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免疫システムは、生物を病気から守る生物学的システムのネットワークです。ウイルスから細菌まで、また癌細胞、寄生虫、さらには木の破片などの物体まで、さまざまな病原体を検知して反応し、それらを生物自身の健康な組織と区別します。多くの種には、免疫システムの 2 つの主要なサブシステムがあります。自然免疫システムは、幅広い状況や刺激に対して事前に構成された反応を提供します。適応免疫システムは、以前に遭遇した分子を認識することを学習することにより、各刺激に対してカスタマイズされた反応を提供します。どちらも分子と細胞を使用して機能を実行します。
ほぼすべての生物は、何らかの免疫システムを持っています。細菌は、ウイルス感染から身を守る酵素の形で、原始的な免疫システムを持っています。他の基本的な免疫機構は、古代の植物や動物で進化し、現代の子孫に残っています。これらの機構には、貪食作用、ディフェンシンと呼ばれる抗菌ペプチド、補体系などがあります。人間を含む顎脊椎動物は、病原体をより効率的に認識できるように適応する能力など、さらに洗練された防御機構を持っています。適応免疫（または獲得免疫）は、免疫記憶を作成し、同じ病原体とのその後の遭遇に対する反応を強化します。この獲得免疫のプロセスは、ワクチン接種の基礎です。
免疫系の機能不全は、自己免疫疾患、炎症性疾患、および癌を引き起こす可能性があります。免疫不全は、免疫系の活動が正常よりも低下したときに発生し、再発性で命にかかわる感染症を引き起こします。ヒトの場合、免疫不全は、重症複合免疫不全症などの遺伝性疾患、 HIV / AIDSなどの後天性疾患、または免疫抑制剤の使用の結果である可能性があります。自己免疫は、過剰な免疫系が正常な組織を異物であるかのように攻撃することによって発生します。一般的な自己免疫疾患には、橋本甲状腺炎、関節リウマチ、1型糖尿病、および全身性エリテマトーデスがあります。免疫学は、免疫系のあらゆる側面の研究を網羅しています。
階層型防御
免疫系は、特異性が高まる階層的な防御によって宿主を感染から保護します。物理的障壁は、細菌やウイルスなどの病原体が生物に侵入するのを防ぎます。[1]病原体がこれらの障壁を突破すると、自然免疫系が即座に非特異的な反応を示します。自然免疫系はすべての動物に見られます。[2]病原体が自然免疫反応をうまく回避した場合、脊椎動物は第 2 層の保護、つまり自然免疫反応によって活性化される適応免疫系を備えています。[3]ここで、免疫系は感染中に反応を適応させて病原体の認識を向上させます。この改善された反応は、病原体が排除された後も免疫記憶の形で保持され、適応免疫系がこの病原体に遭遇するたびに、より速く強力な攻撃を仕掛けることを可能にします。[4] [5]
自然免疫と獲得免疫はどちらも、免疫系が自己分子と非自己分子を区別する能力に依存しています。免疫学では、自己分子とは、免疫系によって異物と区別できる生物の体の成分です。[6]逆に、非自己分子は、異物として認識される分子です。非自己分子の1つのクラスは抗原（元々は抗体生成因子であることから名付けられました）と呼ばれ、特定の免疫受容体に結合して免疫反応を引き起こす物質として定義されています。 [7]
表面バリア
生物は、機械的、化学的、生物学的な障壁など、いくつかの障壁によって感染から守られています。ほとんどの葉のワックス状の表皮、昆虫の外骨格、体外に産みつけられた卵の殻と膜、皮膚などは、感染に対する第一線の防御となる機械的障壁の例です。[8]生物は環境から完全に遮断することはできないため、肺、腸、泌尿生殖器などの体の開口部を保護するシステムが働きます。肺では、咳やくしゃみによって病原体やその他の刺激物が呼吸器から機械的に排出されます。涙や尿の洗い流し作用も病原体を機械的に排出し、呼吸器や胃腸から分泌される粘液は微生物を捕らえて絡ませる役割を果たします。[9]
