インドメタシン

インドメタシン

臨床データ
発音	/ ɪ n d oʊ ˈ m ɛ t ə s ɪ n /
商号	インドシド、インドシン
その他の名前	インドメタシン（USAN US）
AHFS / Drugs.com	モノグラフ
ライセンスデータ	US デイリーメッド： インドメタシン
妊娠 カテゴリー	AU : C
投与経路	経口、直腸、静脈内、局所
ATCコード	C01EB03 ( WHO ) M01AB01 ( WHO )、M02AA23 ( WHO )、S01BC01 ( WHO )
法的地位
法的地位	AU : S4 (処方箋のみ) CA : ℞のみ 英国： POM（処方箋のみ） 米国： 警告[1]処方箋のみ
薬物動態データ
バイオアベイラビリティ	約100%（経口）、80～90%（直腸）
タンパク質結合	99% [2]
代謝	肝臓
消失半減期	2.6～11.2時間（成人）、12～28時間（乳児）[2]
排泄	腎臓（60％）、糞便（33％）
識別子
IUPAC名 2-{1-[(4-クロロフェニル)カルボニル]-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル}酢酸
CAS番号	53-86-1 はい
パブケム CID	3715
国際連合食糧農業機関（IUPHAR）	1909
ドラッグバンク	DB00328 はい
ケムスパイダー	3584 はい
ユニ	XXE1CET956
ケッグ	D00141 はい
チェビ	チェビ:49662 はい
チェムBL	チェルノブイリ はい
PDBリガンド	IMN ( PDBe、RCSB PDB )
CompTox ダッシュボード ( EPA )	DTXSID9020740
ECHA 情報カード	100.000.170
化学および物理データ
式	C 19 H 16 Cl N O 4
モル質量	357.79 グラムモル−1
3Dモデル（JSmol）	インタラクティブ画像
笑顔 Cc1c(c2cc(ccc2n1C(=O)c3ccc(cc3)Cl)OC)CC(=O)O
InChI InChI=1S/C19H16ClNO4/c1-11-15(10-18(22)23)16-9-14(25-2)7-8-17 (16)21(11)19(24)12-3-5-13(20)6-4-12/h3-9H,10H2,1-2H3,(H,22,23) はい キー:CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N はい
（確認する）

インドメタシンは、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）で、炎症による発熱、痛み、こわばり、腫れを軽減するための処方薬として一般的に使用されています。これらの症状を引き起こすことが知られている内因性シグナル分子であるプロスタグランジンの生成を阻害することで作用します。これは、プロスタグランジンの生成を触媒する酵素であるシクロオキシゲナーゼを阻害することによって行われます。 ^{[2] [3]}

1961年に特許を取得し、1963年に医療用として承認されました。^{[4] [5]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^[6] 2022年には、米国で256番目に処方される薬となり、100 万回以上の処方がありました。^{[7] [8]}

インドメタシンはNSAIDとして鎮痛剤、抗炎症剤、解熱剤です。インドメタシンの臨床適応症には、
関節疾患などがあります。

• 関節リウマチ^[9]
• 強直性脊椎炎^[9]
• 変形性関節症^[9]
• 痛風性関節炎^[9]
• 急性の痛みを伴う肩滑液包炎または腱炎^[9]

頭痛

• 三叉神経自律神経性頭痛^[10]
• 発作性片頭痛^[10]
• 慢性発作性片頭痛^[10]
• 発作性片頭痛^[10]
• 持続性片頭痛^[10]
• バルサルバ誘発性頭痛^[10]
• 一次性咳嗽性頭痛^[10]
• 一次性労作性頭痛^[10]
• 性行為（オルガスム前およびオルガスム期）に関連する一次性頭痛^[10]
• 一次性刺痛性頭痛（ジャブ・ジョルツ症候群）^[10]
• 睡眠時頭痛^[10]

その他

• 動脈管開存症^[11]

• 消化性潰瘍の併発、または潰瘍疾患の既往歴
• インドメタシン、アスピリン、その他のNSAIDに対するアレルギー
• ルーワイ胃バイパス術および胃スリーブ術の患者
• 他のNSAIDsに対して血管性浮腫反応を示す鼻茸患者
• 2歳未満の小児（動脈管開存症の新生児を除く）
• 重度の腎臓および肝臓の既存の障害
• 注意: 既存の骨髄損傷（頻繁な血球数測定が推奨されます）
• 注意：原因不明の出血傾向（インドメタシンは血小板凝集を阻害します）
• 注意：パーキンソン病、てんかん、精神病（インドメタシンはこれらの症状を悪化させる可能性がある）^[12]
• カリウム保持性利尿薬との併用
• 動脈管開存性心疾患（大血管転位症など）のある患者
• 重度の高血圧
• リチウム塩（炭酸リチウムなど）の併用投与

