジンの非経口投与の製造を中止しており、多くの国で今後入手できるかどうかは不透明である。[7]
その他の用途
笑いやすく泣きやすい症状（偽球麻痺性情動障害）の緩和にデキストロメトルファンと低用量キニジンの新しい組み合わせを使用することを支持する研究が 1 つあります。これらは、筋萎縮性側索硬化症や多発性硬化症などのさまざまな神経病理で見られる、かなり重篤な制御不能な行動の一種です。キニジンの用量（1 日 2 回 10 mg）は、比較的低用量の抗不整脈薬の用量（例として 1 日 2 回または 3 回 400 mg。抗不整脈薬の用量は 1 日 1500 mg を超えることもあります）の約 40 分の 1 です。著者らは、低用量のキニジンの使用による重大な安全上のリスクは観察されませんでしたが、注意を促し、キニジンが他の多数の薬剤と危険または予測できない方法で相互作用することを指摘しました。その 1 つの研究のみを参照したメタ分析が発表されました。[8] [9]
静脈内キニジンは熱帯マラリア 原虫の治療に使用されることがあるが、この薬剤が将来的に利用可能になるかどうかは不明である。[10]
副作用
キニジンはシトクロムP450酵素2D6の阻害剤であり、リドカイン、ベータ遮断薬、オピオイド、および一部の抗うつ薬の血中濃度の上昇を引き起こす可能性があります。キニジンはまた、輸送タンパク質 P糖タンパク質を阻害するため、2つの薬剤を併用すると、ロペラミドなどの一部の末梢作用薬に呼吸抑制などの中枢神経系の副作用を引き起こす可能性があります。[11]
キニジンは、血小板減少症、肉芽腫性肝炎、重症筋無力症、トルサード・ド・ポアント（危険な心拍リズム）[12]を引き起こす可能性があり、他の抗不整脈薬に取って代わられて、現在では段階的に使用が中止されている。トルサードは、初回投与後に発生する可能性がある。キニジン誘発性血小板減少症（血小板数の低下）は、免疫系を介して起こり、血小板性紫斑病を引き起こす可能性がある。
キニジン中毒は、キニジン中毒として総称される一連の症状を引き起こす可能性があり、耳鳴り（耳の中で鳴る）はこの中毒症候群の最も特徴的で一般的な症状の 1 つです。
薬理学
薬力学
キニジンは電位依存性ナトリウムチャネルの遮断薬として作用する。[13] [14]クラス I 抗不整脈薬としての抗不整脈効果には、特にNa v 1.5チャネルの阻害が関与している。 [15]キニジンは特定の電位依存性カリウムチャネル（K v 1.4、K v 4.2、hERGなど）も遮断する。[16] [17]抗ムスカリンおよびアルファ 1 遮断薬として作用する。[18]抗マラリア薬でもある。[15]選択的ムスカリン性アセチルコリンM 3受容体拮抗薬であると言われている。[19]
作用機序
他のすべてのクラス I抗不整脈薬と同様に、キニジンは主に高速ナトリウム流入電流(I Na ) を遮断することによって作用します。キニジンの I Naに対する効果は、「使用依存性ブロック」として知られています。つまり、心拍数が高いとブロックが増加し、心拍数が低いとブロックが減少します。高速ナトリウム流入電流を遮断する効果により、心臓活動電位のフェーズ 0 脱分極が減少します (V maxが減少します)。
キニジンは、熱帯熱マラリア原虫に対する静脈内抗マラリア薬として、依然として効果があるようです。この電解質依存性薬剤は、活動電位も増加させ、QT間隔を延長します。キニジンは、緩やかに不活性化するテトロドトキシン感受性Na電流、緩慢な内向きカルシウム電流 (I Ca )、遅延カリウム整流電流の急速 (I Kr ) および緩慢 (I Ks ) 成分、内向きカリウム整流電流(I KI )、ATP 感受性カリウムチャネル(I K ATP )、および I to も阻害します。
キニジンは、マイクロモル濃度では、ウアバインなどのジギタリス配糖体と同じ受容体部位に結合してNa + /K + -ATPase を阻害します。
キニジンのイオンチャネルに対する効果は、心臓の活動電位を延長し、それによって表面心電図上の QT 間隔を延長することです。
その他の ECG 効果には、幅広のノッチ付き P 波、幅広の QRS 群、低下した ST 部分、U 波などがあります。これらは、脱分極と再分極の遅延の結果です。
薬物動態
排除
経口キニジンの消失半減期は 6 ～ 8 時間で、肝臓の シトクロム P450系によって排泄されます。約 20% は腎臓からそのまま排泄されます。
歴史
キナの樹皮（キニジンの抽出源となる植物）の効果は、心臓生理学の理解が進むずっと前から言及されていました。ジャン＝バティスト・ド・セナックは、心臓の解剖学、機能、および疾患に関する 1749 年の著書で次のように述べています。
「長く反抗的な動悸はこの解熱剤に屈した」[20]
「あらゆる胃薬の中で、私にとって最も効果が持続し、多くの場合最も即効性があると思われたのは、キンキナ（ペルーの樹皮）に少量のルバーブを混ぜたものだ。」[21]
セナックはその後、フランス国王ルイ15世の医師、国家顧問、そしてフランスの鉱水と医薬品の監督官となった。彼の影響により、19世紀を通じてキニーネはジギタリス療法の補助として使用され、ダス・オピウム・デ・ヘルツェンス（心のアヘン）と呼ばれた。
しかし、不整脈の治療にキニジンを使用することが本当に効果を発揮したのは、医師が患者の一人の鋭い観察に耳を傾けたからでした。1912 年、カレル フレデリック ウェンケバッハは心房細動の男性を診察しました。彼はオランダの商人で、物事をきちんと管理することに慣れていました。彼は心臓のビジネスでもきちんと管理したいと考えており、「この非常に不快な現象をなくすことができないのなら、なぜ心臓専門医がいるのか...彼は発作を治す方法を自分で知っていました。私は彼の言うことを信じませんでしたが、彼は翌朝脈が正常になったら戻ってくると約束し、実際にそうしました。」
男性は、発作中にキニーネを1グラム服用すると、25分で確実に発作が止まることを偶然発見した。そうでない場合は、発作は2日から14日間続く。ウェンケバッハは何度もキニーネを試したが、成功したのは他の患者1人だけだった。[20]
彼は1914年に出版した不整脈に関する著書の中で、キニジンについて簡単に触れている。4年後、ベルリンのウォルター・フォン・フライは、ウィーンの有力医学雑誌で、キナアルカロイドの4つの主要成分の中で、心房性不整脈を抑制するのにキニジンが最も効果的であると報告した。[22]
化学
キニジンベースのリガンドは、シャープレス不斉ジヒドロキシル化のためのAD-mix-βで使用されます。
獣医学的使用
キニジン硫酸塩は馬の心房細動の治療に使用されます。[23] [24]
参考文献
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外部リンク
- メドラインプラス
- 毒物情報モノグラフ