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| エイリアス | RNASEH2B、AGS2、DLEU8、リボヌクレアーゼH2サブユニットB | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：610326; MGI : 1914403;ホモロジーン: 41572;ジーンカード：RNASEH2B; OMA :RNASEH2B - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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リボヌクレアーゼH2サブユニットBは、ヒトではRNASEH2B遺伝子によってコードされるタンパク質である。[5] RNase H2は、単一の触媒サブユニット（A）と2つの非触媒サブユニット（BとC ）で構成され、 RNA：DNAハイブリッドのRNAを分解する。RNase H2の非触媒サブユニットBは、DNA複製に役割を果たすと考えられている。[5]
この遺伝子の変異は、エカルディ・グティエール症候群2型（AGS2）の原因となる。 [5] [6]
突然変異誘発研究
マウスにおけるRNASEH2B遺伝子ノックアウトは早期胎児致死につながるため、エクソン7に早期終止コドンRNASEH2Bを持つ遺伝子操作マウスが作られました。[7]成長停止はゲノムDNA中の単一RNの蓄積に関連するp53依存性DNA損傷反応の結果であるという仮説が立てられました。
RNASEH2 ヌル細胞におけるリボヌクレオチドの蓄積は、 DNAポリメラーゼによる取り込みの結果です。リボヌクレオチドの取り込みは後生動物で発生します。これらの損傷は哺乳類細胞に有害であり、マウスの胚の発達にはその除去が必要です。損傷は単一または diRN でゲノム DNA に共有結合して取り込まれ、頻度は細胞あたり約 1,000,000 箇所であり、哺乳類ゲノムで最も一般的な内因性塩基損傷です。これらの損傷は、主要な複製ポリメラーゼの誤った取り込みによって最もよく説明されます。
RNASEH2 は、リボヌクレオチドの除去に必要なゲノム監視酵素です。RNASEH2ヌルマウスのゲノム DNA におけるリボヌクレオチドの蓄積は、RNASEH2 複合体がゲノムの完全性の維持に関与していることを示唆しています。これらのリボヌクレオチドの変化は、リボースの 2'-ヒドロキシル基が隣接するホスホジエステル結合の加水分解に対する感受性を高めるため、有害である可能性があります。実際、彼ら[誰? ]は、ヌル細胞でリボヌクレオチドが約 7,600 nt ごとに 1 つ取り込まれていると報告しています = 細胞あたり 1,300,000 の損傷です。これは、真核生物の複製ポリメラーゼによる in vitro 取り込み率から予測される桁数と同じです。
誤って取り込まれたリボヌクレオチドはDNA損傷を引き起こします。リボヌクレオチドが複製を妨げないわけではありません。むしろ、polDNA はリボヌクレオチドを含むテンプレートを許容し、初期胚形成を正常に行います。この問題は、リボヌクレオチドの数が多すぎる場合に発生します。DNA 損傷応答シグナル伝達は、複製が困難な領域または他の有害な損傷の近くでのリボヌクレオチドの取り込みによって活性化される可能性があります。また、染色体の再編成も発見されました。DNA 切断は、複製フォークの崩壊または反対側の DNA 鎖上の RN の加水分解によって引き起こされる可能性があります。また、胚における DNA 損傷シグナル伝達の顕著な活性化は、ヌル胚の致死に寄与する可能性のあるp53媒介増殖阻害を生成する可能性があります。
健康と病気におけるリボヌクレオチドの取り込み
これまでの研究では、リボヌクレオチドが安定的に組み込まれる状況は 2 つしか報告されていません。
1) S. pombe のジリボヌクレオチドは相同組換えを開始するためのシグナルである可能性がある。
2) mtDNA 内のリボヌクレオチド (マウスおよび HeLa 細胞)。
核ゲノムへのリボヌクレオチドの低レベルの取り込みは許容される可能性がある。RNaseH2に依存しない修復経路によって生成される異常な核酸基質（エカルディ・グティエール症候群におけるRNASEH2活性の低下による）は、自然免疫応答を促進すると考えられている[8]。あるいは、リボヌクレオチドはDNA損傷応答シグナル伝達を誘導し、それ自体がインターフェロン産生を刺激する可能性がある。
リボヌクレオチドは哺乳類細胞に非常に有害で、ゲノムの不安定性を引き起こす可能性があり、RNASEH2 はゲノム DNA の完全性を確保するために重要な酵素です。また、ゲノム DNA からリボヌクレオチドを除去する経路、リボヌクレオチドの場所と性質、誘発される DNA 損傷、ゲノム内のリボヌクレオチドの分布にも注意と関心が向けられています。これを知ることで、核酸駆動型自己免疫と発癌の両方に重要なゲノム DNA における RN の病理学的および生理学的役割についての理解が得られるかもしれません。
参考文献
- ^ abc GRCh38: Ensembl リリース 89: ENSG00000136104 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000021932 – Ensembl、2017 年 5 月
- ^ 「Human PubMed Reference:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ 「マウス PubMed リファレンス:」。国立生物工学情報センター、米国国立医学図書館。
- ^ abc 「リボヌクレアーゼH2、サブユニットB」。2011年12月4日閲覧。
- ^ Crow YJ、Leitch A、Hayward BE、Garner A、Parmar R、Griffith E、他 (2006 年 8 月)。「リボヌクレアーゼ H2 サブユニットをコードする遺伝子の変異が Aicardi-Goutières 症候群を引き起こし、先天性ウイルス脳感染症に類似する」。Nature Genetics。38 ( 8 ) : 910–916。doi : 10.1038/ng1842。PMID 16845400。S2CID 8076225。
- ^ Reijns MA、Rabe B、Rigby RE、Mill P、Astell KR、Lettice LA、他 (2012 年 5 月)。「DNA からのリボヌクレオチドの酵素的除去は哺乳類ゲノムの完全性と発達に必須」。Cell . 149 ( 5): 1008–1022. doi :10.1016/j.cell.2012.04.011. PMC 3383994 . PMID 22579044。
- ^ 「エカルディ‐グティエール症候群で変異したRNase H2は共転写Rループを解消してDNA切断と炎症を防ぐ」Nature Communications。
さらに読む
- Chon H、Vassilev A、DePamphilis ML、Zhao Y、Zhang J、Burgers PM、他 (2009 年 1 月)。「2 つの補助サブユニット RNASEH2B および RNASEH2C のヒト RNase H2 複合体の活性と特性への寄与」。核酸研究。37 ( 1 ): 96–110。doi :10.1093/ nar /gkn913。PMC 2615623。PMID 19015152。
- Crow YJ、Livingston JH (2008年6 月)。「Aicardi - Goutières 症候群: 先天性感染症の重要なメンデル遺伝学的模倣」。 発達医学と小児神経学。50 (6): 410–416。doi : 10.1111 /j.1469-8749.2008.02062.x。PMID 18422679。S2CID 36342200。
- Ali M、Highet LJ、Lacombe D、 Goizet C、King MD、Tacke U、他 (2006 年 5 月)。「染色体 13q14-21 における Aicardi-Goutieres 症候群の 2 番目の遺伝子座」。Journal of Medical Genetics。43 ( 5): 444–450。doi :10.1136/ jmg.2005.031880。PMC 2649012。PMID 15908569。
外部リンク
- GeneReviews/NCBI/NIH/UW のアイカルディ・グティエール症候群に関するエントリー