一般的に、インドメタシンの副作用は他のすべての NSAIDs と同様です。たとえば、インドメタシンはシクロオキシゲナーゼ 1とシクロオキシゲナーゼ 2 の両方を阻害し、胃腸管の粘膜を維持する役割を担う胃と腸でのプロスタグランジンの生成を阻害します。そのため、インドメタシンは他の非選択的 COX 阻害剤と同様に、消化性潰瘍を引き起こす可能性があります。これらの潰瘍は重度の出血や穿孔を引き起こし、患者の入院が必要になる場合があります。

消化性潰瘍の可能性を減らすために、インドメタシンは治療効果を得るのに必要な最低用量、通常は 1 日 50 ～ 200 mg で処方する必要があります。インドメタシンは必ず食事と一緒に服用してください。ほぼすべての患者は潰瘍予防薬 (高用量の制酸剤、就寝時のラニチジン150 mg、または就寝時のオメプラゾール20 mg など) の恩恵を受けています。消化不良、胸焼け、軽度の下痢など、その他の一般的な胃腸の症状はそれほど深刻ではなく、インドメタシンの服用を中止する必要はほとんどありません。

多くのNSAID、特にインドメタシンは、腎臓によるリチウムの排泄を減少させることでリチウムの保持を引き起こします。そのため、インドメタシン使用者はリチウム中毒のリスクが高くなります。リチウムを服用している患者（うつ病や双極性障害の治療など）には、スリンダクやアスピリンなどの毒性の低いNSAIDが好まれます。

インドメタシンを含むすべての NSAID は、血漿レニン活性とアルドステロン濃度を上昇させ、ナトリウムとカリウムの保持を増加させます。バソプレシン活性も強化されます。これらが組み合わさると、次のような結果が生じる可能性があります。

• 浮腫（体液貯留による腫れ）
• 高カリウム血症（カリウム値が高い状態）^[13]
• 高ナトリウム血症（高ナトリウム濃度）
• 高血圧

血清クレアチニン値の上昇や、急性腎不全、慢性腎炎、ネフローゼ症候群などのより重篤な腎障害が起こる可能性もあります。これらの症状も、浮腫や血中カリウム濃度の上昇から始まることが多いです。

逆説的ではありますが、まれに、インドメタシンは頭痛（10～20%）を引き起こす可能性があり、めまい、難聴、耳鳴り、かすみ目（網膜損傷の有無にかかわらず）を伴うこともあります。パーキンソン病、てんかん、精神疾患の悪化に関する根拠のない報告もあります。生命を脅かすショック（血管性浮腫、発汗、重度の低血圧、頻脈、急性気管支けいれんなど）、重度または致命的な肝炎、重度の骨髄損傷の症例が報告されています。皮膚反応や光過敏症も副作用の可能性があります。

副作用の頻度と重症度、およびより忍容性の高い代替薬の存在により、インドメタシンは現在、第 2 選択薬となっています。急性痛風発作および月経困難症へのインドメタシンの使用は確立されています。これらの適応症では治療期間が数日間に限られているため、重篤な副作用が発生する可能性は低いからです。

浮腫や中枢神経系副作用の兆候を検出するために、定期的な身体検査を受ける必要があります。血圧測定により高血圧の発症が明らかになります。血清電解質（ナトリウム、カリウム、塩素）測定、全血球数測定、肝酵素およびクレアチニン（腎機能）の評価を定期的に行う必要があります。インドメタシンをACE 阻害薬またはカリウム保持性利尿薬と併用する場合、これらの併用により高カリウム血症や重篤な腎不全を引き起こす可能性があるため、これは特に重要です。局所用製剤（スプレーまたはジェル）のみを塗布する場合は、検査は必要ありません。

稀なケースでは、妊婦がこの薬剤を使用すると胎児の心臓に影響を及ぼし、動脈管が早期に閉鎖して胎児が死亡する可能性があることが示されています。^[14]

2020年10月、米国食品医薬品局（FDA）は、すべての非ステロイド性抗炎症薬の薬効表示を更新し、胎児の腎臓に問題が生じて羊水量が低下するリスクがあることを記載するよう義務付けた。 ^{[15] [16]} FDAは、妊娠20週以降の妊婦にはNSAIDsの使用を避けることを推奨している。^{[15] [16]}

