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| 臨床データ | |
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| 発音 | / ˌ æ z ə ˈ θ aɪ ə ˌ p r iː n / [1] |
| 商号 | アザサン、イムラン、ジャエンピ、他 |
| その他の名前 | アザ |
| AHFS / Drugs.com | モノグラフ |
| メドラインプラス | a682167 |
| ライセンスデータ |
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| 妊娠 カテゴリー |
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投与経路 | 経口、静脈内 |
| ATCコード |
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| 法的地位 | |
| 法的地位 | |
| 薬物動態データ | |
| バイオアベイラビリティ | 60±31% |
| タンパク質結合 | 20～30% |
| 代謝 | 非酵素的に活性化され、主にキサンチンオキシダーゼによって不活性化される |
| 消失半減期 | 26～80分（アザチオプリン） 3～5時間（薬剤と代謝物） |
| 排泄 | 腎臓、代謝物として98% |
| 識別子 | |
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| CAS番号 | |
| パブケム CID |
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| ドラッグバンク |
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| ケムスパイダー |
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| ユニ |
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| ケッグ |
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| チェビ |
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| チェムBL |
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| CompTox ダッシュボード ( EPA ) |
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| ECHA 情報カード | 100.006.525 |
| 化学および物理データ | |
| 式 | C 9 H 7 N 7 O 2 S |
| モル質量 | 277.26 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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| 融点 | 238～245℃（460～473℉） |
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| （確認する） | |
アザチオプリンは、イムランなどのブランド名で販売されている免疫抑制剤です。[5]関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデスの治療に使用され、腎臓移植では拒絶反応の予防にも使用されます。国際がん研究機関ではグループ1のヒト発がん物質としてリストされています。[5] [6] [7] [8]経口摂取または静脈注射で投与されます。[5]
一般的な副作用には骨髄抑制と嘔吐がある。[5]骨髄抑制は、特にチオプリンS-メチルトランスフェラーゼという酵素の遺伝的欠損を持つ人によく見られる。[5]その他の深刻な危険因子には、特定の癌のリスク増加が含まれる。[5]妊娠中に使用すると、胎児に害を及ぼす可能性がある。[5]アザチオプリンは、代謝拮抗薬ファミリーのプリン類似体サブクラスに属する。 [5] [9] 6-チオグアニンを介して作用し、細胞によるRNAとDNAの生成を阻害する。 [5] [9]