化学的バリアも感染を防御します。皮膚と呼吸器は、β-ディフェンシンなどの抗菌ペプチドを分泌します。[10]唾液、涙、母乳に含まれるリゾチームやホスホリパーゼA2などの酵素も抗菌性があります。[11] [12]膣分泌物は初潮後にわずかに酸性になり、化学的バリアとして機能します。一方、精液には病原体を殺すためのディフェンシンと亜鉛が含まれています。 [13] [14]胃では、胃酸が摂取した病原体に対する化学的防御として機能します。[15]
泌尿生殖器と消化管内では、常在 菌が病原菌と食物や空間をめぐって競合し、場合によってはpHや利用可能な鉄などの環境条件を変化させることで、生物学的障壁として機能します。その結果、病原菌が病気を引き起こすのに十分な数に達する可能性は減少します。[16]
先天性免疫システム
生物に侵入した微生物や毒素は、自然免疫系の細胞や機構に遭遇する。自然免疫反応は通常、微生物がパターン認識受容体によって識別され、微生物の広範なグループ間で保存されている成分を認識する場合、または損傷、傷害、ストレスを受けた細胞が警報信号を発する場合に引き起こされる。その多くは、病原体を認識する受容体と同じ受容体によって認識される。[ 18]自然免疫防御は非特異的であり、つまりこれらのシステムは病原体に対して一般的な方法で反応する。[19]このシステムは、病原体に対する長期的な免疫を与えるものではない。自然免疫系は、ほとんどの生物における宿主防御の主要なシステムであり、[2]植物では唯一のシステムである。[20]
免疫センシング
自然免疫系の細胞は、パターン認識受容体を使って病原体によって生成される分子構造を認識します。[21]これらは主に、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、上皮細胞などの自然免疫系の細胞によって発現されるタンパク質であり、 [19] [22]微生物病原体に関連する病原体関連分子パターン（PAMP）と、細胞損傷または細胞死の際に放出される宿主細胞の成分に関連する損傷関連分子パターン（DAMP）の2つのクラスの分子を識別します。 [23]
細胞外またはエンドソームPAMPの認識は、Toll様受容体（TLR）と呼ばれる膜貫通タンパク質によって媒介されます。[24] TLRは、ロイシンリッチリピート（LRR）という典型的な構造モチーフを共有しており、これによりTLRは湾曲した形状になります。[25] Toll様受容体は、ショウジョウバエで最初に発見され、サイトカインの合成と分泌、および自然免疫と獲得免疫の両方に必要な他の宿主防御プログラムの活性化を引き起こします。ヒトでは10個のToll様受容体が報告されています。[26]
自然免疫系の細胞には、感染や細胞の損傷を検出するパターン認識受容体が内部に存在します。これらの「細胞質」受容体の3つの主要なクラスは、 NOD様受容体、RIG（レチノイン酸誘導遺伝子）様受容体、および細胞質DNAセンサーです。[27]
先天性免疫細胞
一部の白血球は独立した単細胞生物のように機能し、自然免疫システムの第2の腕です。自然白血球には、「プロフェッショナル」食細胞（マクロファージ、好中球、樹状細胞）が含まれます。これらの細胞は、接触によってより大きな病原体を攻撃するか、微生物を飲み込んで殺すことによって、病原体を特定して排除します。自然免疫反応に関与する他の細胞には、自然リンパ球、肥満細胞、好酸球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞などがあります。[28]
貪食は、病原体や粒子を貪食する食細胞と呼ばれる細胞によって行われる細胞性自然免疫の重要な特徴である。食細胞は通常、病原体を探して体中を巡回しているが、サイトカインによって特定の場所に呼び寄せられることもある。[29]病原体は、貪食細胞に貪食されると、ファゴソームと呼ばれる細胞内小胞に閉じ込められ、その後、リソソームと呼ばれる別の小胞と融合してファゴリソソームを形成する。病原体は、消化酵素の働きによって、または、ファゴリソソームにフリーラジカルを放出する呼吸バーストによって死滅する。[30] [31]貪食は栄養素を獲得する手段として進化したが、この役割は、病原体の貪食を防御機構として含むように食細胞に拡張された。[32]貪食細胞は脊椎動物と無脊椎動物の両方で確認されており、貪食はおそらく宿主防御の最も古い形態である。[33]
