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食細胞は、有害な異物、細菌、死んだ細胞や死にかけている細胞を摂取することで体を保護する細胞です。食細胞には、単球、マクロファージ、好中球、組織樹状細胞、肥満細胞などがあります。食細胞という名前は、ギリシャ語の「食べる」または「むさぼり食う」を意味するphageinと、生物学で「細胞」を意味する接尾辞「-cyte」、ギリシャ語の「中空の容器」を意味するkutosに由来します。食細胞は感染症と戦い、その後の免疫に不可欠です。食細胞は動物界全体で重要であり[ 1 ]、脊椎動物では高度に発達しています[ 2 ] 。人間の血液1リットルには約60億個の食細胞が含まれています[ 3 ] 。食細胞は、1882年にイリヤ・イリイチ・メチニコフがヒトデの幼生を研究しているときに発見されました[ 4 ]。メチニコフはこの発見により1908年のノーベル生理学・医学賞を受賞しました。[ 5 ]食細胞は多くの種に存在し、一部のアメーバはマクロファージ食細胞のように振る舞うことから、食細胞は生命の進化の初期に出現したと考えられる。[ 6 ] 2019年に発見された細菌種Candidatus Uabimicrobium amorphumは、他の細菌を食べることで食作用を行うことができる。[ 7 ]
ヒトや他の動物の食細胞は、貪食作用の効率に応じて「専門的」または「非専門的」と呼ばれます。[ 8 ]専門的食細胞には、多くの種類の白血球（好中球、単球、マクロファージ、肥満細胞、樹状細胞など）が含まれます。[ 9 ]専門的食細胞と非専門的食細胞の主な違いは、専門的食細胞の表面には、通常体内に存在しない細菌などの有害物質を検出できる受容体と呼ばれる分子があることです。非専門的食細胞には、オプソニンなどの効率的な貪食受容体がありません。[ 10 ]食細胞は、感染症と戦うだけでなく、寿命を終えた死んだ細胞や死にかけている細胞を除去することで健康な組織を維持する上でも重要です。[ 11 ]
感染中、化学信号が食細胞を病原体が体内に侵入した場所に引き寄せます。これらの化学物質は細菌または既に存在する他の食細胞から発生する可能性があります。食細胞は走化性と呼ばれる方法で移動します。食細胞が細菌に接触すると、食細胞の表面にある受容体が細菌に結合します。この結合により、食細胞による細菌の貪食が起こります。[ 12 ]一部の食細胞は、酸化剤と一酸化窒素で取り込んだ病原体を殺します。[ 13 ]貪食後、マクロファージと樹状細胞は抗原提示にも参加できます。抗原提示とは、食細胞が取り込んだ物質の一部を表面に移動させるプロセスです。この物質はその後、免疫系の他の細胞に提示されます。一部の食細胞はその後、体のリンパ節に移動し、リンパ球と呼ばれる白血球に物質を提示します。このプロセスは免疫の構築において重要であり、[ 14 ]多くの病原体は食細胞による攻撃を回避する方法を進化させてきた。[ 15 ]
ロシアの動物学者イリヤ・イリイチ・メチニコフ（1845–1916）は、微生物感染に対する防御に特殊な細胞が関与していることを最初に認識した。[ 16 ] 1882年、彼はヒトデの幼生の運動性（自由に動く）細胞を研究し、それらが動物の免疫防御に重要であると考えた。彼の考えを検証するために、彼はミカンの木の小さな棘を幼生に挿入した。数時間後、彼は運動性細胞が棘を取り囲んでいることに気づいた。[ 16 ]メチニコフはウィーンへ行き、カール・フリードリヒ・クラウスに自分の考えを伝え、クラウスはメチニコフが観察した細胞に「食細胞」（ギリシャ語のphagein「食べる、むさぼり食う」とkutos「中空の容器」[ 17 ]から）という名前を提案した。[ 18 ]
1年後、メチニコフはミジンコと呼ばれる淡水甲殻類を研究した。ミジンコは顕微鏡で直接観察できる小さな透明な動物である。彼は、この動物を攻撃する真菌胞子が食細胞によって破壊されることを発見した。彼は観察を哺乳類の白血球にまで広げ、炭疽菌が食細胞に取り込まれて殺されることを発見した。彼はこの過程を食作用と呼んだ。[ 19 ]メチニコフは、食細胞が侵入生物に対する主要な防御であると提唱した。[ 16 ]
1903年、アルムロス・ライトは、食作用が特定の抗体によって強化されることを発見し、それをギリシャ語の「調味料」を意味するopsonからオプソニンと名付けた。 [ 20 ]メチニコフは、食細胞と食作用に関する研究で、 1908年のノーベル生理学・医学賞を（ポール・エールリヒと共同で）受賞した。 [ 5 ]
これらの発見の重要性は20世紀初頭に徐々に認められるようになったものの、食細胞と免疫系の他のすべての構成要素との複雑な関係は1980年代まで知られていなかった。[ 21 ]
