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ヒドロキシクロロキンは、プラケニルなどの商品名で販売されており、クロロキンに感受性のあるマラリアが蔓延している地域でマラリアの予防と治療に使用される薬剤です。その他の用途としては、関節リウマチ、ループス、ポルフィリン症（皮膚型）の治療などがあります。経口投与され、多くの場合、ヒドロキシクロロキン硫酸塩の形で使用されます。 [ 3 ]
一般的な副作用には、嘔吐、頭痛、視力障害、筋力低下などがあります。[ 3 ]重篤な副作用には、アレルギー反応、網膜症、不整脈などがあります。[ 3 ] [ 4 ]すべてのリスクを排除することはできませんが、妊娠中のリウマチ性疾患の治療薬として使用されています。[ 5 ]ヒドロキシクロロキンは、抗マラリア薬および4-アミノキノリン系の薬剤です。[ 3 ]
ヒドロキシクロロキンは1955年に米国で医療用途として承認されました。[ 3 ]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[ 6 ] 2023年には、米国で131番目に多く処方された医薬品であり、400万件以上の 処方がありました。[ 7 ] [ 8 ]
ヒドロキシクロロキンは、2019年コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防と治療に効果があるかどうか研究されてきましたが、臨床試験ではこの目的には効果がなく、危険な副作用のリスクがあることが判明しました。[ 9 ]ヒドロキシクロロキンの摂取が有害な副作用を引き起こすとみなした研究の中で、ランセット誌に掲載された論文はデータの欠陥のため撤回されました。[ 10 ] COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの推測的な使用は、確立された適応症を持つ人々への入手可能性を脅かしています。[ 11 ]
ヒドロキシクロロキンは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、ポルフィリン症などのリウマチ性疾患、およびQ熱や特定の種類のマラリアなどの特定の感染症の治療に使用されます。[ 3 ]全身性エリテマトーデスの第一選択治療薬と考えられています。[ 12 ]特定の種類のマラリア、耐性株、および複雑な症例では、異なるまたは追加の薬剤が必要になります。[ 3 ]
ヒドロキシクロロキンは自己免疫疾患で放出される一部の化学物質の作用を阻害し、炎症性疾患の治療に用いられる。[ 13 ]
原発性シェーグレン症候群の治療に広く用いられているが、効果は認められていない。[ 14 ]ヒドロキシクロロキンはライム病後関節炎の治療に広く用いられている。関節リウマチの治療と同様に、抗スピロヘータ作用と抗炎症作用の両方を有する可能性がある。[ 15 ]
米国FDAの医薬品ラベルには、ヒドロキシクロロキンは4-アミノキノリン化合物に対する既知の過敏症のある人には処方すべきではないと記載されています。[ 16 ]他にもいくつかの禁忌事項があり、[ 17 ] [ 18 ]治療対象者が特定の心臓疾患、糖尿病、または乾癬を患っている場合は注意が必要です。
ヒドロキシクロロキンは治療域が狭く、毒性量と治療量の間にほとんど差がないことを意味します。[ 19 ]最も一般的な副作用は、吐き気、胃けいれん、下痢です。その他の一般的な副作用には、かゆみや頭痛があります。[ 11 ]最も深刻な副作用は眼に影響を及ぼし、ヒドロキシクロロキンの使用を中止した後でも、用量依存性網膜症が懸念されます。[ 3 ]ヒドロキシクロロキンの使用で報告されている深刻な神経精神医学的副作用には、興奮、躁病、睡眠障害、幻覚、精神病、緊張病、妄想、うつ病、自殺念慮などがあります。[ 11 ]まれな状況では、ヒドロキシクロロキンは、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、好酸球増加症および全身症状を伴う薬物反応などの深刻な皮膚反応の症例に関与しています。[ 11 ]使用に伴う血液異常として報告されているものには、リンパ球減少症、好酸球増加症、異型リンパ球増加症などがある。[ 11 ]
