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体細胞超変異（SHM）は、免疫系が直面する新しい外来要素（微生物など）に適応するための細胞メカニズムです。親和性成熟プロセスの主要な要素であるSHMは、外来要素（抗原）を認識するために使用されるB細胞受容体を多様化し、生物の生涯にわたって免疫系が新しい脅威に対する反応を適応できるようにします。[1]体細胞超変異は、免疫グロブリン遺伝子の可変領域に影響を及ぼすプログラムされた変異プロセスです。生殖細胞変異とは異なり、SHMは生物の個々の免疫細胞にのみ影響し、変異は生物の子孫に伝達されません。[2]このメカニズムは単に選択的であり、正確に標的を絞っていないため、体細胞超変異はB細胞リンパ腫[3]や他の多くの癌の発生に深く関与しています。[4] [5]
ターゲティング
B細胞が抗原を認識すると、分裂（増殖）するように刺激されます。増殖中、B細胞受容体 遺伝子座は、ゲノム全体の通常の変異率よりも少なくとも10 5～10 6倍高い体細胞変異率を起こします。 [2]変異は主に1塩基置換の形で発生し、挿入や欠失はそれほど一般的ではありません。これらの変異は主にDNAの「ホットスポット」で発生し、高可変領域に集中しています。これらの領域は相補性決定領域、つまり免疫グロブリンの抗原認識に関与する部位に対応しています。[6]体細胞高変異の「ホットスポット」は、変異する塩基によって異なります。 RGYW（すなわちA/GGC/TA/T）はG、WRCYはC、WAはA、TWはTです。 [7] [8]ハイパーミューテーションプロセスの全体的な結果は、エラーが発生しやすい修復と高精度の修復のバランスによって達成されます。[9]この指向性ハイパーミューテーションにより、特定の外来抗原を認識し結合する能力が強化された免疫グロブリン受容体を発現するB細胞を選択できます。[1]
メカニズム
SHMのメカニズムは、酵素活性化誘導シチジンデアミナーゼ（AID）によってDNA中のシトシンがウラシルに脱アミノ化されることです。 [10] [11]シトシン：グアニンのペアは、このようにして直接ウラシル：グアニンのミスマッチに変異します。ウラシル残基は通常DNAには存在しないため、ゲノムの完全性を維持するために、これらの変異のほとんどは、高忠実度塩基除去修復酵素によって修復されなければなりません。ウラシル塩基は修復酵素であるウラシル-DNAグリコシラーゼによって除去され、[11]その後、アプリニックエンドヌクレアーゼによってDNAバックボーンが切断されます。その後、エラーを起こしやすいDNAポリメラーゼがリクルートされ、ギャップを埋めて変異を作成します。[10] [12]
この新しい DNA の合成には、エラーを起こしやすいDNA ポリメラーゼが関与しており、脱アミノ化されたシトシン自体または隣接する塩基対の位置に突然変異が導入されることが多い。急速に増殖する B 細胞集団に突然変異が導入されると、最終的に、わずかに異なる受容体と抗原に対するさまざまな特異性を持つ何千もの B 細胞が生成され、その中から抗原に対する親和性が最も高い B 細胞が選択されます。次に、最も親和性が高い B 細胞が選択され、抗体を産生する形質細胞と、再感染時の免疫応答の強化に寄与する長寿命のメモリー B 細胞に分化します。 [2]
ハイパーミューテーションのプロセスでは、生物自身の細胞の「シグネチャー」に対して自動選択する細胞も利用されます。この自動選択プロセスの失敗も自己免疫反応の発症につながる可能性があると仮定されています。[13]
参照
参考文献
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外部リンク
- 米国国立医学図書館医学件名表(MeSH)の免疫グロブリン + 体細胞 + 超変異