食作用は、細菌、侵入性真菌、寄生虫、死んだ宿主細胞、細胞および異物の残骸などの粒子を細胞が取り込むプロセスです。 [ 23 ]これは一連の分子プロセスに関わっています。[ 24 ] [ 25 ]食作用は、例えば細菌細胞などの異物が、食細胞の表面にある「受容体」と呼ばれる分子に結合した後に起こります。その後、食細胞は細菌の周囲に伸びてそれを飲み込みます。ヒト好中球による細菌の食作用は平均9分かかります。[ 26 ]この食細胞内に入ると、細菌はファゴソームと呼ばれる区画に閉じ込められます。1分以内にファゴソームはリソソームまたは顆粒と融合してファゴリソソームを形成します。細菌はその後、圧倒的な殺傷メカニズムにさらされ[ 27 ]、数分後に死滅する[ 26 ] 。樹状細胞とマクロファージはそれほど速くなく、これらの細胞での貪食には数時間かかることがある。マクロファージはゆっくりと不器用に食べる。大量の物質を貪食し、しばしば未消化の物質を組織に放出する。この残骸は、血液からさらに多くの貪食細胞を呼び寄せる信号となる[ 28 ] 。貪食細胞は貪欲な食欲を持っている。科学者はマクロファージに鉄粉を与え、小さな磁石を使って他の細胞から分離することさえある[ 28 ] 。
食細胞の表面には、物質を結合するために使用される多くの種類の受容体があります。[ 15 ]これらには、オプソニン受容体、スカベンジャー受容体、およびToll様受容体が含まれます。オプソニン受容体は、免疫グロブリンG（IgG）抗体または補体でコーティングされた細菌の貪食作用を増加させます。「補体」とは、血液中に存在する複雑な一連のタンパク質分子に与えられた名称で、細胞を破壊したり、破壊のために標識したりします。[ 29 ]スカベンジャー受容体は、細菌細胞の表面にある広範囲の分子に結合し、Toll様受容体（Toll遺伝子によってコードされるショウジョウバエのよく研究されている受容体と類似していることからそのように呼ばれる）は、外来DNAやRNAを含むより特異的な分子に結合します。[ 30 ] Toll様受容体への結合は貪食作用を増加させ、食細胞に炎症を引き起こす一連のホルモンを放出させます。[ 15 ]
微生物の殺傷は食細胞の重要な機能であり、食細胞内（細胞内殺傷）または食細胞外（細胞外殺傷）で行われる。[ 31 ]
食細胞が細菌（またはあらゆる物質）を摂取すると、酸素消費量が増加する。呼吸バーストと呼ばれるこの酸素消費量の増加は、抗菌作用を持つ活性酸素含有分子を生成する。[ 32 ] 酸素化合物は侵入者と細胞自身の両方に毒性があるため、細胞内の区画に保持される。活性酸素含有分子を使用して侵入微生物を殺すこの方法は、酸素依存性細胞内殺菌と呼ばれ、2種類ある。[ 13 ]
最初のタイプは、酸素依存的にスーパーオキシドを生成することです[ 15 ] 。スーパーオキシド は酸素を豊富に含む細菌殺傷物質です[ 33 ] 。スーパーオキシドは、スーパーオキシドジスムターゼと呼ばれる酵素によって過酸化水素と一重項酸素に変換されます。スーパーオキシドはまた、過酸化水素と反応してヒドロキシルラジカルを生成し、侵入してきた微生物を殺すのに役立ちます[ 15 ] 。
2番目のタイプは、好中球顆粒由来のミエロペルオキシダーゼ酵素の使用を伴う 。[ 34 ]顆粒がファゴソームと融合すると、ミエロペルオキシダーゼがファゴリソソーム内に放出され、この酵素は過酸化水素と塩素を使用して次亜塩素酸塩を生成する。次亜塩素酸塩は家庭用漂白剤に使用される物質である。次亜塩素酸塩は細菌に対して非常に毒性が強い。[ 15 ]ミエロペルオキシダーゼにはヘム色素が含まれており、これが膿や感染した喀痰など好中球を多く含む分泌物の緑色の原因となっている。[ 35 ]
食細胞は酸素非依存的な方法で微生物を殺すこともできますが、これは酸素依存的な方法ほど効果的ではありません。主な種類は 4 つあります。1 つ目は、細菌の膜を損傷する帯電タンパク質を使用するものです。2 つ目は、リゾチームを使用するものです。これらの酵素は細菌の細胞壁を分解します。3 つ目は、好中球顆粒に存在するラクトフェリンを使用し、細菌から必須の鉄を除去します。 [ 36 ] 4 つ目は、プロテアーゼと加水分解酵素を使用するものです。これらの酵素は、破壊された細菌のタンパク質を消化するために使用されます。[ 37 ]
かつてマクロファージ活性化因子と呼ばれていたインターフェロンγは、マクロファージを刺激して一酸化窒素を産生させる。インターフェロンγの供給源は、 CD4 + T細胞、CD8 + T細胞、ナチュラルキラー細胞、B細胞、ナチュラルキラーT細胞、単球、他のマクロファージ、または樹状細胞である。[ 38 ]マクロファージから一酸化窒素が放出され、その毒性によりマクロファージ付近の微生物を殺傷する。[ 15 ]活性化されたマクロファージは腫瘍壊死因子を産生・分泌する。このサイトカイン（シグナル伝達分子の一種）[ 39 ]は、癌細胞やウイルス感染細胞を殺傷し、免疫系の他の細胞を活性化するのに役立つ。[ 40 ]