好中球とマクロファージは、侵入した病原体を追いかけて体中を移動する食細胞です。[34]好中球は通常血流中に存在し、最も豊富な食細胞の種類で、循環する白血球全体の 50% ～ 60% を占めています。[35]炎症の急性期には、好中球は走化性と呼ばれるプロセスで炎症部位に向かって移動し、通常は感染現場に最初に到着する細胞です。マクロファージは、組織内に常在し、酵素、補体タンパク質、サイトカインなどのさまざまな化学物質を生成する多機能細胞です。また、消耗した細胞やその他の破片を体から取り除く清掃細胞として、また適応免疫系を活性化する抗原提示細胞(APC)として機能します。 [36]
樹状細胞は外部環境と接触する組織内の食細胞であるため、主に皮膚、鼻、肺、胃、腸に存在します。[37]樹状細胞は神経 樹状突起に似ていることからその名が付けられており、どちらも多くの棘状の突起を持っています。樹状細胞は、適応免疫システムの重要な細胞タイプの1つであるT細胞に抗原を提示するため、体組織と自然免疫システムおよび適応免疫システムとの間のリンクとして機能します。 [37]
顆粒球は細胞質に顆粒を持つ白血球です。このカテゴリには、好中球、肥満細胞、好塩基球、好酸球が含まれます。肥満細胞は結合組織と粘膜に存在し、炎症反応を制御します。[38]それらはアレルギーとアナフィラキシーに最もよく関連しています。[35] 好塩基球と好酸球は好中球に関連しています。それらは寄生虫に対する防御に関与する化学伝達物質を分泌し、喘息などのアレルギー反応に役割を果たします。[39]
先天性リンパ球細胞（ILC）は、共通リンパ球前駆細胞に由来し、リンパ球系譜に属する先天性免疫細胞のグループです。これらの細胞は、組み換え活性化遺伝子が欠如しているため、抗原特異的B細胞受容体またはT細胞受容体（TCR）が存在しないことで定義されます。ILCは骨髄細胞または樹状細胞マーカーを発現しません。[40]
ナチュラルキラー細胞（NK細胞）はリンパ球であり、侵入した微生物を直接攻撃しない自然免疫システムの構成要素である。[41]むしろ、NK細胞は腫瘍細胞やウイルス感染細胞などの弱った宿主細胞を破壊し、そのような細胞を「ミッシングセルフ」と呼ばれる状態で認識する。この用語は、MHC I（主要組織適合性複合体）と呼ばれる細胞表面マーカーのレベルが低い細胞を表し、宿主細胞のウイルス感染で発生する可能性がある状況である。[42]正常な体細胞は、完全な自己MHC抗原を発現しているため、NK細胞によって認識および攻撃されない。これらのMHC抗原は、キラー細胞免疫グロブリン受容体によって認識され、基本的にNK細胞にブレーキをかける。[43]
炎症
炎症は、感染に対する免疫系の最初の反応の 1 つです。[44]炎症の症状は、組織への血流増加によって生じる発赤、腫れ、熱、痛みです。炎症はエイコサノイドとサイトカインによって引き起こされ、これらは損傷または感染した細胞から放出されます。エイコサノイドには、炎症に伴う発熱や血管拡張を引き起こすプロスタグランジンや、特定の白血球を引き付けるロイコトリエンなどがあります。[45] [46]一般的なサイトカインには、白血球間のコミュニケーションを担うインターロイキン、走化性を促進するケモカイン、宿主細胞でのタンパク質合成を停止するなどの抗ウイルス効果を持つインターフェロンなどがあります。[47]成長因子や細胞傷害性因子も放出されることがあります。これらのサイトカインやその他の化学物質は、感染部位に免疫細胞を呼び寄せ、病原体の除去後に損傷した組織の治癒を促進します。[48]インフラマソームと呼ばれるパターン認識受容体は、細胞質PAMPとDAMPに反応して形成される多タンパク質複合体（NLR、アダプタータンパク質ASC、エフェクター分子プロカスパーゼ-1からなる）であり、その機能は炎症性サイトカインIL-1βとIL-18の活性型を生成することである。[49]
体液性防御