アザチオプリンは1957年に初めて製造されました。[9]世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。[10] 2018年には、米国で358番目に処方される薬となり、80万件以上の処方がありました。[11]
医療用途
アザチオプリンは、臓器移植後の拒絶反応を防ぐため、また、関節リウマチ、天疱瘡、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、その他の血管炎、自己免疫性肝炎、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎（デビック病）、拘束性肺疾患など、さまざまな自己免疫疾患の治療に、単独または他の免疫抑制療法と組み合わせて使用されます。 [ 12]また、炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎など）や多発性硬化症に対する重要な治療薬およびステロイド節減薬でもあります。[13]
米国では、食品医薬品局によってヒトドナーからの腎臓移植および関節リウマチの治療薬として承認されている。 [14]
移植
アザチオプリンは腎臓や肝臓の移植の拒絶反応を防ぐために使用され、通常はコルチコステロイド、他の免疫抑制剤、局所放射線療法などの他の治療法と併用されます。[15] [16]投与プロトコルは移植時または移植後2日以内に開始されます。[14]
関節リウマチ
アザチオプリンは疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）として、成人関節リウマチの徴候や症状の管理に使用されてきました。[17] 非ステロイド性抗炎症薬やコルチコステロイドは、アザチオプリンと併用したり（すでに使用している場合）、継続したりすることができますが、他のDMARDとの併用は推奨されていません。[14]
炎症性腸疾患
アザチオプリンは、中等度から重度の慢性活動性クローン病の管理に使用され、[18]コルチコステロイド依存患者の臨床的寛解（疾患活動性の欠如）を維持するため、 [19]瘻孔形成性クローン病患者に利益をもたらすために使用されています。 [20]作用発現は遅く、臨床反応を得るまでに数か月かかる場合があります。[18]
アザチオプリン治療はリンパ腫のリスク増加と関連しているが、これが薬剤によるものかクローン病に関連する素因によるものかは不明である。[21]低用量のアザチオプリンは、副作用をあまり引き起こさずに、難治性またはコルチコステロイド依存性のクローン病の小児の治療に使用されている。[22]また、潰瘍性大腸炎の患者の再発を予防するためにも使用されることがある。[23]
その他
アザチオプリンは全身性エリテマトーデスの治療に使用されることがあり、再発を経験する患者には維持量として15mg以上のプレドニゾンが必要となる。 [24]
アザチオプリンは、天疱瘡や重症筋無力症の経口ステロイド療法の際の追加療法として、「ステロイド節約」剤として使用されます。[12] [25] [26]アザチオプリンは、多発血管炎性肉芽腫症の患者の寛解維持にも使用されます。[7]
一般的には使用されていないものの、湿疹やアトピー性皮膚炎に非常に効果的です。[12]英国国立湿疹協会は、これらの皮膚疾患の重度から中等度の症例に対する第三選択薬としてこれを挙げています。[27]
1990年代前半までは多発性硬化症の治療に広く使用されていた。悪性腫瘍のリスク増加への懸念から使用量は減少しているが、再発を繰り返す人の維持療法では依然として使用されている。[28] 2007年のコクランレビューでは、アザチオプリンにより治療1年目の再発回数と2～3年目の病気の進行が減少し、癌の増加は見られなかったことが判明し、アザチオプリンとインターフェロンベータの直接比較の必要性、癌に関する矛盾した結論、および長期リスクの可能性が指摘された。[29]
特発性肺線維症の治療に広く用いられているのは、アザチオプリンとプレドニゾン、N-アセチルシステインを併用した治療法である。2012年の研究では、この併用療法ではプラセボよりも転帰が悪かったことが示された。[30]
副作用