一部の疾患、例えばまれな慢性肉芽腫症では、食細胞の効率が低下し、細菌感染の再発が問題となる。[ 41 ]この疾患では、酸素依存性殺菌のさまざまな要素に異常がある。チェディアック・ヒガシ症候群などの他のまれな先天性異常も、摂取した微生物の殺菌の欠陥と関連している。[ 42 ]
ウイルスは細胞内でのみ増殖でき、免疫に関わる多くの受容体を利用して細胞内に侵入することができます。細胞内に入ると、ウイルスは細胞の生物学的機構を自分の都合の良いように利用し、細胞に何百もの同一のコピーを作らせます。食細胞や自然免疫系の他の構成要素は、ある程度ウイルスを制御できますが、ウイルスが細胞内に入ると、適応免疫応答、特にリンパ球が防御においてより重要になります。[ 43 ] ウイルス感染部位では、リンパ球が免疫系の他のすべての細胞をはるかに上回ることがよくあります。これはウイルス性髄膜炎でよく見られます。[ 44 ]リンパ球によって殺されたウイルス感染細胞は、食細胞によって体から除去されます。[ 45 ]
動物では、細胞は絶えず死滅しています。細胞分裂と細胞死のバランスにより、成体では細胞数が比較的一定に保たれています。[ 11 ]細胞が死ぬ方法は、壊死とアポトーシスの2種類があります。病気や外傷によって引き起こされることが多い壊死とは対照的に、アポトーシス（プログラム細胞死）は細胞の正常な健康機能です。体は毎日何百万もの死んだ細胞や死にかけている細胞を取り除く必要があり、食細胞はこのプロセスにおいて重要な役割を果たしています。[ 46 ]
アポトーシスの最終段階を経る死細胞[ 47 ]は、ホスファチジルセリンなどの分子を細胞表面に発現させて貪食細胞を引き寄せます[ 48 ] 。ホスファチジルセリンは通常、細胞膜の細胞質側表面に存在しますが、アポトーシス中にスクランブラーゼと呼ばれるタンパク質によって細胞外表面に再分布されます[ 49 ] [ 50 ]。これらの分子は、マクロファージなどの適切な受容体を持つ細胞による貪食の目印となります[ 51 ] 。貪食細胞による死細胞の除去は、炎症反応を引き起こすことなく秩序正しく行われ、貪食細胞の重要な機能です[ 52 ] 。
食細胞は通常、特定の臓器に縛られることなく、体内を移動し、免疫系の他の食細胞や非食細胞と相互作用します。食細胞は、サイトカインと呼ばれる化学物質を産生することで他の細胞とコミュニケーションを取り、感染部位に他の食細胞を動員したり、休眠状態のリンパ球を刺激したりします。[ 53 ]食細胞は、人間を含む動物が生まれつき持っている自然免疫系 の一部を形成します。自然免疫は非常に効果的ですが、異なる種類の侵入者を区別しないという意味で非特異的です。一方、顎を持つ脊椎動物の適応免疫系（獲得免疫の基礎）は高度に特化しており、ほぼあらゆる種類の侵入者から身を守ることができます。[ 54 ]適応免疫系は食細胞ではなくリンパ球に依存しており、リンパ球は抗体と呼ばれる保護タンパク質を産生し、侵入者に目印を付けて破壊し、ウイルスが細胞に感染するのを防ぎます。[ 55 ]食細胞、特に樹状細胞とマクロファージは、抗原提示と呼ばれる重要なプロセスによってリンパ球を刺激して抗体を産生させる。[ 56 ]
抗原提示とは、一部の食細胞が取り込んだ物質の一部を細胞表面に戻し、免疫系の他の細胞に「提示」するプロセスです。[ 57 ]抗原提示を行う「専門的な」細胞は、マクロファージと樹状細胞の2種類です。[ 58 ]取り込まれた異物タンパク質（抗原）は、樹状細胞とマクロファージ内でペプチドに分解されます。これらのペプチドは、細胞の主要組織適合性複合体（MHC）糖タンパク質に結合し、ペプチドを食細胞の表面に運び、そこでリンパ球に「提示」されます。[ 14 ]成熟したマクロファージは感染部位から遠く離れませんが、樹状細胞は体内のリンパ節に到達でき、そこには数百万個のリンパ球が存在します。[ 59 ]これにより免疫が強化されます。なぜなら、リンパ球は樹状細胞によって提示された抗原に対して、元の感染部位と同じように反応するからです。[ 60 ]しかし、樹状細胞は宿主の体の構成要素を認識すると、リンパ球を破壊したり鎮静化させたりすることもできます。これは自己免疫反応を防ぐために必要です。このプロセスは寛容と呼ばれます。[ 61 ]
樹状細胞は免疫寛容も促進し[ 62 ]、体が自分自身を攻撃するのを阻止します。最初のタイプの寛容は中枢性寛容で、胸腺で起こります。自己抗原（樹状細胞がMHC分子上に提示）に（T細胞受容体を介して）強く結合するT細胞は、死に誘導されます。2番目のタイプの免疫寛容は末梢性寛容です。自己反応性T細胞の一部は、主に胸腺における一部の自己抗原の発現の欠如により、いくつかの理由で胸腺から逃避します。別のタイプのT細胞である制御性T細胞は、末梢で自己反応性T細胞をダウンレギュレーションすることができます[ 63 ] 。免疫寛容が破綻すると、自己免疫疾患が続く可能性があります[ 64 ] 。