補体系は、外来細胞の表面を攻撃する生化学的カスケードである。補体系は 20 種類以上のタンパク質を含み、抗体による病原体の殺傷を「補う」能力にちなんで名付けられている。補体は、自然免疫応答の主要な体液性成分である。[50] [51]植物、魚、一部の無脊椎動物などの非哺乳類を含む多くの種が補体系を持っている。[52]ヒトでは、この反応は、これらの微生物に付着した抗体に補体が結合するか、微生物の表面の炭水化物に補体タンパク質が結合することによって活性化される。この認識信号が、迅速な殺傷反応を引き起こす。[53]反応の速度は、補体分子（これもプロテアーゼ）の連続的なタンパク質分解活性化後に発生するシグナル増幅の結果である。補体タンパク質は最初に微生物に結合した後、プロテアーゼ活性を活性化し、次に他の補体プロテアーゼを活性化する、というように繰り返される。これにより、制御された正のフィードバックによって最初のシグナルを増幅する触媒カスケードが生成されます。[54]このカスケードにより、免疫細胞を引き寄せ、血管透過性を高め、病原体の表面をオプソニン化（コーティング）して破壊の印をつけるペプチドが生成されます。この補体の沈着は、膜攻撃複合体の形成を介して細胞の細胞膜を破壊することで、細胞を直接殺すこともできます。[50]
適応免疫システム
適応免疫システムは初期の脊椎動物で進化し、より強力な免疫反応と免疫記憶を可能にし、各病原体が特徴的な抗原によって「記憶」される。[55]適応免疫反応は抗原特異的であり、抗原提示と呼ばれるプロセス中に特定の「非自己」抗原を認識する必要がある。抗原特異性により、特定の病原体または病原体に感染した細胞に合わせた反応の生成が可能になる。これらのカスタマイズされた反応を開始する能力は、体内で「記憶細胞」によって維持される。病原体が体内に複数回感染した場合、これらの特定の記憶細胞が病原体を迅速に排除するために使用される。[56]
抗原の認識
適応免疫系の細胞は、リンパ球と呼ばれる特殊なタイプの白血球です。リンパ球の主なタイプはB 細胞と T 細胞で、骨髄の造血幹細胞に由来します。[57] B 細胞は体液性免疫応答に関与し、T 細胞は細胞性免疫応答に関与します。キラー T 細胞はクラス I MHC分子に結合した抗原のみを認識し、ヘルパー T 細胞と制御性 T 細胞はクラス II MHC分子に結合した抗原のみを認識します。抗原提示のこの 2 つのメカニズムは、2 種類の T 細胞の異なる役割を反映しています。3 つ目のマイナーなサブタイプはγδ T 細胞で、 MHC 受容体に結合していない完全な抗原を認識します。[58]二重陽性 T 細胞は胸腺で多種多様な自己抗原にさらされますが、胸腺の発達と活動にはヨウ素が必要です。[59]対照的に、B細胞抗原特異的受容体はB細胞表面上の抗体分子であり、抗原処理を必要とせずに天然（未処理）抗原を認識します。このような抗原は、病原体の表面にある大きな分子である場合もありますが、キャリア分子に付着した小さなハプテン（ペニシリンなど）である場合もあります。[60] B細胞の各系統は異なる抗体を発現するため、B細胞抗原受容体の完全なセットは、体が製造できるすべての抗体を表します。[57] B細胞またはT細胞が関連する抗原に遭遇すると、それらは増殖し、同じ抗原を標的とする細胞の多くの「クローン」が生成されます。これをクローン選択と呼びます。[61]
Tリンパ球への抗原提示
B細胞とT細胞はどちらも特定の標的を認識する受容体分子を持っています。T細胞は、抗原（病原体の小さな断片）が処理され、主要組織適合性複合体（MHC）分子と呼ばれる「自己」受容体と組み合わせて提示された後にのみ、病原体などの「非自己」標的を認識します。[62]
細胞性免疫
T細胞にはキラーT細胞とヘルパーT細胞という2つの主要なサブタイプがあります。さらに、免疫反応を調節する役割を果たす制御性T細胞もあります。 [63]
キラーT細胞
