補体系

補体系は補体カスケードとも呼ばれ、体液性自然免疫系の一部であり、抗体と食細胞が微生物や損傷した細胞を生物から除去し、炎症を促進し、病原体の細胞膜を攻撃する能力を強化（補完）します。^{[1]自然免疫系の一部であるにもかかわらず、補体系は}獲得免疫系によって生成された抗体によって動員され、活性化されることがあります。

補体系は、血液中を循環する、肝臓で合成された不活性な小さなタンパク質前駆体から構成されています。いくつかのトリガーの1つによって刺激されると、システム内のプロテアーゼが特定のタンパク質を切断してサイトカインを放出し、さらなる切断の増幅カスケードを開始します。この補体活性化または補体固定カスケードの最終結果は、異物や損傷した物質を除去するための食細胞の刺激、さらなる食細胞を引き付けるための炎症、および細胞を殺す膜攻撃複合体の活性化です。約50のタンパク質とタンパク質断片が補体系を構成しており、血漿タンパク質や細胞膜受容体が含まれます。これらは血清のグロブリン分画の約10％を占めています。 ^[2]

補体系を活性化する生化学的経路には、古典的補体経路、代替補体経路、レクチン経路の3つがあります。^[3]代替経路は終末経路活性化の大部分を占めるため、疾患の治療努力は代替経路の阻害を中心に行われてきました。^[4]

1888年、ジョージ・ナットルは羊の血清が炭疽病を引き起こす細菌に対して軽度の殺傷作用を持つことを発見した。^[5]彼が血液を加熱すると、殺傷作用は消失した。^[6] 1891年、ハンス・エルンスト・アウグスト・ブフナーは、実験で血液の同じ性質に気づき、その殺傷作用をギリシャ語で「撃退する」という意味の「アレキシン」と名付けた。^{[7] [8] 1894年までに、いくつかの研究室が、}コレラ から回復したモルモットの血清が試験管内でコレラ菌を殺すことを実証した。血清を加熱すると、その殺傷作用は消失した。しかし、コレラ菌にさらされたモルモットに注入された加熱不活化血清は、動物を病気から守る能力を維持した。 パリのパスツール研究所にいたベルギーの若手科学者ジュール・ボルデは、この原理には2つの成分があり、1つは加熱後も「感作」効果を維持し、もう1つ（アレキシン）は加熱後に毒性効果が失われると結論付けた。^[9]耐熱性成分は特定の微生物に対する免疫を担い、耐熱性成分はすべての正常血清によって付与される非特異的抗菌活性を担っていた。1899年、ポール・エールリッヒは耐熱性成分を「補体」と改名した。^{[10] [6]}

エールリッヒは、免疫システムに関する彼のより広い理論の一部として「補体」という用語を導入した。^{[11]この理論によれば、免疫システムは、}抗原を認識するための特定の受容体を表面に持つ細胞から構成される。抗原で免疫されると、これらの受容体がさらに形成され、細胞から剥がれて血液中を循環する。現在「抗体」と呼ばれるこれらの受容体は、エールリッヒによって「アンボセプター」と名付けられ、その二重機能結合能力を強調している。これらの受容体は特定の抗原を認識して結合するが、新鮮な血清の熱に不安定な抗菌成分も認識して結合する。したがって、エールリッヒはこの熱に不安定な成分を「補体」と名付けた。なぜなら、血液中の何かが免疫システムの細胞を「補う」からである。エールリッヒは、抗原に特異的なアンボセプターはそれぞれ独自の特定の補体を持つと信じていたが、ボルデは補体は1種類しかないと信じていた。 20 世紀初頭、補体は特定の抗体と組み合わせて作用することも、単独で非特異的に作用することもできることが理解されるようになり、この論争は解決しました。^{[出典が必要]}

補体は以下のような免疫機能を活性化させる：^[12]

1. 膜攻撃-細菌の細胞壁を破壊することによって。（古典的補体経路）
2. 貪食作用-抗原をオプソニン化することによって。C3b は最も重要なオプソニン化活性を持っています。(補体代替経路)
3. 炎症–マクロファージと好中球を引き寄せる（レクチン経路）