急性マラリアの短期治療では、副作用として腹部痙攣、下痢、心臓の問題、食欲不振、頭痛、吐き気、嘔吐などが起こる可能性があります。[ 3 ]ヒドロキシクロロキンの短期使用で認められたその他の副作用には、低血糖とQT間隔延長があります。[ 20 ]特異体質性過敏症反応も発生しています。[ 11 ]
ループスや関節リウマチの長期治療では、副作用として急性症状に加え、眼の色素沈着の変化、ニキビ、貧血、毛髪の脱色、口や目の水疱、血液疾患、心筋症[ 20 ]、痙攣、視覚障害、反射の低下、感情の変化、皮膚の過度の着色、難聴、蕁麻疹、かゆみ、肝臓の問題または肝不全、脱毛、筋肉麻痺、筋力低下または萎縮、悪夢、乾癬、読書障害、耳鳴り、皮膚の炎症と落屑、皮膚の発疹、めまい、体重減少、そしてまれに尿失禁などが起こる可能性があります。[ 3 ]ヒドロキシクロロキンは、乾癬とポルフィリン症の両方の既存の症例を悪化させる可能性があります。[ 3 ]
子どもはヒドロキシクロロキンの過剰摂取による副作用を発症しやすい可能性がある。[ 3 ]
最も深刻な副作用の 1 つは網膜症 (一般的に慢性使用の場合) です。[ 3 ] [ 21 ] 1 日あたり400 mg 以下のヒドロキシクロロキンを服用している人は、一般的に黄斑毒性のリスクはごくわずかですが、5 年を超えて服用したり、累積投与量が 1000 グラムを超えたりすると、リスクは増加し始めます。眼毒性の 1 日あたりの安全な最大投与量は、身長と体重から推定できます。[ 22 ]黄斑毒性は、1 日あたりの投与量ではなく、総累積投与量に関連しています。視覚症状がない場合でも、これらのリスク要因のいずれかが発生した場合は、定期的な眼科検査を開始することが推奨されます。[ 23 ]
ヒドロキシクロロキンによる毒性は、眼の2つの異なる部位、すなわち角膜と黄斑に現れる可能性があります。角膜は、比較的よく見られる無害な角膜渦状混濁症（渦状角膜症）の影響を受けることがあり、これは渦巻き状の角膜上皮沈着物によって特徴づけられます。これらの変化は投与量とは無関係であり、通常はヒドロキシクロロキンの投与を中止すれば回復します。
黄斑部の変化は深刻な状態につながる可能性があります。進行した網膜症は、視力低下と、初期段階では見られない「標的状」の黄斑病変を特徴とします。
ヒドロキシクロロキンの過剰摂取は極めてまれですが、非常に毒性が強いです。[ 11 ] 1950年代半ばにこの薬が導入されて以来、8人が過剰摂取したことが知られており、そのうち3人が死亡しています。[ 24 ] [ 25 ]クロロキンの成人における過剰摂取による死亡リスクは約20%ですが、ヒドロキシクロロキンは毒性が2～3分の1程度と推定されています。[ 26 ]
過剰摂取の深刻な兆候や症状は、一般的に摂取後1時間以内に現れます。[ 26 ]これらには、眠気、視覚の変化、発作、昏睡、呼吸停止、心室細動や低血圧などの心臓の問題が含まれる場合があります。[ 11 ] [ 26 ] [ 27 ]視力喪失は永久的なものになる可能性があります。[ 28 ]血中カリウムが1～2mmol/Lまで低下する こともあります。[ 26 ] [ 29 ] QRS複合体の拡大やQT間隔の延長などの心血管異常も発生する可能性があります。[ 11 ]
治療の推奨事項には、早期の人工呼吸、心臓モニタリング、活性炭が含まれます。[ 26 ]静脈内輸液と血管収縮薬による支持療法が必要になる場合があり、血管収縮薬としてはエピネフリンが第一選択です。[ 26 ]胃洗浄も使用される場合があります。[ 24 ] 重度のQRS複合体拡大の場合、重炭酸ナトリウムと高張食塩水が使用される場合があります。 [ 11 ]けいれんはベンゾジアゼピンで治療される場合があります。[ 26 ]静脈内塩化カリウムが必要になる場合がありますが、これは病気の経過の後半で高カリウム血症を引き起こす可能性があります。 [ 26 ]透析は有用ではないようです。[ 26 ]
ヒドロキシクロロキンは、入院患者の中毒診断を確定するために血漿または血清中で定量したり、突然死や予期せぬ死の法医学的調査を支援するために全血中で定量したりすることができる。血漿または血清中の濃度は通常、 治療中は0.1～1.6 mg/Lの範囲であり 、臨床中毒の場合は6～20 mg/Lであるが、 急性過剰摂取による死亡では20～100 mg/Lの血中濃度が観察されている。[ 30 ]
この薬は母乳中に移行する。[ 1 ]妊娠中の使用が胎児の発育に有害であるという証拠はなく、妊娠中の使用は禁忌ではない。[ 11 ]