キラーT細胞は、ウイルス（およびその他の病原体）に感染した細胞、またはその他の理由で損傷または機能不全に陥った細胞を殺すT細胞のサブグループです。[64] B細胞と同様に、各タイプのT細胞は異なる抗原を認識します。キラーT細胞は、T細胞受容体が別の細胞のMHCクラスI受容体との複合体でこの特定の抗原に結合すると活性化されます。このMHC：抗原複合体の認識は、T細胞上のCD8と呼ばれる共受容体によって促進されます。次に、T細胞は、この抗原を持つMHC I受容体がある細胞を探して体中を移動します。活性化T細胞がそのような細胞に接触すると、パーフォリンなどの細胞毒素を放出し、これが標的細胞の細胞膜に孔を形成し、イオン、水、および毒素が侵入できるようにします。グラニュリシン（プロテアーゼ）と呼ばれる別の毒素が侵入すると、標的細胞のアポトーシスが誘発されます。[65] T細胞による宿主細胞の殺傷は、ウイルスの複製を防ぐ上で特に重要です。T細胞の活性化は厳密に制御されており、通常、非常に強力なMHC/抗原活性化シグナル、または「ヘルパー」T細胞によって提供される追加の活性化シグナルが必要です（以下を参照）。[65]
ヘルパーT細胞
ヘルパーT細胞は、自然免疫と獲得免疫の両方を制御し、特定の病原体に対して体がどの免疫応答を行うかを決定するのに役立ちます。[66] [67]これらの細胞には細胞傷害活性がなく、感染細胞を殺したり病原体を直接除去したりすることはありません。代わりに、他の細胞にこれらのタスクを実行するように指示することで免疫応答を制御します。[68]
ヘルパーT細胞は、クラスII MHC分子に結合した抗原を認識するT細胞受容体を発現する。MHC:抗原複合体はヘルパー細胞のCD4共受容体によっても認識され、T細胞の活性化を担う分子（ Lckなど）をT細胞内にリクルートする。ヘルパーT細胞は、キラーT細胞の場合よりもMHC:抗原複合体との関連が弱い。つまり、ヘルパー細胞を活性化するには、ヘルパーT細胞上の多くの受容体（約200～300個）がMHC:抗原に結合する必要があるのに対し、キラーT細胞は単一のMHC:抗原分子の結合によって活性化できる。ヘルパーT細胞の活性化には、抗原提示細胞との結合期間も長く必要である。[69]休止状態のヘルパーT細胞が活性化されると、多くの細胞タイプの活動に影響を与えるサイトカインが放出される。ヘルパーT細胞によって生成されるサイトカインシグナルは、マクロファージの殺菌機能とキラーT細胞の活動を高める。[70]さらに、ヘルパーT細胞の活性化は、CD40リガンド（CD154とも呼ばれる）などのT細胞表面に発現する分子の上方制御を引き起こし、抗体産生B細胞を活性化するために通常必要とされる追加の刺激シグナルを提供します。[71]
ガンマデルタT細胞
ガンマデルタT細胞（γδT細胞）は、CD4+およびCD8+（αβ）T細胞とは対照的に、代替T細胞受容体（TCR）を有し、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞およびNK細胞の特徴を共有している。γδT細胞からの応答を生成する条件は完全には解明されていない。CD1d拘束性ナチュラルキラーT細胞などの不変TCRを有する他の「非従来型」T細胞サブセットと同様に、 γδT細胞は自然免疫と獲得免疫の境界にまたがっている。[72]一方で、γδT細胞は、受容体の多様性を生み出すためにTCR遺伝子を再配置し、記憶表現型も発達させることができるため、獲得免疫の構成要素である。他方では、制限されたTCRまたはNK受容体がパターン認識受容体として使用される場合があるため、さまざまなサブセットも自然免疫システムの一部である。例えば、多数のヒトVγ9/Vδ2 T細胞は微生物によって産生される一般的な分子に数時間以内に反応し、上皮内の高度に制限されたVδ1+ T細胞はストレスを受けた上皮細胞に反応します。[58]
体液性免疫反応
B細胞は、その表面にある抗体が特定の外来抗原に結合すると病原体を特定します。[74]この抗原/抗体複合体はB細胞に取り込まれ、タンパク質分解によってペプチドに加工されます。次に、B細胞はこれらの抗原ペプチドをその表面のMHCクラスII分子に表示します。このMHCと抗原の組み合わせは、一致するヘルパーT細胞を引き寄せ、リンフォカインを放出してB細胞を活性化します。[75]活性化されたB細胞が分裂を開始すると、その子孫（形質細胞）はこの抗原を認識する抗体のコピーを何百万も分泌します。これらの抗体は血漿とリンパ液中を循環し、抗原を発現している病原体に結合し、補体活性化によって破壊するか、食細胞によって取り込まれて破壊されるようにします。抗体はまた、細菌毒素に結合したり、ウイルスや細菌が細胞に感染するために使用する受容体に干渉したりすることで、直接的に攻撃を中和することもできます。[76]