補体系を構成するタンパク質と糖タンパク質のほとんどは、肝細胞によって合成される。しかし、かなりの量は、組織マクロファージ、血液単球、および泌尿生殖器系と消化管の上皮細胞によっても生成される。 3 つの活性化経路はすべて、プロテアーゼC3 コンバターゼの相同変異体を生成する。古典的な補体経路では通常、活性化に抗原抗体複合体が必要(特異的免疫応答) であるのに対し、代替経路は、自発的な補体成分 3 (C3) 加水分解、異物、病原体、または損傷した細胞によって活性化される可能性がある。マンノース結合レクチン経路は、抗体がなくても C3 加水分解または抗原によって活性化される可能性がある (非特異的免疫応答)。3 つの経路すべてにおいて、C3 コンバターゼは成分 C3 を切断して活性化し、C3a と C3b を生成して、さらなる切断および活性化イベントのカスケードを引き起こす。 C3bは病原体の表面に結合し、オプソニン化によって貪食細胞による内部化を促進する。^[要出典]

代替経路では、C3bが因子Bに結合します。因子Dは、C3bに結合した因子Bから因子Baを放出します。C3b(2)Bbの複合体は、C5をC5bとC5aに切断するプロテアーゼです。C5コンバターゼは、 C3bがC4bとC2bに結合すると、古典的経路によっても形成されます。C5aは重要な走化性タンパク質であり、炎症細胞の動員に役立ちます。C3aは、 ASPと呼ばれる重要なサイトカイン（アディポカイン）の前駆体であり（ただし、これは普遍的に受け入れられているわけではありません^{[13] ）、通常は}カルボキシペプチダーゼBによって急速に切断されます。C3aとC5aはどちらもアナフィラトキシン活性があり、肥満細胞の脱顆粒を直接引き起こすほか、血管透過性と平滑筋収縮を増加させます。^[13] C5bは膜攻撃経路を開始し、その結果、C5b、C6、C7、C8、およびポリマーC9からなる膜攻撃複合体（MAC）が形成される。^[14] MACは補体カスケードの細胞溶解最終産物であり、膜貫通チャネルを形成し、標的細胞の浸透圧溶解を引き起こす。クッパー細胞およびその他のマクロファージ細胞型は、補体で覆われた病原体の除去を助ける。自然免疫システムの一部として、補体カスケードの要素は脊椎動物よりも古い種に見られ、最近では前口動物のカブトガニ種に見られ、システムの起源はこれまで考えられていたよりも古くから遡る。^[要出典]

古典的経路は、C1複合体の活性化によって引き起こされます。C1複合体は、1分子のC1q、2分子のC1r、および2分子のC1s、つまりC1qr ² s ²で構成されています。これは、C1qが抗原と複合体を形成したIgMまたはIgGに結合したときに発生します。1つの五量体IgMで経路を開始できますが、複数、理想的には6つのIgGが必要です。これは、C1qが病原体の表面に直接結合した場合にも発生します。このような結合により、C1q分子の構造変化が起こり、2つのC1r分子が活性化されます。C1rはセリンプロテアーゼです。次に、それらはC1s（別のセリンプロテアーゼ）を切断します。 C1r ² s ²成分はC4を分割し、続いてC2を分割してC4a、C4b、C2a、C2bを生成します（歴史的には、C2の大きな断片はC2aと呼ばれていましたが、現在はC2bと呼ばれています）。C4bとC2bは結合して古典経路C3コンバターゼ（C4b2b複合体）を形成し、C3をC3aとC3bに切断します。C3bは後にC4b2bと結合してC5コンバターゼ（C4b2b3b複合体）を形成します。^[15]

代替経路は、内部チオエステル結合の分解による自発的なC3加水分解の結果として、アイドリング時の自動車エンジンに類似した低レベルで継続的に活性化されます(C3 は水性環境ではやや不安定です)。代替経路は、他の経路のように病原体結合抗体に依存しません。^[3]液相で C3 変換酵素複合体によって C3 から生成された C3b は、内部チオエステルの自発的な切断の産物である C3b 様 C3 と同様に、因子 Hおよび因子 Iによって急速に不活性化されます。対照的に、C3 の内部チオエステルが細胞または病原体の表面にある分子のヒドロキシル基またはアミノ基と反応すると、表面に共有結合した C3b は、因子 H を介した不活性化から保護されます。表面に結合した C3b は、因子 Bに結合して C3bB を形成します。この複合体は因子 Dの存在下でBa と Bb に切断されます。 BbはC3bと結合したままになり、代替経路C3変換酵素であるC3bBbを形成します。^[16]