ヒドロキシクロロキンと抗生物質アジスロマイシンの併用は、短期間の使用でも胸痛、うっ血性心不全、心血管疾患による死亡リスクの増加など、特定の重篤な副作用のリスクを高めるようです。[ 20 ]肝機能を変化させる薬剤や、アウロチオグルコース（ソルガナール）、シメチジン（タガメット） 、ジゴキシン（ラノキシン）と併用する場合は注意が必要です。ヒドロキシクロロキンはペニシラミンの血漿濃度を上昇させ、重篤な副作用の発現につながる可能性があります。また、インスリンや経口血糖降下薬の血糖降下作用を増強します。重度の低血糖を防ぐために、用量調整が推奨されます。制酸剤はヒドロキシクロロキンの吸収を低下させる可能性があります。ネオスチグミンとピリドスチグミンはどちらもヒドロキシクロロキンの作用を阻害します。[ 31 ]
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠損症の患者ではヒドロキシクロロキンと溶血性貧血との関連性があるかもしれないが、アフリカ系の人ではこのリスクは低い可能性がある。[ 32 ]
具体的には、米国食品医薬品局（FDA）のヒドロキシクロロキンの医薬品ラベルには、以下の薬物相互作用が記載されています。[ 16 ]
ヒドロキシクロロキンはクロロキンと同様の薬物動態を示し、消化管からの吸収が速く、分布容積が大きく、腎臓から排泄されます。Tmaxは2～4.5時間です。シトクロムP450酵素（CYP2D6、2C8、3A4、3A5 ）はヒドロキシクロロキンをN-デスエチルヒドロキシクロロキンに代謝します。[ 34 ]両薬剤はCYP2D6活性も阻害し、この酵素に依存する他の薬剤と相互作用する可能性があります。[ 11 ]
抗マラリア薬は親油性の弱塩基であり、細胞膜を容易に通過します。遊離塩基型はリソソーム（酸性の細胞質小胞）に蓄積し、その後プロトン化されます[ 35 ]。その結果、リソソーム内の濃度は培養培地中の濃度の最大1,000倍になります。これにより、リソソームのpHは4から6に上昇します[ 36 ] 。pHの変化はリソソーム酸性プロテアーゼの阻害を引き起こし、タンパク質分解効果を低下させます[ 37 ] 。リソソーム内のpHの上昇は、細胞内処理、グリコシル化、タンパク質の分泌の低下を引き起こし、多くの免疫学的および非免疫学的影響をもたらします[ 38 ] 。これらの影響は、好中球による走化性、貪食作用、スーパーオキシド産生などの免疫細胞機能の低下の原因であると考えられています。[ 39 ]ヒドロキシクロロキンは弱い二塩基性で、脂質細胞膜を通過して酸性の細胞質小胞に優先的に濃縮されます。マクロファージやその他の抗原提示細胞内のこれらの小胞のpHが高いと、ペプチドロードコンパートメント内での自己抗原（任意の）ペプチドとクラスII MHC分子との結合、および/またはペプチド-MHC複合体のその後の処理と細胞膜への輸送が制限されます。[ 40 ]
ヒドロキシクロロキンは、抗原提示細胞[ 20 ]のリソソームpHを2つのメカニズムで上昇させます[ 41 ]。弱塩基としてプロトン受容体であり、この化学的相互作用を介してリゾチームに蓄積することでリソソーム内pHが上昇しますが、このメカニズムだけではヒドロキシクロロキンのpHへの影響を完全に説明することはできません。さらに、ヒドロキシクロロキンに感受性のある寄生虫では、ヘモグロビンのエンドサイトーシスとタンパク質分解を妨害し、リソソーム酵素の活性を阻害することで、弱塩基効果のみの場合よりも2桁以上リソソームpHを上昇させます[ 42 ] [ 43 ] 。2003年には、ヒドロキシクロロキンがToll様受容体（TLR）9ファミリー受容体の刺激を阻害するという新しいメカニズムが報告されました。 TLRは、自然免疫系の活性化を介して炎症反応を誘発する微生物産物の細胞受容体である。[ 44 ]
他のキノリン系抗マラリア薬と同様に、キニーネ の抗マラリア作用機序は完全には解明されていない。最も広く受け入れられているモデルは、ヒドロクロロキニーネに基づくもので、ヘモゾインの生体結晶化を阻害し、細胞毒性ヘムの凝集を促進するというものである。遊離した細胞毒性ヘムが寄生虫内に蓄積し、死に至る。[ 45 ]