新生児は微生物にさらされたことがなく、特に感染に対して脆弱である。母親は数層の受動的な保護を提供する。妊娠中、IgGと呼ばれる特定の種類の抗体が胎盤を通じて母親から赤ちゃんに直接運ばれるため、人間の赤ちゃんは出生時から母親と同じ範囲の抗原特異性を持つ高レベルの抗体を持っている。[77]母乳や初乳にも抗体が含まれており、これが乳児の腸に移行し、新生児が独自の抗体を合成できるようになるまで細菌感染から保護する。[78]これは受動免疫である。なぜなら、胎児は実際には記憶細胞や抗体を生成せず、借りるだけであるからである。この受動免疫は通常短期間で、数日から数ヶ月続く。医学では、保護的な受動免疫を人為的に個人間で移すこともできる。[79]
免疫記憶
B 細胞と T 細胞が活性化され、複製を開始すると、その子孫の一部は長寿命の記憶細胞になります。動物の生涯を通じて、これらの記憶細胞は遭遇した特定の病原体を記憶し、病原体が再び検出された場合に強力な反応を起こすことができます。T 細胞は、抗原と呼ばれる小さなタンパク質ベースの感染シグナルによって病原体を認識します。抗原は T 細胞表面受容体に直接結合します。[80] B 細胞は、タンパク質である免疫グロブリンを使用して、病原体をその抗原によって認識します。[81]これは、個体の生涯を通じてその病原体による感染への適応として発生し、将来の課題に備え免疫システムを準備するため、「適応的」です。免疫記憶は、受動的な短期記憶または能動的な長期記憶のいずれかの形態をとります。[82]
生理的調節
免疫系は、体内の生理学的調節の多くの側面に関与しています。免疫系は、内分泌系[83] [84]や神経系[85] [86] [87]などの他のシステムと密接に相互作用します。免疫系はまた、胚発生（胚の発達）だけでなく、組織の修復と再生にも重要な役割を果たしています。[88]
ホルモン
ホルモンは免疫調節剤として作用し、免疫系の感受性を変化させる。例えば、女性ホルモンは獲得免疫[89]と自然免疫[90]の両方の免疫刺激因子として知られている。エリテマトーデスなどの自己免疫疾患は女性に多く、その発症は思春期と一致することが多い。対照的に、テストステロンなどの男性ホルモンは免疫抑制性であると思われる。[91]他のホルモンも免疫系を調節すると思われるが、最も顕著なのはプロラクチン、成長ホルモン、ビタミンDである。[92] [93]
ビタミンD
細胞研究ではビタミンDが免疫系に受容体を持ち、機能している可能性が示唆されているが、ビタミンD欠乏症が免疫疾患のリスクを高めることやビタミンD補給が免疫疾患のリスクを下げることを証明する臨床的証拠はない。 [94] 2011年の米国医学研究所の報告書では、「免疫機能や自己免疫疾患、感染症に関連する結果は、カルシウムやビタミンDの摂取量と確実に結び付けられず、矛盾していることが多かった」と述べられている。 [95] : 5
睡眠と休息
免疫系は睡眠と休息の影響を受け、睡眠不足は免疫機能に悪影響を及ぼします。[96]感染に反応して生成されるインターロイキン-1や腫瘍壊死因子-αなどのサイトカインが関与する複雑なフィードバックループも、非急速眼球運動（REM）睡眠の調節に役割を果たしているようです。[97]そのため、感染に対する免疫反応は、 REM睡眠に比べて徐波睡眠の増加など、睡眠サイクルの変化をもたらす可能性があります。[98]
睡眠不足の人では、十分な休息をとった人に比べて、能動免疫の効果が低下し、抗体産生や免疫反応が低下する可能性があります。[99]さらに、T細胞の分化と概日リズムの両方に密接に絡み合っているとされるNFIL3などのタンパク質は、睡眠不足によって自然の明暗サイクルが乱れることで影響を受ける可能性があります。これらの混乱は、心臓病、慢性疼痛、喘息などの慢性疾患の増加につながる可能性があります。[100]