吐き気や嘔吐は、特に治療開始時によく見られる副作用です。このような症例は、アザチオプリンを食後に服用するか、一時的に静脈内投与した場合に発生します。おそらく過敏症反応である副作用には、めまい、下痢、疲労、発疹などがあります。この薬を投与された移植患者では脱毛がよく見られますが、他の適応症ではめったに起こりません。アザチオプリンは骨髄を抑制するため、患者は貧血を起こし、感染症にかかりやすくなることがあります。治療中は血球数を定期的にモニタリングすることが推奨されます。 [14] [31] 特にクローン病の患者では、急性膵炎が発生することもあります。 [32]これらの副作用のために最大30%の患者で治療が中止されますが、生物学的に活性な代謝物、すなわちチオプリンヌクレオチドの治療薬モニタリングは、有効性と安全性を最適化するのに役立ちます。臨床的には、ほとんどの病院がイオン交換LC-MS（液体クロマトグラフィー-質量分析）に頼っていますが、質量分析と組み合わせた多孔質グラファイトカーボンベースのクロマトグラフィーという新しく開発されたアプローチは、この点で患者ケアに関して優れているようです。[33]
国際がん研究機関ではグループ1発がん物質（ヒトに対して発がん性がある物質）としてリストされている。 [34]
薬理遺伝学
チオプリンS-メチルトランスフェラーゼ（TPMT）という酵素は、アザチオプリンの作用機序における様々な活性化および不活性化段階を担っています。[35]アザチオプリンが体内で最初に代謝される段階は、6-メルカプトプリン（6-MP、薬物動態を参照）への変換であり、6-MP自体は免疫 抑制剤の前駆体です。[36] [37] TPMT酵素は、 6-MPを不活性代謝物である6-メチルメルカプトプリンにメチル化する役割を部分的に担っています。このメチル化により、6-MPが活性で細胞毒性のあるチオグアニンヌクレオチド（TGN）代謝物にさらに変換されるのを防ぎます。 [36] [38] TPMT遺伝子内の特定の遺伝子変異は、TPMT酵素活性の低下または欠如につながる可能性があり、これらのタイプの遺伝子変異についてホモ接合性またはヘテロ接合性の人は、TGN代謝物のレベルが上昇し、アザチオプリンを投与されたときに重度の骨髄抑制（骨髄抑制）のリスクが高まる可能性があります。[39]多くの民族では、TPMT活性の低下または欠如をもたらすTPMT多型は約5％の頻度で発生し、約0.25％の患者がこれらの変異についてホモ接合性であることを意味します。[ 39 ] [40]しかし、赤血球中のTPMT活性のアッセイまたはTPMT遺伝子検査により、 TPMT活性が低下した患者を特定できるため、アザチオプリンの用量を調整したり、薬剤を完全に回避したりすることができます。[39] [41] FDA承認のアザチオプリンの薬剤ラベルでは、骨髄毒性のリスクがある患者を特定するためにTPMT活性の検査を推奨しています。[42]実際、TPMT活性の検査は、薬理遺伝学が日常の臨床ケアに応用されている数少ない例の1つです。 [43] NUDT15のミスセンスSNP （例：rs116855232、R139Cを誘発）は、東アジア人を対象としたゲノムワイド関連研究（GWAS）を通じて、AZA誘発性白血球減少症の原因因子であることが判明しています。[44]
がん
アザチオプリンは、米国保健福祉省の国家毒性プログラムの第12次発がん性物質報告書でヒトに対する発がん性物質として記載されており、「ヒトを対象とした研究で発がん性の十分な証拠が得られており、ヒトに対する発がん性物質であることが知られている」とされている。[45] 2009年8月以降、米国FDAは、特定のがんのリスク増加に関する警告をパッケージに記載することを義務付けている。[46]
関連するリスクは、使用期間と投与量の両方に関連しているようです。以前にアルキル化剤で治療されたことがある人は、アザチオプリンで治療すると、がんの過剰なリスクがある可能性があります。国際がん研究機関による疫学的研究では、アザチオプリンがヒトに対して発がん性があるという「十分な」証拠が得られています（グループ1）が、[47]過去の研究の方法論と潜在的なメカニズムには疑問が投げかけられています。[48]
移植を必要とする様々な疾患は、それ自体が非ホジキンリンパ腫、皮膚の扁平上皮癌、肝胆道癌、間葉系腫瘍のリスクを高める可能性があり、アザチオプリンはこれらのリスクにさらなるリスクを加える可能性があります。関節リウマチのためにアザチオプリンを投与されている人は、移植を受けている人よりもリスクが低い可能性があります。[34]
アザチオプリンで治療した患者で、まれなタイプのリンパ腫である肝脾T細胞リンパ腫の症例が報告されています。そのほとんどは炎症性腸疾患の患者に発生しました。症例の大半は青年および若年成人男性でした。[49]彼らは非常に攻撃的な病状を呈し、1例を除いてリンパ腫で死亡しました。FDAは、使用者と臨床医にこの問題を知らせるためにラベルの変更を要求しました。[50]
皮膚がん
