リツキシマブ

リツキシマブは、リツキサンなどの商品名で販売されているモノクローナル抗体薬で、特定の自己免疫疾患やがんの治療^{[ 17 ]}、および臓器移植の抗体介在性拒絶反応の予防や治療^{[ 18 ]} に使用されます。非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、関節リウマチ、多発血管炎性肉芽腫症、特発性血小板減少性紫斑病、尋常性天疱瘡、重症筋無力症、およびエプスタイン・バーウイルス陽性粘膜皮膚潰瘍に使用されます^{[ 17 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}。ゆっくりとした静脈内注入で投与されます^{[ 17 ]}。

静脈内輸液で最もよく見られる副作用は輸液に関連した反応（発熱、悪寒、震えなど）であり、最もよく見られる重篤な副作用は輸液反応、感染症、心臓関連の問題である。^{[ 15 ]}皮下注射の場合も同様の副作用が見られるが、注射部位周辺の反応（痛み、腫れ、発疹）は皮下注射の場合により頻繁に発生する。^{[ 15 ]}

重篤な副作用には、以前に感染した人のB型肝炎の再活性化、進行性多巣性白質脳症、中毒性表皮壊死症、および死亡が含まれます。^{[ 17 ] [ 22 ]}妊娠中の使用が胎児や新生児に安全かどうかは不明です。 ^{[ 9 ] [ 17 ]}

リツキシマブは、主に免疫系のB細胞の表面に存在するタンパク質CD20に対するキメラ型モノクローナル抗体である。^{[ 23 ]}このタンパク質に結合すると、細胞死が引き起こされる。^{[ 17 ]}

リツキシマブは1997年に医療用途として承認されました。^{[ 23 ]}世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されています。^{[ 24 ]}リツキサンは、米国ではバイオジェンとジェネンテックが共同販売しており、日本を除くその他の地域ではロシュが販売しており、日本では中外製薬と全薬工業が共同販売しています。^{[ 25 ] [ 26 ]}

リツキシマブは、 B細胞に存在する表面抗原であるCD20を標的とするキメラ型モノクローナル抗体である。CD20表面抗原を発現しない形質細胞や造血幹細胞を温存しながら、正常なB細胞と病原性B細胞の両方を枯渇させることで作用する。^{[ 27 ]}

米国では、リツキシマブは以下の疾患の治療に適応されます。

1. 非ホジキンリンパ腫^{[ 14 ]}
2. 慢性リンパ性白血病^{[ 14 ]}
3. 1つ以上のTNF阻害剤に対する反応が不十分な関節リウマチ^{[ 14 ]}
4. 多発血管炎性肉芽腫症や顕微鏡的多発血管炎などの血管炎^{[ 14 ]}
5. 中等度から重度の尋常性天疱瘡^{[ 14 ]}
6. 以前に治療を受けていない進行期のCD20陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、バーキットリンパ腫（BL）、バーキット様リンパ腫（BLL）、または成熟急性B細胞白血病（B-AL）の小児（6ヶ月以上18歳未満）に対する化学療法との併用^{[ 14 ] [ 28 ]}
7. 移植臓器の抗体介在性拒絶反応。^{[ 18 ]}

欧州連合では、リツキシマブは濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫（血液がんの一種である非ホジキンリンパ腫の2種類）の治療に適応されます。^{[ 15 ]}慢性リンパ性白血病（CLL、白血球に影響を与える別の血液がん）^{[ 15 ]}重度の関節リウマチ（関節の炎症性疾患）^{[ 15 ]}多発血管炎性肉芽腫症（GPA）および顕微鏡的多発血管炎（MPA）として知られる2つの血管の炎症性疾患^{[ 15 ]}中等度から重度の尋常性天疱瘡（皮膚および粘膜（内臓の内壁）の広範囲にわたる水疱形成およびびらんを特徴とする自己免疫疾患）。「自己免疫」とは、免疫系（体の自然な防御）が体自身の細胞を攻撃することによって病気が引き起こされることを意味します。^{[ 15 ]}