睡眠不足の悪影響に加え、睡眠と絡み合った概日リズムは、自然免疫と獲得免疫の両方に影響を及ぼす免疫機能に対する強力な調節作用を持つことがわかっています。まず、初期の徐波睡眠段階では、血中コルチゾール、エピネフリン、ノルエピネフリンの濃度が急激に低下し、血中レプチン、下垂体成長ホルモン、プロラクチンというホルモンの濃度が上昇します。これらのシグナルは、炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1、インターロイキン-12、TNF-α、IFN-γの産生を介して炎症誘発状態を引き起こします。次に、これらのサイトカインは、免疫細胞の活性化、増殖、分化などの免疫機能を刺激します。ゆっくりと進化する獲得免疫応答のこの時期に、ナイーブT細胞や中心記憶T細胞などの未分化または低分化細胞がピークを迎えます。これらの効果に加えて、この時期に産生されるホルモン（レプチン、下垂体成長ホルモン、プロラクチン）の環境は、APCとT細胞間の相互作用、T h 1/T h 2サイトカインバランスのT h 1をサポートする方向へのシフト、全体的なT h細胞の増殖の増加、およびナイーブT細胞のリンパ節への移動をサポートします。これはまた、Th1免疫応答の開始を通じて長期にわたる免疫記憶の形成をサポートすると考えられています。[101]
覚醒期間中、細胞傷害性ナチュラルキラー細胞や細胞傷害性Tリンパ球などの分化したエフェクター細胞がピークに達し、侵入する病原体に対する効果的な反応を引き起こします。コルチゾールやカテコールアミンなどの抗炎症分子も、覚醒活動時にピークに達します。炎症は覚醒時に発生すると深刻な認知機能障害や身体障害を引き起こし、メラトニンの存在により睡眠時に炎症が発生する場合があります。炎症は大量の酸化ストレスを引き起こし、睡眠中のメラトニンの存在は、この時間帯のフリーラジカル生成を積極的に抑制する可能性があります。[101] [102]
身体運動
運動は免疫系に良い影響を与え、頻度や強度に応じて、細菌やウイルスによる病気の病原性効果が緩和されます。[103]激しい運動の直後には一時的な免疫抑制が起こり、循環リンパ球の数が減少し、抗体産生が低下します。これにより、感染の機会が生じ、潜伏ウイルス感染が再活性化する可能性がありますが、[104]証拠は決定的ではありません。[105] [106]
細胞レベルでの変化
運動中は、循環する白血球の種類が増加する。これは、内皮細胞表面を流れる血液の摩擦力と、βアドレナリン受容体（βAR）に影響を及ぼすカテコールアミンによって引き起こされる。[104]血液中の好中球の数が増加し、最大6時間増加したままになり、未熟な形態が存在する。好中球の増加（「好中球増加症」）は細菌感染時に見られるものと類似しているが、運動後、細胞数は約24時間で正常に戻る。[104]
循環リンパ球（主にナチュラルキラー細胞）の数は激しい運動中に減少しますが、4〜6時間後には正常に戻ります。細胞の最大2％が死滅しますが、そのほとんどは血液から組織、主に腸や肺に移動し、そこで病原体に遭遇する可能性が最も高くなります。[104]
一部の単球は血液循環を離れ、筋肉に移動して分化してマクロファージになります。[104]これらの細胞は、幹細胞の数を増やす役割を担う増殖性マクロファージと、筋細胞への成熟に関与する修復性マクロファージの2種類に分化します。 [107]
修復と再生
免疫システム、特に自然免疫成分は、傷害後の組織修復において決定的な役割を果たしている。主要な役割を担うのはマクロファージと好中球であるが、 γδ T細胞、自然リンパ球（ILC）、制御性T細胞（Treg）などの他の細胞因子も重要である。免疫細胞の可塑性と炎症誘発性シグナルと抗炎症性シグナルのバランスは、効率的な組織修復に極めて重要な側面である。免疫成分と免疫経路は再生にも関与しており、例えば両生類ではアホロートルの四肢再生がその一例である。ある仮説によれば、再生可能な生物（アホロートルなど）は再生不可能な生物よりも免疫能が低い可能性がある。[108]