Phagocytes of humans and other jawed vertebrates are divided into "professional" and "non-professional" groups based on the efficiency with which they participate in phagocytosis.[8] The professional phagocytes are myeloid cells, which includes monocytes, macrophages, neutrophils, tissue dendritic cells and mast cells.[9] One litre of human blood contains about six billion phagocytes.[3]
All phagocytes, and especially macrophages, exist in degrees of readiness. Macrophages are usually relatively dormant in the tissues and proliferate slowly. In this semi-resting state, they clear away dead host cells and other non-infectious debris and rarely take part in antigen presentation. But, during an infection, they receive chemical signals—usually interferon gamma—which increases their production of MHC II molecules and which prepares them for presenting antigens. In this state, macrophages are good antigen presenters and killers. If they receive a signal directly from an invader, they become "hyperactivated", stop proliferating, and concentrate on killing. Their size and rate of phagocytosis increases—some become large enough to engulf invading protozoa.[65]
In the blood, neutrophils are inactive but are swept along at high speed. When they receive signals from macrophages at the sites of inflammation, they slow down and leave the blood. In the tissues, they are activated by cytokines and arrive at the battle scene ready to kill.[66]
When an infection occurs, a chemical "SOS" signal is given off to attract phagocytes to the site.[67] These chemical signals may include proteins from invading bacteria, clotting system peptides, complement products, and cytokines that have been given off by macrophages located in the tissue near the infection site.[15] Another group of chemical attractants are cytokines that recruit neutrophils and monocytes from the blood.[12]
