クラス

KRAS変異の影響は、変異の順序に大きく依存する。一次KRAS変異は一般的に自己限定的な過形成または境界病変につながるが、先行するAPC変異の後に発生すると、しばしば癌に進行する。^{[ 19 ]} KRAS変異は、上行結腸から直腸までの他の部位にある大腸癌よりも盲腸癌でより多く観察される。^{[ 20 ] [ 21 ]}

2006年の時点で、KRAS変異は結腸直腸癌におけるパニツムマブ（ベクティビックス）およびセツキシマブ（アービタックス）療法に対する非常に低い反応を予測するものであった。^{[ 22 ]}

2008年現在、大腸がん患者がEGFR阻害薬のいずれかに反応するかどうかを予測する最も確実な方法は、大腸がんの30%～50%に見られるKRASをコードする遺伝子の特定の「活性化」変異を検査することである。研究によると、腫瘍がKRAS遺伝子の変異型を発現している患者は、セツキシマブまたはパニツムマブに反応しない。^{[ 23 ]}

2009年時点では、野生型（または正常）KRAS遺伝子の存在がこれらの薬剤の効果を保証するものではないものの、多数の大規模研究^{[ 24 ] [ 25 ]}では、セツキシマブがKRAS野生型腫瘍を有するmCRC患者に有効であることが示されていた。2009年に発表された第III相CRYSTAL試験では、エルビタックスと化学療法を併用した野生型KRAS遺伝子を有する患者は、化学療法単独の患者と比較して、奏効率が最大59%であった。また、 KRAS野生型遺伝子を有する患者は、化学療法単独の患者と比較して、疾患進行のリスクが32%減少した。^{[ 25 ]}

2012年時点で、KRAS変異の出現は、大腸がんにおけるセツキシマブ抗EGFR療法に対する獲得耐性の頻繁な原因であることが知られていた。KRAS変異クローンの出現は、放射線学的進行の数ヶ月前に非侵襲的に検出できる。これは、薬剤耐性の遅延または逆転のための合理的な戦略として、 MEK阻害剤の早期開始を行うことを示唆している。^{[ 26 ]}

患者が上皮成長因子受容体（EGFR）の変異陽性か陰性かによって、エルロチニブ（タルセバ）やゲフィチニブ（イレッサ）などの特定のEGFR拮抗薬に対する患者の反応が予測されます。EGFR変異を有する患者は、エルロチニブに対して60%の奏効率を示します。ただし、KRASとEGFRの変異は一般的に相互排他的です。^{[ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]} KRAS変異陽性（EGFRの状態は野生型）の肺がん患者は、エルロチニブまたはゲフィチニブに対する奏効率が低く、5%以下と推定されます。^{[ 30 ]}

変異状態や遺伝子発現などのさまざまな種類のデータには有意な予後予測力はなかった。^{[ 33 ]}非小細胞肺癌（NSCLC）で実施されたKRASシーケンスを用いたすべての研究の72%で生存との相関は観察されなかった。^{[ 33 ]}しかし、KRAS変異は遺伝子自体と対応するタンパク質の発現に影響を与えるだけでなく、細胞増殖、分化、アポトーシスを制御する重要な経路に関与する他の下流遺伝子の発現にも影響を与える可能性がある。KRAS変異腫瘍におけるこれらの遺伝子の異なる発現は、患者の臨床転帰に影響を与える上でより重要な役割を果たす可能性がある。^{[ 33 ]}

Cancer Research誌に2008年に発表された論文では、化合物オンクラシン-1の生体内投与により「K-ras変異ヒト肺腫瘍異種移植片の増殖が70%以上抑制され、これらの腫瘍を移植したヌードマウスの生存期間が延長され、検出可能な毒性は認められなかった」と結論付けられ、「この結果は、オンクラシン-1またはその活性類似体が、K-Ras変異癌細胞を効果的に殺す新規抗癌剤となる可能性を示唆している」と結論付けられている。^{[ 34 ]}