死亡や障害を引き起こす可能性のある重篤な有害事象には、以下が含まれます。^{[ 14 ] [ 17 ]}

• 重度の輸液反応
• 心停止
• サイトカイン放出症候群
• 腫瘍崩壊症候群、急性腎障害を引き起こす
• 感染症^{[ 52 ]}
  • JCウイルス再活性化による進行性多巣性白質脳症^{[ 53 ]}
  • B型肝炎の再活性化
  • その他のウイルス感染症^{[ 54 ]}
• 免疫毒性があり、リンパ腫患者の70～80％でB細胞が枯渇する。
• 肺毒性^{[ 55 ]}
• 腸閉塞および穿孔^{[ 56 ]}

リツキシマブの継続治療における懸念事項は、適切なワクチン反応を誘導することが難しいことである。^{[ 57 ]}これは、 COVID-19パンデミック中に注目され、多発性硬化症でリツキシマブ治療を受けている人は、重症COVID-19のリスクが高かった。^{[ 58 ] [ 59 ]}多発性硬化症で以前にリツキシマブ治療を受けた人のうち、B細胞数が40/μLを超えるまで再投与を遅らせた10人中9人の患者は、ファイザー・ビオンテックのCOVID-19ワクチン接種後に防御レベルの抗体を発現した。^{[ 60 ]}

この抗体は細胞表面タンパク質CD20に結合する。CD20は、初期の前駆B細胞から分化後期のB細胞まで広く発現しているが、最終分化した形質細胞には発現していない。CD20の機能は不明であるが、細胞膜を介したCa2 ⁺流入に関与し、細胞内Ca2 ⁺濃度を維持してB細胞の活性化を可能にする役割を担っている可能性がある。

リツキシマブは、CD20細胞表面レベルが低い細胞の除去には比較的効果が低い。^{[ 62 ]}リツキシマブは、CD20が存在するB細胞の片側に付着し、キャップを形成してタンパク質をその側に引き寄せる傾向がある。キャップの存在は、ナチュラルキラー（NK）細胞によるこれらのB細胞の破壊の有効性を変化させる。NK細胞がキャップに付着すると、細胞を殺す成功率は80%であった。対照的に、B細胞にこの非対称タンパク質クラスターがない場合、殺されたのは40%に過ぎなかった。^{[ 63 ]}

以下の効果が確認されています: ^{[ 64 ]}

• リツキシマブのFc部分は、抗体依存性細胞傷害（ADCC）および補体依存性細胞傷害（CDC）を媒介する。^{[ 65 ]}
• リツキシマブは細胞周期に対して全般的な調節効果を持つ。
• CD20レベルが高く、BCRシグナル伝達傾向が高い悪性B細胞、特に慢性リンパ性白血病（CLL）における悪性B細胞の選択的排除。^{[ 62 ]}
• これにより、MHC IIおよび接着分子であるLFA-1とLFA-3（リンパ球機能関連抗原）の発現が増加する。
• これはCD23の脱落を誘発する。
• それはB細胞受容体の発現を抑制する。
• CD20陽性細胞のアポトーシスを誘導する。
• リツキシマブは、慢性リンパ性白血病細胞の一部を免疫ニッチから放出させる作用もあり、抗CD20抗体と併用される化学療法に対する感受性を高める可能性がある。^{[ 65 ]}

これらの複合的な効果により、B細胞（癌化したB細胞を含む）が体内から排除され、リンパ系幹細胞から新たな健康なB細胞集団が発達することが可能になる。

リツキシマブはCD20のアミノ酸170～173と182～185に結合し、これらのアミノ酸はアミノ酸167と183の間のジスルフィド結合の結果として物理的に近接している。^{[ 66 ]}

リツキシマブはIDECファーマシューティカルズによってIDEC-C2B8という名称で開発されました。この薬剤の米国特許は1998年に発行され、2015年に失効しました。^{[ 67 ]}