感染部位に到達するために、食細胞は血流から出て、影響を受けた組織に入ります。感染からのシグナルにより、血管の内壁を覆う内皮細胞はセレクチンと呼ばれるタンパク質を生成し、好中球は通過する際にこれに付着します。血管拡張剤と呼ばれる他のシグナルは、内皮細胞をつなぐ結合を緩め、食細胞が壁を通過できるようにします。走化性とは、食細胞がサイトカインの「匂い」をたどって感染部位に向かうプロセスです。[ 15 ]好中球は上皮細胞で覆われた臓器を横切って感染部位に移動しますが、これは感染と戦う上で重要な要素であるものの、移動自体が病気のような症状を引き起こす可能性があります。[ 68 ]感染中、数百万個の好中球が血液から動員されますが、数日後に死滅します。[ 69 ]
単球は骨髄で発生し、血液中で成熟します。成熟した単球は、大きく滑らかな分葉状の核と、顆粒を含む豊富な細胞質を持っています。単球は異物や危険な物質を取り込み、抗原を免疫系の他の細胞に提示します。単球は、循環群と他の組織に残る辺縁群の2つのグループに分かれます（約70%が辺縁群に属します）。ほとんどの単球は20～40時間後に血流を離れ、組織や臓器に移動し、その過程で受け取るシグナルに応じてマクロファージ[ 70 ]または樹状細胞[ 71 ]に変化します。人間の血液1リットルには約5億個の単球があります[ 3 ] 。
成熟したマクロファージは遠くまで移動せず、外部に露出している体の領域を警備している。そこで、マクロファージは受け取るシグナルに応じて、ゴミ収集者、抗原提示細胞、または獰猛な殺傷者として機能している。[ 40 ]マクロファージは、単球、顆粒球幹細胞、または既存のマクロファージの細胞分裂に由来する。 [ 72 ]ヒトのマクロファージの直径は約21マイクロメートルである。 [ 73 ]
このタイプの食細胞には顆粒はありませんが、リソソームが多数含まれています。マクロファージは、ほぼすべての組織や臓器（例えば、脳のミクログリア細胞や肺の肺胞マクロファージ）に存在し、そこで静かに待ち伏せしています。マクロファージの位置によって、その大きさや外観が決まります。マクロファージは、インターロイキン-1、インターロイキン-6、TNF-αの産生によって炎症を引き起こします。[ 74 ]マクロファージは通常、組織にのみ存在し、血液循環中に見られることはまれです。組織マクロファージの寿命は、4日から15日と推定されています。[ 75 ]
マクロファージは、静止状態の単球ではできない機能を実行するように活性化されることがあります。[ 74 ] リンパ球のサブグループであるヘルパーT細胞（エフェクターT細胞またはTh細胞とも呼ばれる）は、マクロファージの活性化に関与しています。Th1細胞は、IFN-γでシグナル伝達し、 CD40リガンドタンパク質を表示することでマクロファージを活性化します。[ 76 ]他のシグナルには、TNF-αや細菌由来のリポ多糖類などがあります。 [ 74 ] Th1細胞は、いくつかの方法で他の食細胞を感染部位に動員することができます。Th1細胞は、骨髄に作用して単球と好中球の産生を刺激するサイトカインを分泌し、血流から単球と好中球を遊走させる原因となるサイトカインの一部を分泌します。 [ 77 ] Th1細胞は、二次リンパ組織で抗原に反応したCD4 + T細胞の分化によって生じます。[ 74 ]活性化マクロファージは、TNF-α、IFN-γ、一酸化窒素、活性酸素化合物、カチオン性タンパク質、加水分解酵素を産生することにより、腫瘍破壊 において強力な役割を果たします。[ 74 ]
好中球は通常、血流中に存在し、最も豊富なタイプの食細胞であり、循環する白血球全体の 50% ～ 60% を占めています。[ 78 ] 1 リットルの人間の血液には約 50 億個の好中球が含まれており、[ 3 ]直径は約 10 マイクロメートルで[ 79 ]、寿命は約 5 日です。[ 40 ]適切なシグナルを受け取ると、血液から出て感染部位に到達するまでに約 30 分かかります。[ 69 ]好中 球は貪欲な捕食者であり、抗体と補体で覆われた侵入者、損傷した細胞または細胞残骸を急速に貪食します。好中球は血液に戻らず、膿細胞に変化して死にます。[ 69 ]成熟した好中球は単球よりも小さく、いくつかのセクションに分かれた分節核を持っています。各セクションはクロマチンフィラメントでつながっており、好中球は2～5個のセグメントを持つことができる。好中球は通常、成熟するまで骨髄から出ないが、感染時にはメタミエロサイト、ミエロサイト、プロミエロサイトと呼ばれる好中球前駆細胞が放出される。[ 80 ]