C3bBb 複合体は、因子 P (プロペルジン)の結合オリゴマーによって安定化される。安定化された C3 転換酵素 C3bBbP は、酵素的に作用してさらに多くの C3 を切断し、その一部は C3b と同じ表面に共有結合する。この新たに結合した C3b は、より多くの B、D、および P 活性をリクルートし、補体活性化を大幅に増幅する。補体が細胞表面で活性化されると、活性化は内因性の補体調節タンパク質によって制限され、細胞に応じてCD35、CD46、CD55 、およびCD59が含まれる。一般に、病原体は補体調節タンパク質を持たない (多くの例外があり、これは微生物病原体が脊椎動物の免疫防御に適応していることを反映している)。したがって、補体代替経路は、補体調節タンパク質の表面発現に基づいて自己と非自己を区別することができる。宿主細胞は補体調節タンパク質によって阻止されるため、細胞表面の C3b（および iC3b と呼ばれる C3b のタンパク質分解フラグメント）を蓄積しませんが、外来細胞、病原体、異常な表面は C3b と iC3b で大量に装飾されている可能性があります。したがって、補体代替経路は自然免疫の 1 つの要素です。^[要出典]

代替C3転換酵素が病原体または細胞表面で形成されると、別のC3bと共有結合してC5転換酵素であるC3bBbC3bPを形成することがあります。この酵素はC5を強力なアナフィラトキシンであるC5aとC5bに切断します。次にC5bはC6、C7、C8、および複数のC9分子を集めて組み立て、膜攻撃複合体を組み立てます。これにより膜に穴または細孔が形成され、病原体または細胞を殺したり損傷したりする可能性があります。^[1]

レクチン経路は古典的経路と相同であるが、C1qの代わりにオプソニン、マンノース結合レクチン（MBL）、およびフィコリンが用いられる。この経路は、MBLが病原体表面のマンノース残基に結合することによって活性化され、MBL関連セリンプロテアーゼであるMASP-1およびMASP-2（それぞれC1rおよびC1sに非常に類似）が活性化され、C4をC4aとC4bに、C2をC2aとC2bに分割することができる。次に、C4bとC2bは結合して古典的経路と同様に古典的なC3転換酵素を形成する。フィコリンはMBLと相同であり、同様にMASPを介して機能する。ヒトのM-フィコリンには、リガンド結合能および血清レベルに影響を与える一塩基多型がいくつか記載されている。歴史的には、C2のより大きな断片はC2aと名付けられていましたが、現在はC2bと呼ばれています。^[17]適応免疫系を持たない無脊椎動物では、病原体特異的認識分子の不足を補うために、フィコリンが拡大し、その結合特異性が多様化しています。^[要出典]

免疫学の教科書では、C2 の小さい断片と大きい断片にそれぞれ C2a と C2b という異なる命名法が用いられている。推奨されている命名は、小さい断片を C2a と命名することのようだ。1994 年という早い時期に、有名な教科書では、C2 の大きい断片を C2b と命名することを推奨していた。^[18]しかし、1999 年の第 4 版では、次のように説明が拡大された。^[19] 「C2 の大きい活性断片はもともと C2a と命名されており、今でも一部のテキストや研究論文ではそのように呼ばれていることも知っておくと役に立つ。ここでは、一貫性を保つために、補体bの大きい断片をすべて C2 と呼ぶことにする。したがって、C2 の大きい断片は C2b と命名する。古典的経路とレクチン経路では、C3 転換酵素は膜結合 C4b と C2b から形成される。」^[19]

この命名法は別の文献でも使われている: ^[20] しかし後者の文献では割り当てがまちまちである。いくつかの文献では、大きい方の断片と小さい方の断片をそれぞれC2aとC2bとしている^{[21] [ 22 ] [23] [24 ] [ 25 ] [26] [27] [28] [29]}一方、他の文献ではその逆としている。^{[18] [19] [30] [31] [32]しかし、広く確立された慣習により、ここでのC2bは大きい方の断片であり、古典的な経路ではC4b2b (古典的にはC4b2a) を形成する。ジェインウェイの本の一連の版(第1版から第7版)のうち、最新版[28]}では、 C2の大きい方の断片をC2bとする立場を撤回していること は注目に値する。

MBLタンパク質をウイルス表面に固定すると、ウイルス病原体の中和が促進されることも示されている。^[33]

古典的経路では、C1はC1qサブユニットで抗原と複合体を形成したIgGまたはIgMのFc断片（CH2領域で構成）に結合します。C4bとC3bも抗原関連IgGまたはIgMのFc部分に結合できます。^{[20] [25] [28]}

このような免疫グロブリンを介した補体の結合は、補体が免疫グロブリンの非自己抗原を検出して結合する能力を導きの棒として利用していると解釈できる。補体自体は、病原体関連分子パターン（PAMP）を検出した後、非自己病原体に結合することができるが^[28]、抗体の特異性を利用して、補体は非自己標的をより特異的に検出することができる。^[要出典]