ヒドロキシクロロキンは、いくつかのメカニズムによって低血糖のリスクを高めます。これには、血液からのホルモンであるインスリンのクリアランスの低下、インスリン感受性の増加、膵臓からのインスリン放出の増加などが含まれます。[ 11 ]
第一次世界大戦後、ドイツ政府は抗マラリア薬としてキニーネの代替品を模索した。同じ作用機序を持つ合成類似体であるクロロキンは、1934年にハンス・アンダーサグとバイエル研究所の同僚によって発見された。[ 46 ] [ 47 ]： 130-131これは1947年にマラリアの予防治療のために臨床現場に導入された。[ 48 ]その後、研究者たちはより優れた特性を持つ構造類似体の発見を試み、その一つがヒドロキシクロロキンであった。[ 49 ]
ヒドロキシクロロキンの最初の合成法は、 1949年にスターリングドラッグ社が出願した特許で開示された。[ 50 ]最終段階では、4,7-ジクロロキノリンが、図示のクロロケトンから作られた第一級アミンと反応した。
硫酸塩として販売されることが多く、ヒドロキシクロロキン硫酸塩として知られています。[ 3 ]硫酸塩の形態では、200 mg は純粋な形態の 155 mg に相当します。 [ 3 ]
ヒドロキシクロロキンのブランド名には、プラケニル、ハイドロキン、アキセマル（インド）、ドルキン、クエンシル、キノリックなどがあります。[ 51 ]
クロロキンとヒドロキシクロロキンは抗マラリア薬であり、一部の自己免疫疾患にも使用されています。 [ 52 ]クロロキンはヒドロキシクロロキンとともに、COVID-19の初期の実験的治療薬でした。[ 53 ] どちらの薬も SARS-CoV-2 感染の予防や治療には役立っていません。[ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] COVID-19 患者へのクロロキンまたはヒドロキシクロロキンの投与は、単剤療法として、またはアジスロマイシンとの併用療法として、 QT 延長などの有害な結果と関連付けられています。[ 60 ] [ 61 ]科学的証拠は、アジスロマイシンの追加の有無にかかわらず、COVID-19 の治療管理におけるヒドロキシクロロキンの有効性を裏付けていません。[ 60 ] [ 62 ]
ウイルスが細胞に侵入するために必要なSARS-CoV-2 S2スパイクタンパク質の切断は、細胞膜上に存在するプロテアーゼTMPRSS2 、またはエンドリソソーム内のカテプシン（主にカテプシンL）によって行われる。[ 63 ]ヒドロキシクロロキンはエンドリソソーム内のカテプシンLの作用を阻害するが、カテプシンLの切断はTMPRSS2の切断に比べて小さいため、ヒドロキシクロロキンはSARS-CoV-2感染をほとんど阻害しない。[ 63 ]
2020年3月時点では、いくつかの国が当初、COVID-19で入院した患者の治療にクロロキンまたはヒドロキシクロロキンを使用していたが、この薬は臨床試験を通じて正式に承認されていなかった。[64][65] 2020年4月から6月にかけて、米国では緊急使用許可が出され、[66] この薬はCOVID-19の治療薬として適応外使用された。[ 67 ] 2020年4月24日、 FDAは「重篤な心拍リズム障害」のリスクを挙げ、COVID-19に対して「病院環境または臨床試験以外」でこの薬を使用しないよう警告を出した。[ 68 ]
国際的なSolidarity試験と英国のRECOVERY試験で、重症COVID-19で入院した患者に効果がないことが証明されたため、COVID-19感染症の治療薬としての使用は取り消されました。[ 69 ] [ 70 ] 2020年6月15日、FDAは、この薬がCOVID-19に有効である、あるいはその利点が「既知および潜在的なリスク」を上回ると「もはや信じるのは合理的ではない」として、緊急使用許可を取り消しました。[ 71 ] [ 72 ] [ 73 ] 2020年秋、米国国立衛生研究所は、臨床試験の一部として使用する場合を除き、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの使用を推奨しない治療ガイドラインを発表しました。[ 52 ]
2021年、ヒドロキシクロロキンはインドで軽症例に対する推奨治療薬の一部であった。[ 74 ]
2020年には、COVID-19に対するヒドロキシクロロキンの投機的な使用により、確立された適応症（マラリアや自己免疫疾患）を持つ人々への供給が脅かされた。[ 56 ]