臨床試験における安全性と有効性に基づき、^{[ 68 ]}リツキシマブは、他の化学療法レジメンに抵抗性を示すB細胞非ホジキンリンパ腫の治療薬として、1997年に米国食品医薬品局（FDA）によって承認されました。 ^{[ 69 ] [ 70 ]}リツキシマブは、 CHOP化学療法との併用により、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫および他の多くのB細胞リンパ腫の治療において、CHOP単独よりも優れています。 ^{[ 71 ]} 2010年には、濾胞性リンパ腫の初期治療後の維持療法として、欧州委員会によって承認されました。^{[ 72 ]}

世界保健機関の必須医薬品リストに掲載されている。^{[ 24 ]}

当初は静脈内注射（例えば2.5時間かけて）用として利用可能であったが、2016年にB細胞CLL/リンパ腫（CLL）に対する皮下注射用製剤としてEUの承認を得た。^{[ 73 ]}

2017 年 6 月、米国 FDA は、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病の成人患者に対するリツキシマブとヒトヒアルロニダーゼの併用療法 (商品名 Rituxan Hycela) を正式に承認しました。^{[ 74 ]}この併用療法は、非悪性疾患の治療には適応されません。^{[ 31 ] [ 74 ]}この併用療法は、臨床試験 SABRINA/NCT01200758 および MabEase/NCT01649856 に基づいて承認されました。^{[ 31 ]}

2019年9月、米国FDAは、2歳以上の小児の多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の治療薬として、グルココルチコイド（ステロイドホルモン）との併用でリツキシマブ注射剤を承認しました。^{[ 75 ]}これは、細い血管が炎症を起こし、そこを流れる血液量が減少する、これらのまれな血管炎疾患の小児に対する初の承認された治療法です。^{[ 75 ]}これにより、特に肺と腎臓などの臓器に深刻な問題や損傷が生じる可能性があります。 [75 ^]また、副鼻腔や皮膚にも影響を与える可能性があります。^{[ 75 ]リツキシマブは、} 2011年にFDAによって多発血管炎性肉芽腫症および顕微鏡的多発血管炎の成人の治療薬として承認されました^{。[ 75 ]}

2021年12月、米国FDAは、未治療の進行期CD20陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、または成熟B細胞急性白血病の6ヶ月から18歳までの小児に対する化学療法との併用療法としてリツキシマブを承認した。^{[ 28 ] [ 76 ]}有効性は、未治療の進行期CD20陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、またはB細胞急性白血病の6ヶ月以上の参加者を対象とした、グローバルな多施設共同、非盲検、1:1ランダム化試験であるInter-B-NHL Ritux 2010で評価された。^{[ 76 ]}進行期は、乳糖脱水素酵素値の上昇を伴うステージ III (乳糖脱水素酵素が施設の正常値上限の 2 倍を超える) またはステージ IV B 細胞非ホジキンリンパ腫または B 細胞急性白血病と定義された。^{[ 76 ]}参加者は、コルチコステロイド、ビンクリスチン、シクロホスファミド、高用量メトトレキサート、シタラビン、ドキソルビシン、エトポシド、および 3 剤 (メトトレキサート/シタラビン/コルチコステロイド) 髄腔内療法単独、またはリツキシマブもしくは米国で承認されていないリツキシマブとの併用で構成された Lymphome Malin B 化学療法にランダムに割り付けられ、Lymphome Malin B スキームに従って 375 mg/m2 の用量で 6 回のリツキシマブ IV 注入として投与された。^{[ 76 ]}

リツキシマブは、リンパ腫患者における慢性E型肝炎感染の可能性のある共因子として報告されている。E型肝炎感染は通常急性感染であるため、この薬剤とリンパ腫の併用により、ウイルスに対する体の免疫反応が弱まった可能性がある。^{[ 95 ]}

• 「リツキシマブの発見と開発」。米国国立がん研究所。2014年3月7日。