ヒト好中球の細胞内顆粒は、タンパク質分解作用と殺菌作用を持つことが古くから知られています。[81] 好中球は、単球やマクロファージを刺激する物質を分泌することができます。好中球の分泌物は、貪食作用と細胞内殺菌に関与する活性酸素化合物の生成を増加させます。[ 82 ]好中球の一次顆粒からの分泌物は、IgG抗体で覆われた細菌の貪食作用を刺激します。[ 83 ]細菌、真菌、または活性化血小板に遭遇すると、好中球細胞外トラップ（NET）として知られる網状のクロマチン構造を生成します。主にDNAで構成されるNETは、ネトーシスと呼ばれるプロセスによって死を引き起こします。病原体がNETに捕捉された後、酸化および非酸化メカニズムによって殺されます。[ 84 ]
樹状細胞は、微生物やその他の侵入者を貪食するのに役立つ樹状突起と呼ばれる長い突起を持つ特殊な抗原提示細胞です。 [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ]樹状細胞は、主に皮膚、鼻の内壁、肺、胃、腸など、外部環境と接触する組織に存在します。[ 88 ]活性化されると、樹状細胞は成熟してリンパ組織に移動し、そこでT細胞やB細胞と相互作用して適応免疫応答を開始および調整します。[ 89 ]成熟した樹状細胞は、ヘルパーT細胞と細胞傷害性T細胞 を活性化します。[ 90 ]活性化されたヘルパーT細胞は、マクロファージやB細胞と相互作用して、それらを活性化します。さらに、樹状細胞は、生成される免疫応答の種類に影響を与えることができます。 T細胞が存在するリンパ組織領域に移動すると、T細胞を活性化し、T細胞は細胞傷害性T細胞またはヘルパーT細胞に分化する。[ 86 ]
マスト細胞はToll様受容体を持ち、樹状細胞、B細胞、T細胞と相互作用して適応免疫機能の媒介を助けます。[ 91 ]マスト細胞はMHCクラスII分子を発現し、抗原提示に関与することができますが、抗原提示におけるマスト細胞の役割はあまりよく理解されていません。[ 92 ]マスト細胞はグラム陰性細菌（サルモネラなど）を貪食して殺し、その抗原を処理することができます。[ 93 ]マスト細胞は、組織への付着に関与する細菌表面の線毛タンパク質の処理に特化しています。 [ 94 ] [ 95 ]これらの機能に加えて、マスト細胞は炎症反応を誘導するサイトカインを産生します。[ 96 ] これは、サイトカインが感染部位により多くの食細胞を引き寄せるため、微生物の破壊の重要な部分です。[ 93 ] [ 97 ]
死滅した細胞や異物は、「専門的」な食細胞以外の細胞によって消費される。[ 99 ]これらの細胞には、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、メラノサイト、間葉系細胞が含まれる。これらは、専門的食細胞とは対照的に、食作用が主な機能ではないことを強調するために、非専門的食細胞と呼ばれる。[ 100 ]例えば、瘢痕の再構築の過程でコラーゲンを貪食できる線維芽細胞は、異物を摂取しようと試みることもある。[ 101 ]
非専門的食細胞は、取り込むことができる粒子の種類において、専門的食細胞よりも制限されています。これは、効率的な食作用受容体、特にオプソニン（免疫系によって侵入者に付着する抗体と補体）が不足しているためです。[ 10 ]さらに、ほとんどの非専門的食細胞は、食作用に応答して活性酸素含有分子を産生しません。[ 102 ]
病原体が生物に感染するには、その生物の防御機構を突破する必要があります。病原性細菌や原生動物は、食細胞による攻撃に抵抗するための様々な方法を発達させており、実際に食細胞内で生存・増殖するものも少なくありません。[ 105 ] [ 106 ]
細菌が食細胞との接触を避ける方法はいくつかあります。まず、細菌は食細胞が移動できない場所（例えば、傷のない皮膚の表面）で増殖することができます。次に、細菌は炎症反応を抑制することができます。感染に対するこの反応がなければ、食細胞は適切に対応できません。第三に、一部の細菌種は走化性を阻害することで、食細胞が感染部位へ移動する能力を阻害することができます。[ 105 ]第四に、一部の細菌は、免疫系をだまして細菌が「自己」であると「思わせる」ことで、食細胞との接触を避けることができます。梅毒の原因菌であるトレポネーマ・パリダムは、体内で自然に生成され、創傷治癒に重要な役割を果たすフィブロネクチンで表面を覆うことで、食細胞から身を隠します。[ 107 ]
細菌はしばしば、細胞を覆い貪食を妨げるタンパク質や糖からなるカプセルを産生する。 [ 105 ]例としては、大腸菌の表面にあるK5カプセルとO75 O抗原[ 109 ]、表皮ブドウ球菌の多糖体カプセル[ 110 ]などがある。肺炎連鎖球菌は、異なるレベルの保護を提供するいくつかのタイプのカプセルを産生し[ 111 ]、A群連鎖球菌は、貪食を阻止するためにMタンパク質や線毛タンパク質などのタンパク質を産生する。一部のタンパク質はオプソニン関連の摂取を阻害する。黄色ブドウ球菌は、抗体受容体をブロックするタンパク質Aを産生し、オプソニンの有効性を低下させる。[ 112 ]エルシニア属の腸管病原性菌は、病原性因子YopHを用いて食細胞の受容体に結合し、食細胞の貪食能力に影響を与える。[ 113 ]