非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるインドメタシンは、このグループの他の薬剤と比較して同様の作用機序を持っています。これは、アラキドン酸からプロスタグランジンを合成する酵素であるシクロオキシゲナーゼ（COX）1および2の非選択的阻害剤です。プロスタグランジンは、体内で通常見られるホルモン様分子で、さまざまな効果があり、その一部は痛み、発熱、炎症を引き起こします。プロスタグランジンの合成を阻害することで、インドメタシンは痛み、発熱、炎症を軽減することができます。^[9]インドメタシンの作用機序は、COXを阻害する他のいくつかのNSAIDとともに、1971年に説明されました。^[17]

さらに、インドメタシンは最近、 CB1カンナビノイド受容体の正のアロステリックモジュレーター（PAM）であることが判明しました。アナンダミドなどの内因性カンナビノイドの結合とシグナル伝達を強化することで、PAMは組織特異的にカンナビノイドシグナル伝達を増加させ、抗鎮痛作用_を維持しながら精神活性などの問題のある副作用の発生率を低下させる可能性があります。^[18]

インドメタシンの対数pK aは3～4.5である。生理_的体内pHはインドメタシンのpKa範囲をはるかに上回っているため、インドメタシン分子のほとんどはイオン化形態に解離し、細胞膜を通過する非イオン化形態のインドメタシンはほとんど残らない。細胞膜を横切るpH勾配が高い場合、インドメタシン分子のほとんどは膜の片側、つまりpHが高い側に閉じ込められる。この現象は「イオントラッピング」と呼ばれる。イオントラッピングの現象は胃で特に顕著であり、胃粘膜層のpHは極めて酸性であるのに対し、壁細胞はよりアルカリ性である。そのため、インドメタシンはイオン化形態で壁細胞内に閉じ込められ、胃細胞を損傷し、胃の炎症を引き起こす。胃酸が減少すると、この胃の炎症も軽減される。NSAIDsの胃腸副作用は一般に胃酸が減少すると軽減されるからである。^[9]

特定の頭痛の治療におけるインドメタシンの役割は、他のNSAIDと比較して独特です。COX阻害のクラス効果に加えて、インドメタシンは、一酸化窒素経路の調整だけでなく、頭蓋内毛細血管前収縮を介しても脳血流を低下させる能力があるという証拠があります。^[19]脳血流を低下させるインドメタシンの特性は、頭蓋内圧の上昇を治療するのに役立ちます。症例報告では、2時間の持続注入で投与されたインドメタシンの静脈内ボーラス投与は、10〜15分で頭蓋内圧を37％低下させ、同時に脳灌流圧を30％上昇させることが示されています。^[9]この脳圧の低下は、特発性刺痛性頭痛、慢性発作性片頭痛、労作性頭痛など、「インドメタシン反応性頭痛」と呼ばれる頭痛群に対する顕著な効能の原因である可能性がある。^[20]一方、脳幹の上部唾液核の活性化は三叉神経自律神経反射弓を刺激するために使用され、三叉神経自律神経性頭痛と呼ばれるタイプの頭痛を引き起こします。インドメタシンは上部唾液核を阻害し、このタイプの頭痛を緩和します。^[9]

プロスタグランジンは妊婦の子宮収縮も引き起こします。インドメタシンは効果的な子宮収縮抑制剤であり、^{[21]子宮内のプロスタグランジン合成阻害とおそらく}カルシウムチャネル遮断を介して子宮収縮を軽減し、早産を遅らせることができます。

インドメタシンは胎盤を容易に通過し、胎児の 尿生成を減らして羊水過多症を治療することができます。これは、おそらく胎児の腎臓に対する バソプレシンの効果を高めることによって、腎血流を減らし、腎血管抵抗を増加させることによって行われます。

インドメタシンの他の作用機序は次のとおりです。

• コルヒチンと同様に多形核白血球の運動を阻害する。
• サリチル酸と同様に、軟骨（および肝臓）ミトコンドリアの酸化的リン酸化を解離する。
• マウスおよびヒト細胞においてMRP（多剤耐性タンパク質）を特異的に阻害することがわかっている^[22]

インドメタシンはINNであるツールチップ国際非営利名称、バンツールチップ 英国承認名、およびJANツールチップ日本語許容名インドメタシンはUSANであるが、ツールチップ 米国承認名、元AANツールチップ オーストラリア承認名およびBANツールチップ 英国承認名. ^{[23] [24] [25]}