膵管腺癌（PDAC）の90%以上はKRAS変異を有しています。^{[ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]} KRAS G12C変異を標的とする承認薬はソトラシブですが、この変異を有するPDACは約1%に過ぎません。 ^{[ 35 ]}別のKRAS阻害剤であるMRTX1133は、 PDACの40%以上に存在するG12D変異を標的としており^{[ 38 ] [ 39 ]}、現在、膵腺癌を含む固形腫瘍の治療を目的とした臨床試験が行われています。^{[ 40 ]}

KRASを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）AZD4785（アストラゼネカ／アイオニスセラピューティクス）は第I相試験を完了したが^{[ 49 ]} 、標的のノックダウンが不十分であったため、2019年にそれ以上の開発が中止された^{[ 50 ]} 。ペプチド阻害剤パルラチド（LUNA18）の開発は、治療域が狭いため、2025年7月に中止された^{[ 51 ] 。}

2025年10月現在、ダラキソンラシブ、ダルリファルニブ（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤KO-2806 ）、^{[ 52 ]} AMG410など、いくつかのパンKRAS標的薬の治療可能性を探る臨床試験が行われています。

比較的頻繁に見られるドライバー変異の1つはKRAS ^G12Cである。求電子性KRAS阻害剤はCys-12の求核性硫黄原子と不可逆的な共有結合を形成することができ、そのためKRAS ^G12Cを選択的に標的とし、野生型KRASには影響を与えない。^{[ 55 ]}

2021年、米国FDAは、非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として、KRAS ^G12C変異体共有結合阻害剤であるソトラシブ（AMG 510、アムジェン）を承認した。これは、市場に出回って臨床使用に入った最初のKRAS阻害剤である。^{[ 56 ] [ 57 ]}

2つ目はアダグラシブ（MRTX-849、Mirati Therapeutics）^{[ 58 ] [ 59 ]}で、JNJ-74699157（ARS-3248としても知られる、Wellspring Biosciences / Janssen）は臨床試験を開始するための治験薬（IND）承認を受けています。^{[ 60 ]}

経口選択的KRAS G12C阻害剤ジバラシブの第Ia/Ib相用量漸増試験が2023年に発表され、この薬剤はKRAS G12C変異を有する非小細胞肺癌、結腸直腸癌、およびその他の固形腫瘍で試験された。^{[ 61 ]} 2023年8月現在、いくつかの癌種で第I相および第II相試験が継続されている。 ^{[ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]}

エリロンラシブは、固形腫瘍の治療薬としてREVOLUTION Medicines社が開発中のRAS(ON) G12C選択的KRAS阻害剤である。^{[ 66 ]}

カルデラシブは、別のG12C選択的KRAS阻害剤であり、米国食品医薬品局から画期的治療薬指定を受けている。^{[ 67 ]}

エリスラシブは次世代のG12C KRAS阻害剤である。^{[ 68 ]}

中国では、ガルソラシブは、少なくとも1回の全身療法を受けた患者におけるKRAS G12C変異を有する進行非小細胞肺癌（NSCLC）の治療薬として承認されている。 ^{[ 69 ]}フルゼラシブも中国で同じ適応症で承認されている。^{[ 70 ]}

KRAS遺伝子の最も一般的な変異はG12Dであり、膵臓がんの最大37%、大腸がんの12%以上で認められると推定されています。2025年10月現在、ゾルドンラシブ、INCB161734、LY3962673、AZD0022、およびPROTAC分解剤であるセチドグラシブ（ASP3082）など、G12Dを標的とする薬剤が臨床試験または前臨床試験段階にあります。

2021年、国立がん研究所の支援により、KRAS G12Dを標的とした遺伝子治療の最初の臨床試験が患者の募集を開始した。^{[ 71 ]} 2022年6月、広範な治療（ホイップル手術、放射線療法、多剤併用化学療法）を受けた転移性膵臓がんの71歳の女性に関する症例報告が発表された。この女性は、G12D変異とHLAアレル両方を標的とした遺伝子操作T細胞を1回注入された。彼女の腫瘍は持続的に縮小した。しかし、同様の治療を受けた別の患者はがんで死亡した。^{[ 72 ]}

G12V変異は、2025年10月現在臨床試験中の薬剤RMC-5127の標的となり得る。