細菌は食細胞内で生き残る方法を発達させており、そこで免疫系を回避し続けている。[ 114 ]食細胞内に安全に入るために、細菌は侵入者と呼ばれるタンパク質を発現する。細胞内に入ると、細菌は細胞質内に留まり、ファゴリソソームに含まれる毒性化学物質を回避する。[ 115 ]一部の細菌は、ファゴソームとリソソームの融合を阻害し、ファゴリソソームを形成する。[ 105 ]リーシュマニアなどの他の病原体は、食細胞内に高度に改変された液胞を作り、それによって生存と複製を助ける。[ 116 ]一部の細菌はファゴリソソーム内で生きることができる。たとえば、黄色ブドウ球菌は、食細胞が細菌を殺すために産生する過酸化水素などの化学物質を分解するカタラーゼとスーパーオキシドジスムターゼという酵素を産生する。[ 117 ]細菌はファゴリソソームの形成前にファゴソームから脱出する可能性がある。リステリア・モノサイトゲネスは、リステリオリシンOとホスホリパーゼCと呼ばれる酵素を使用してファゴソーム壁に穴を開けることができる。[ 118 ]結核菌は好中球 に感染し、好中球はマクロファージに貪食され、それによってマクロファージにも感染する。[ 119 ]らい菌はマクロファージ、シュワン細胞、好中球 に感染する。[ 119 ]
細菌は食細胞を殺すためのいくつかの方法を発達させてきた。[ 112 ]これらには、食細胞の細胞膜に孔を形成するサイトリシン、好中球の顆粒を破裂させて毒性物質を放出させるストレプトリシンとロイコシジン[ 120 ] [ 121 ]、および食作用に必要な食細胞のATPの供給を減少させる外毒素が含まれる。細菌が摂取された後、食胞または食胞リソソーム膜を通って移動し、細胞の他の部分を標的とする毒素を放出することによって食細胞を殺す可能性がある。[ 105 ]
生存戦略の中には、食細胞が侵入に反応するのを防ぐために、サイトカインやその他の細胞シグナル伝達方法を阻害するものもある。 [ 122 ]原虫寄生虫であるトキソプラズマ・ゴンディ、トリパノソーマ・クルージ、リーシュマニアはマクロファージに感染し、それぞれがマクロファージを制御する独自の方法を持っている。[ 122 ]リーシュマニアのいくつかの種は、感染したマクロファージのシグナル伝達を変化させ、サイトカインや殺菌分子（一酸化窒素や活性酸素種）の産生を抑制し、抗原提示を損なう。[ 123 ]
特にマクロファージと好中球は、感染を制御するが宿主組織を損傷する可能性のあるタンパク質や低分子炎症メディエーターを放出することで、炎症過程において中心的な役割を果たします。一般的に、食細胞は病原体を貪食し、ファゴリソソーム内で一連の毒性化学物質にさらすことで、病原体を破壊することを目指します。食細胞が標的を貪食できなかった場合、これらの毒性物質が環境中に放出される可能性があります（「不完全な貪食」と呼ばれる作用）。これらの物質は宿主細胞にも毒性があるため、健康な細胞や組織に広範囲にわたる損傷を与える可能性があります。[ 124 ]
好中球が腎臓で顆粒の内容物を放出すると、顆粒の内容物（活性酸素化合物とプロテアーゼ）が宿主細胞の細胞外マトリックスを分解し、糸球体細胞に損傷を与え、血液濾過能力に影響を与え、形状変化を引き起こす可能性があります。さらに、ホスホリパーゼ産物（ロイコトリエンなど）が損傷を悪化させます。これらの物質の放出により、感染部位への好中球の走化性が促進され、好中球の移動中に接着分子によって糸球体細胞がさらに損傷を受ける可能性があります。糸球体細胞への損傷は腎不全を引き起こす可能性があります。[ 125 ]
好中球は、ほとんどの急性肺損傷の発症にも重要な役割を果たしている。[ 126 ]ここで、活性化された好中球は、毒性顆粒の内容物を肺環境に放出する。[ 127 ]実験では、好中球の数を減らすと急性肺損傷の影響が軽減されることが示されているが、[ 128 ]好中球を阻害することによる治療は、宿主を感染症に対して脆弱にするため、臨床的に現実的ではない。[ 127 ]肝臓では、好中球による損傷は、細菌、敗血症、外傷、アルコール性肝炎、虚血、および急性出血による低容量性ショックによって産生されるエンドトキシンの放出に対する反応として、機能障害や損傷に寄与する可能性がある。[ 129 ]
マクロファージから放出される化学物質は、宿主組織を損傷することもある。TNF -αは、マクロファージから放出される重要な化学物質で、細小血管内の血液を凝固させて感染の拡大を防ぐ。[ 130 ]細菌感染が血液に広がると、TNF-αが重要な臓器に放出され、血管拡張と血漿量の減少を引き起こす可能性がある。これらは敗血症性ショックにつながる可能性がある。敗血症性ショックの間、TNF-αの放出は重要な臓器に血液を供給する細小血管の閉塞を引き起こし、臓器不全を引き起こす可能性がある。敗血症性ショックは死に至る可能性がある。[ 12 ]