移植患者では、皮膚がんは一般人口の50～250倍多く見られ、移植後20年経っても患者の60～90%が罹患している。臓器移植におけるアザチオプリンなどの免疫抑制剤の使用は、皮膚がんの発症率の上昇と関連している。[51]アザチオプリンは患者のDNAに6-チオグアニン（6-TG）の蓄積を引き起こし、患者が後に紫外線にさらされるとがんを引き起こす可能性がある。アザチオプリンを服用した患者はUVA光に対して異常に敏感であることが判明した。[52]
過剰摂取
一度に大量に投与しても忍容性は高い。アザチオプリン7.5g（150錠）を一度に服用した患者は、嘔吐、白血球数のわずかな減少、肝機能パラメータのわずかな変化以外には、関連する症状は見られなかった。長期過剰投与の主な症状は、原因不明の感染症、口内炎、自然出血であり、これらはすべて骨髄抑制の結果である。[31]
インタラクション
アロプリノールなどの他のプリン類似体は、アザチオプリンを分解する酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害し、アザチオプリンの毒性を高めます。 [53]しかし、低用量のアロプリノールは、特に炎症性腸疾患非反応者において、アザチオプリンの有効性を安全に高めることが示されている。[54] [55] [56]それでもリンパ球数の減少と感染率の上昇につながる可能性があるため、併用には注意深い監視が必要です。[57] [58]
アザチオプリンは抗凝固薬 ワルファリンと非脱分極性筋弛緩薬の効果を低下させるが、脱分極性筋弛緩薬の効果を高める。[31]また、ナイアシン（ビタミンB3 ）の作用を阻害し、少なくとも1例でペラグラと致死的な髄質無形成症を引き起こす可能性がある。 [59]
妊娠と授乳
アザチオプリンは先天異常を引き起こす可能性がある。[60] [61] [62] 2003年にデンマークで行われた人口ベースの研究では、アザチオプリンおよび関連メルカプトプリンの使用により、胎児異常の発生率が7倍、流産が20倍増加したことが示された。[63]父親がアザチオプリンを服用していた子供の先天異常も報告されている。[64]人間では適切かつ十分に管理された研究は行われていないが、人間の用量と同等の用量を動物に投与した場合、催奇形性が観察された。[65]移植患者ですでにこの薬を服用している場合、妊娠しても服用を中止してはならない。これは、妊娠中に禁忌となる後発の薬タクロリムスとミコフェノール酸とは対照的である。[60]
伝統的に、すべての細胞毒性薬と同様に、製造業者はアザチオプリンを服用している間は授乳しないように勧めているが、トーマス・ヘイルが著書『Medications and Mothers' Milk』で報告した「授乳リスクカテゴリー」では、アザチオプリンは「中程度に安全」とされる「L3」に分類されている。[66]
薬理学
薬物動態
- XO:キサンチンオキシダーゼ
- 6-MP: 6-メルカプトプリン
- TPMT:チオプリンメチルトランスフェラーゼ
- 6-MMP: 6-メチルメルカプトプリン
- HPRT:ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ
- TIMP:チオイノシン一リン酸、チオイノシン酸
- MeTIMP: メチルチオイノシン一リン酸
- TGTP: チオグアノシン三リン酸
- TdGTP: チオデオキシグアノシン三リン酸
アザチオプリンは腸管から88%ほど吸収される。バイオアベイラビリティは患者によって大きく異なり、30～90%である。これは、この薬が肝臓で部分的に不活性化されるためである。血漿中濃度は、薬自体だけでなく代謝物も含め、1～2時間後に最高値に達し、平均血漿半減期はアザチオプリンで26～80分、薬と代謝物の合計で3～5時間である。血流中を循環している間、 20～30%が血漿タンパク質に結合する。 [12] [31] [69] [70]
アザチオプリンはプロドラッグであり、それ自体は活性薬物ではないが、体内で活性化される物質である。これはいくつかの段階で起こる。最初は、チオエーテル（– S –）の還元開裂によってゆっくりとほぼ完全に6-メルカプトプリン（6-MP）に変換される。これは、酵素の助けを借りずに、腸壁、肝臓、赤血球上のグルタチオンおよび類似の化合物によって媒介される。6-MP は天然のプリンと同様に代謝され、チオイノシン一リン酸（TIMP）といくつかの他の中間体を経て、チオグアノシン三リン酸（TGTP）とチオデオキシグアノシン三リン酸（TdGTP）を生成する。2 番目の経路では、6-MP と TIMP の硫黄原子がメチル化される。アザチオプリン代謝の最終生成物はチオ尿酸（38%）とさまざまなメチル化およびヒドロキシル化プリンであり、尿から排泄される。[40] [69] [70]