一部の成分にはさまざまな結合部位があります。古典的経路では、C4 は Ig 関連 C1q に結合し、C1r ² s ²酵素が C4 を C4b と 4a に切断します。C4b は C1q、抗原関連 Ig (具体的にはその Fc 部分)、さらには微生物表面にも結合します。C3b は抗原関連 Ig と微生物表面に結合します。C3b が抗原関連 Ig に結合する能力は、抗原抗体複合体を溶解させるのに効果的に作用します。^{[引用が必要]}

補体系は宿主組織に極めて有害な影響を及ぼす可能性があるため、その活性化は厳密に制御されなければならない。補体系は、血漿と宿主細胞膜に存在する補体制御タンパク質によって制御されている。 ^[34]一部の補体制御タンパク質は自己細胞の膜上に存在し、補体による標的化を防いでいる。一例として、プロテクチンとしても知られるCD59が挙げられ、これは膜攻撃複合体の形成中にC9の重合を阻害する。古典的経路はC1阻害因子によって阻害され、C1に結合してその活性化を防ぐ。^[35] もう1つの例として、血漿タンパク質の因子H（FH）が挙げられ、これは代替経路のダウンレギュレーションに重要な役割を果たしている。^{[36]因子Hは、}因子I と呼ばれる別のタンパク質とともに、C3の活性型であるC3bを不活性化する。このプロセスにより、C3転換酵素の形成が防止され、補体カスケードの進行が停止する。 C3-コンバターゼはGPIアンカーを介して赤血球の細胞膜に結合する崩壊促進因子（DAF）によっても阻害される。^[35]

補体系は、バラケール・サイモンズ症候群、喘息、全身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、様々な形態の関節炎、自己免疫性心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、発作性夜間ヘモグロビン尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、虚血再灌流障害、[ ^{37] [38]および移植臓器の拒絶反応など、免疫要素を伴う多くの}疾患において役割を果たしている可能性があると考えられています。^[39]

補体系は、アルツハイマー病などの中枢神経系の疾患や脊髄損傷などの神経変性疾患にもますます関与していることが明らかになってきています。^{[40] [41] [42]}

終末経路の欠陥は、自己免疫疾患と感染症（特に髄膜炎菌感染症、膜攻撃複合体（MAC）がグラム陰性細菌を攻撃する役割を果たすため）の両方を引き起こしやすくなります。^[43]

N. meningitidisとN. gonorrhoeaeによる感染症は、補体のMAC成分の欠乏に関連することが知られている唯一の疾患です。^{[44] MAC欠損症患者の40～50%は}、N. meningitidis による再発性感染症を経験します。^[45]

補体調節因子、特に因子 Hの遺伝子の変異は、非典型溶血性尿毒症症候群[ ^{4] [46] [47]および C3 糸球体症[4]}と関連付けられています。現在、これらの疾患は両方とも、宿主細胞の表面または血漿中の補体過剰活性化が原因であると考えられており、補体タンパク質の遺伝子変異の分子的位置が、基礎にある疾患プロセスの手がかりを提供しています。^[4]さらに、補体因子 H 遺伝子のいくつかの一塩基多型および変異 (最も一般的なものはタンパク質の変化 p.Y402H をもたらす) は、一般的な眼疾患である加齢性黄斑変性と関連付けられています。^[4]補体成分 3、補体因子 B、および補体因子 Iの多型、および補体因子 H 関連 3 と補体因子 H 関連 1 の欠失も、加齢性黄斑変性の発症リスクに影響します。^{[4] [48]}

C1インヒビター遺伝子の変異は、 C1-INHによるブラジキニンの調節低下から生じる遺伝性疾患である遺伝性血管性浮腫を引き起こす可能性がある。 ^[要出典]

発作性夜間ヘモグロビン尿症は、 GPIを生成できないために赤血球の補体分解が起こることで引き起こされます。そのため、赤血球はDAFなどのGPIアンカータンパク質によって保護されません。 ^[49]

補体活性を測定する診断ツールには、総補体活性検査が含まれる。^[50]

抗原刺激に対する補体結合の有無は、血液中に特定の抗原または抗体が存在するかどうかを示します。これが補体結合試験の原理です。^[要出典]

過剰な補体活動は、新型コロナウイルス感染症の重篤な症状や疾患の一因となります。^[51] 補体は体のシステムを保護することを目的としていますが、ストレス下では保護よりも損傷が大きくなる可能性があります。研究によると、補体系はHIV / AIDSの期間中に操作され、体にさらなる損傷を与えることが示唆されています。^[52]

過去10年間の研究では、古典的補体経路の補体タンパク質が脳の発達初期におけるシナプス刈り込みに重要な役割を果たしていることが示されています。 ^{[53] [54]}

• 補体系に関連するメディア（ウィキメディア・コモンズ）