食細胞は、通常は病原体を貪食して破壊することで体を守る免疫細胞です。COVID -19では、SARS-CoV-2がこれらの細胞に感染し、実質的に体の防御細胞を自分自身に向けさせてしまいます。[ 131 ]
SARS-CoV-2は、単球、マクロファージ、樹状細胞などの専門的食細胞と、B細胞などの非専門的食細胞の両方に感染します[ 131 ]。SARS -CoV-2の主な標的受容体であるACE2受容体は、通常、循環する全身性免疫細胞には見られませんが、組織マクロファージ、特に肺組織および血管組織マクロファージに高発現しています[ 131 ]。感染が起こると、これらの食細胞は運動性があり、感染を全身に広げることができます。
感染はいくつかの方法で機能不全を引き起こします。感染した細胞は、炎症性分子を放出する炎症性細胞死の一種であるパイロトーシスを起こし、重症COVID-19症例に見られる炎症状態の亢進とサイトカインストームの一因となります[ 131 ]。感染はまた、これらの細胞の発達と機能を変化させ、他の感染症と効果的に戦うことができない機能不全の食細胞集団につながり、免疫機能の低下を引き起こします[ 132 ]。
この弱体化して機能不全の状態にあるCOVID-19感染者は、食細胞が本来排除するはずの病原体によって引き起こされる重篤で急速に進行する真菌感染症であるムコール症などの二次感染にかかりやすくなります。[ 133 ]この感染症は通常、免疫不全の人にのみ見られます。COVID-19の重症度は、観察される機能不全の程度と直接相関しています。[ 132 ]
貪食細胞の機能不全も、COVID-19感染者に見られる血液凝固の問題の一因となっている。機能不全の貪食細胞は凝固を促進する物質を放出し、血小板と直接相互作用して微小血栓、つまり毛細血管や細動脈などの細い血管に見られる小さな血栓を形成する。[ 134 ]このプロセスは免疫血栓症と呼ばれ、重症COVID-19感染で見られる臓器障害や呼吸困難につながる可能性がある。[ 134 ]
これらの主要な免疫細胞の機能不全は、炎症を正しく解消できないことにもつながります。通常、特殊炎症解消メディエーター（SPM）は炎症状態を鎮静化し、組織機能を回復させます。 [ 135 ]重症COVID-19では、SPMがダウンレギュレーションされるため、炎症シグナルが上昇したままになり、組織損傷が継続します。[ 135 ]
食細胞の機能不全は、感染者の中には重篤な合併症を発症する人もいれば、すぐに回復する人もいる理由の多くを説明する。免疫機能の回復を目的とした治療法は、回復に役立つ可能性がある。
食作用は一般的で、おそらく進化の初期に現れたと考えられており、[ 28 ] 最初に単細胞真核生物で進化しました。[ 136 ]アメーバは、植物の分岐後まもなく多細胞動物につながる系統樹から分離した単細胞原生生物であり、哺乳類の食細胞と多くの特定の機能を共有しています。 [ 136 ]例えば、ディクチオステリウム・ディスコイデウムは、土壌に生息し、細菌を餌とするアメーバです。動物の食細胞と同様に、主にトール様受容体を介して食作用によって細菌を貪食し、マクロファージと共通する他の生物学的機能を持っています。 [ 137 ]ディクチオステリウム・ディスコイデウムは社会性で、飢餓状態になると集まって移動する偽変形体またはナメクジを形成します。この多細胞生物は最終的に、環境の危険に耐性のある胞子を持つ子実体を生成します。子実体の形成前に、細胞は数日間ナメクジのような生物として移動します。この間、毒素や細菌病原体への曝露は、胞子形成を制限することで種の生存を損なう可能性があります。一部のアメーバは、ナメクジ内を循環しながら細菌を飲み込み、毒素を吸収し、最終的に死にます。これらのアメーバは、ナメクジ内の他のアメーバと遺伝的に同一です。細菌から他のアメーバを守るための自己犠牲は、高等脊椎動物の免疫系に見られる食細胞の自己犠牲に似ています。社会性アメーバにおけるこの古代の免疫機能は、進化的に保存された細胞の採餌メカニズムを示唆しており、アメーバが高等な形態に多様化するずっと前に防御機能に適応していた可能性があります。[ 138 ]食細胞は、海洋海綿から昆虫、下等脊椎動物、高等脊椎動物まで、 動物界全体に存在します。 [ 1 ] [ 139 ] [ 140 ]アメーバが自己と非自己を区別する能力は極めて重要であり、多くのアメーバ種の免疫システムの根幹となっている。[ 6 ]
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