免疫グロブリンD

免疫グロブリンD（IgD）は、未熟Bリンパ球の細胞膜タンパク質の約1％を構成する抗体 アイソタイプであり、通常はIgMと呼ばれる別の細胞表面抗体と共発現しています。IgDは分泌型でも産生され、血清中に微量存在し、血清中の免疫グロブリンの0.25％を占めます。分泌型IgDの相対分子量と半減期は、それぞれ185  kDaと2.8日です。^[1]分泌型IgDは、デルタ（δ）クラスの2つの重鎖と2つのIg軽鎖を持つ単量体抗体として産生されます。

IgDの機能は、1964年に発見されて以来、免疫学の謎となってきました。IgDは軟骨魚類から人間まで（鳥類を除く）あらゆる種に存在します。^[2]適応免疫システムを持つ種にほぼ普遍的に出現することは、IgDがIgMと同じくらい古い可能性があることを示しており、IgDが重要な免疫機能を持っていることを示唆しています。

B細胞において、IgDの機能は、B細胞を活性化するように信号を送ることです。活性化されることにより、B細胞は免疫システムの一部として身体の防御に参加する準備が整います。B細胞の分化中、IgMは未熟なB細胞によって発現される唯一のアイソタイプです。IgDは、B細胞が骨髄から出て末梢リンパ組織に分布すると発現し始めます。B細胞が成熟状態に達すると、IgMとIgDの両方を共発現します。Übelhartらによる2016年の研究では、IgDシグナル伝達は反復的な多価免疫原によってのみ誘発されるのに対し、IgMは可溶性単量体または多価免疫原のいずれかによって誘発される可能性があることがわかりました。^[3] Cδノックアウト マウス（IgDを産生しないように遺伝子操作されたマウス）には、B細胞の主要な内因性欠陥はありません。^{[4] [5] IgDは}アレルギー反応に何らかの役割を果たしている可能性があります。^[要出典]

IgDは好塩基球や肥満細胞に結合し、これらの細胞を活性化して抗菌因子を産生し、ヒトの呼吸器免疫防御に関与することがわかった。 ^[6]また、好塩基球を刺激してB細胞恒常性因子を放出させる。これは、IgDノックアウトマウスにおける末梢B細胞数の減少、血清IgEレベルの低下、一次IgG1応答の欠陥と一致する。^[要出典]

IgDは、IgMの機能を補完する構造的に柔軟な遺伝子座であるため、脊椎動物の進化を通じて構造的多様性を持っています。IgDの重要な特徴の1つは、IgMに欠陥がある場合にIgMの機能を代替できることです。^{[7] [8]} B細胞は、選択的RNAスプライシングとクラススイッチ組換えによってIgDを発現する場合があります。選択的スプライシングはすべての顎脊椎動物で促進されますが、クラススイッチ組換えは高等脊椎動物でのみ発生し、IgDの多様化を促進します。^[9] 顎魚類では、定常領域の構造はCδエクソンの増幅により非常に多様です。^{[10] [8]}選択的スプライシングにより、さまざまなスプライスバリアントが存在します。ヒトと霊長類では、IgDには3つのCδドメインと、アラニンとスレオニン残基が豊富なアミノ末端領域を持つ長いH領域があります。 C末端領域は、活性化T細胞の表面にある推定IgD受容体に結合するためにO-グリコシル化で修飾されたリジン、グルタミン酸、アルギニン残基が豊富です。^{[11] [12]}ヒトIgDはH領域を持ち、好塩基球や肥満細胞で発現するヘパリンやヘパラン硫酸プロテグリカンと相互作用します。^[12]マウスIgDはH領域が短く、N-グリコシル化で修飾された異なるアミノ酸組成を持っています。

ヒト重鎖遺伝子座では、VDJカセットの 3' は一連の C (定常) 遺伝子であり、それぞれが Ig アイソタイプを付与します。Cμ (IgM) 遺伝子は 3' にあり、VDJ カセットに最も近く、Cδ 遺伝子は Cμ の 3' に現れます。

一次mRNA転写産物には、転写された VDJ カセットと Cμ および Cδ 遺伝子が含まれ、その間に イントロンが配置されます。

その後、選択的スプライシングが発生し、機能的な mRNA (それぞれ μ mRNA と δ mRNA) に Cμ または Cδ のいずれかの選択が現れるようになります。選択的スプライシングは、2 つのポリアデニル化部位 (1 つは Cμ と Cδ の間に、もう 1 つは Cδ の 3' に現れる) によって可能になると考えられています (後者の部位でポリアデニル化が行われると、Cμ がイントロンとともにスプライシングされます)。ポリアデニル化部位が選択される正確なメカニズムは不明です。

結果として得られる機能的な mRNA は、VDJ 領域と C 領域が連続しており、その翻訳によって μ 重鎖または δ 重鎖が生成されます。その後、重鎖は κ または λ 軽鎖と結合して、最終的な IgM または IgD 抗体が生成されます。

ジンクフィンガータンパク質318（ZNF318）は、IgD発現の促進と長いプレmRNAの選択的スプライシングの制御に役割を果たしている。^[13]主にμ転写産物を発現する未熟B細胞ではZFP318の発現はないが、IgMとIgDの二重発現を示す成熟B細胞ではδとμの両方の転写産物が生成され、ZFP318が発現する。^[13] Endersら（2014）^[14]は、マウスにおいてZFP318のヌル変異ではIgD発現が起こらないことを発見した。

自然免疫および獲得免疫応答は、B細胞受容体（BCR）複合体の一部として機能する膜固定型IgD ^[3]、または単球^[15]、肥満細胞^[16] 、および好塩基球 [6] に結合する分泌型IgDを介して活性化される可能性があります。^{[17] IgD} 発現を介して活性化されたこれらの免疫応答が自己免疫疾患やアレルギー性炎症を増強する可能性があることを示唆する現代の定説とは直感に反して、Nguyen TGらによる2010年の研究では、B細胞活性化モノクローナル抗IgD抗体による治療が、コラーゲン誘発性関節炎の動物モデルで疾患の重症度を軽減できることが初めて実証されました。^[15]抗IgD抗体治療によるこの新しい治療効果は、後に後天性表皮水疱症のマウスモデル^[18]および慢性接触性過敏症で確認されました。^[19]研究では、分泌型IgGのレベルは自己免疫疾患の患者では通常上昇していることが示されており、最近ではIgDが関節リウマチ（RA）患者の末梢血単核細胞の活性化を促進することが実証されており、IgDがRAの管理における免疫療法の標的になる可能性があるという仮説につながっています。^[20] IgD-BCRおよび分泌型IgDを介した活性化免疫応答は、自己免疫疾患およびアレルギー性炎症に対して抑制効果を発揮する可能性があり、IgDの潜在的な免疫調節機能を示唆しています。^[21]

• 米国国立医学図書館医学件名標目表(MeSH)の免疫グロブリン + D