作用機序
アザチオプリンはプリン合成を阻害します。プリンは DNA と RNA を生成するために必要です。プリン合成を阻害すると、白血球の合成に必要な DNA と RNA の生成が減少し、免疫抑制を引き起こします。
アザチオプリンは組織内で6-MPに変換され、その一部はアミノ基の付加によって6-チオグアニンに変換されます。6-MPと6-チオグアニンは両方ともリボースと共役し、その後リン酸化されてそれぞれチオイノシン酸とチオグアニル酸のヌクレオチド を形成します。[13]これらのヌクレオチドはそれぞれイノシン酸とグアニル酸に偽装され、前者はプリンヌクレオチド生合成の出発点であり、後者はDNAとRNAの構成要素の1つです。
- ヌクレオチドは新しく合成された（しかし機能しない）DNAに組み込まれ、複製を停止します。
- ヌクレオチドは、DNAとRNAの合成の初期段階の1つであるプリン生合成に関与する酵素の1つであるグルタミンホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（GPAT）を阻害する働きをする。ヌクレオチドは、生成物阻害と呼ばれる負のフィードバックの形を介してGPAT阻害を達成する。[71]活発に複製している細胞（癌細胞や免疫系のT細胞やB細胞など）はプリンの合成、つまり新しいDNAを作ることに最も活発であるため、これらの細胞が最も強く影響を受ける。[72] [12]
- ヌクレオチドの一部はさらにリン酸化されて三リン酸型になる。これらはGTP結合タンパク質Rac1に結合し、タンパク質Bcl-xLの合成を阻害し、活性化T細胞と単核細胞をアポトーシス（プログラム細胞死）に導く。アザチオプリンで治療された炎症性腸疾患患者では単核細胞のアポトーシスが増加する。 [72]
化学
アザチオプリンはチオエーテルを介して2番目の複素環（イミダゾール誘導体）に結合したチオプリンである。淡黄色の固体で、わずかに苦味があり、融点は238〜245℃である。水にはほとんど溶けず、クロロホルム、エタノール、ジエチルエーテルなどの親油性溶媒にはわずかに溶ける。アルカリ性水溶液に溶解し、6-メルカプトプリンに加水分解される。 [69]
アザチオプリンは、ジメチルスルホキシド中で5-クロロ-1-メチル-4-ニトロ-1H-イミダゾールと6-メルカプトプリンから合成される。 [ 73 ]前者の合成は、メチルアミンとジエチルシュウ酸からのアミドから始まり、次に五塩化リンで環化および塩素化される。[74]ニトロ基は硝酸と硫酸で導入される。
歴史
アザチオプリンは、1957年にジョージ・ハーバート・ヒッチングスとガートルード・エリオンによって合成され（BW 57-322と命名）、代謝活性を持ちながらもマスクされた形の6-MPを生成し、最初は化学療法薬として使用されました。[75] [76] [77]
ロバート・シュワルツは1958年に6-MPの免疫反応に対する効果を調査し、抗原と一緒にウサギに与えると抗体の形成が大幅に抑制されることを発見した。[78]ピーター・メダワー卿とガートルード・エリオンが移植組織や臓器の拒絶反応の免疫学的根拠を発見した研究と、シュワルツの6-MPに関する研究に続いて、移植における英国の先駆者であるロイ・カルン卿は、腎臓移植と心臓移植のための実験的な免疫抑制剤として6-MPを導入した。[79]カルンがエリオンに調査すべき関連化合物を尋ねたとき、彼女はアザチオプリンを提案し、その後カルンによってこれがより優れていることがわかった（効果があり、骨髄への毒性が低い）。[75] [12]
1962年4月、アザチオプリンとプレドニゾンの併用療法により、血縁関係のないレシピエントへの腎臓移植（同種移植）が初めて成功しました。[12] [80]長年にわたり、アザチオプリンとグルココルチコイドの併用療法は、1978年にシクロスポリンが臨床診療に導入されるまで（カルンも導入）、標準的な拒絶反応抑制療法でした。
シクロスポリンは、特に心臓移植において生存期間が長いことから、現在ではアザチオプリンの使用の一部に取って代わっています。[81] [82] [83]さらに、ミコフェノール酸モフェチルは、かなり高価であるにもかかわらず、骨髄抑制が少なく、日和見感染が少なく、急性拒絶反応の発生率が低いことから、臓器移植においてアザチオプリンの代わりに使用されることが増えています。[16] [84]
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さらに読む
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