人間の免疫障害
宿主防御の失敗は、免疫不全、 [109]、自己免疫、[110]、過敏症[111]の3つの大まかなカテゴリーに分類されます。
免疫不全
免疫不全は、免疫系の1つ以上の構成要素が不活性な場合に発生します。病原体に対する免疫系の反応能力は、若者と高齢者の両方で低下しており、免疫応答は免疫老化により50歳前後で低下し始めます。[112] [113]先進国では、肥満、アルコール依存症、薬物使用が免疫機能低下の一般的な原因であるのに対し、発展途上国では栄養失調が免疫不全の最も一般的な原因です。[113]十分なタンパク質が不足した食事は、細胞性免疫、補体活性、食細胞機能、IgA抗体濃度、サイトカイン産生の低下と関連しています。さらに、遺伝子変異または外科的切除により若年期に胸腺を失うと、重度の免疫不全と感染症に対する高い感受性が生じます。[114]免疫不全は遺伝性または「後天性」の場合もあります。[115]重症複合免疫不全症は、多数の遺伝子変異によって引き起こされる機能的T細胞とB細胞の発達障害を特徴とするまれな遺伝性疾患である。 [116]食細胞の病原体破壊能力が低下する慢性肉芽腫性疾患は、遺伝性または先天性の免疫不全症の一例である。エイズや一部の癌は後天性免疫不全症を引き起こす。[117] [118]
自己免疫
過剰な免疫反応は、免疫機能不全のもう一方の端、特に自己免疫疾患を形成します。この場合、免疫系は自己と非自己を適切に区別できず、体の一部を攻撃します。通常の状況では、多くのT細胞と抗体が「自己」ペプチドに反応します。[119]特殊細胞（胸腺と骨髄にある）の機能の1つは、若いリンパ球に体全体で生成された自己抗原を提示し、自己抗原を認識する細胞を排除して自己免疫を防ぐことです。[74]一般的な自己免疫疾患には、橋本甲状腺炎、[120] 関節リウマチ、[121] 1型糖尿病、[122]および全身性エリテマトーデスがあります。[123]
過敏症
過敏症は、体自身の組織を損傷する免疫反応です。関与するメカニズムと過敏反応の経過に基づいて、4つのクラス（タイプI〜IV）に分類されます。タイプI過敏症は、即時型またはアナフィラキシー反応であり、アレルギーを伴います。症状は、軽度の不快感から死にまで及びます。タイプI過敏症はIgEによって媒介され、抗原によって架橋されると肥満細胞と好塩基球の脱顆粒を引き起こします。 [124] タイプII過敏症は、抗体が個体自身の細胞上の抗原に結合し、それらを破壊するためにマークするときに発生します。これは抗体依存性（または細胞傷害性）過敏症とも呼ばれ、IgG抗体とIgM抗体によって媒介されます。[124]さまざまな組織に沈着した 免疫複合体（抗原、補体タンパク質、IgG抗体とIgM抗体の凝集体）がタイプIII過敏症反応を引き起こします。[124] IV型過敏症（細胞性過敏症または遅延型過敏症とも呼ばれる）は、通常、発症までに2～3日かかります。IV型反応は多くの自己免疫疾患や感染症に関係していますが、接触性皮膚炎にも関係することがあります。これらの反応は、 T細胞、単球、マクロファージによって媒介されます。[124]
特発性炎症
炎症は感染に対する免疫系の最初の反応の一つですが[44]、原因が不明なまま現れることもあります。
炎症は、損傷または感染した細胞から放出されるエイコサノイドとサイトカインによって引き起こされます。エイコサノイドには、炎症に伴う発熱や血管拡張を引き起こすプロスタグランジンや、特定の白血球を引き付けるロイコトリエンが含まれます。 [45] [46]一般的なサイトカインには、白血球間のコミュニケーションを担うインターロイキン、走化性を促進するケモカイン、宿主細胞でのタンパク質合成を停止するなどの抗ウイルス効果を持つインターフェロンなどがあります。 [47]成長因子や細胞傷害性因子も放出される可能性があります。これらのサイトカインやその他の化学物質は、感染部位に免疫細胞を呼び寄せ、病原体の除去後に損傷した組織の治癒を促進します。[48]
医療における操作
免疫反応は、自己免疫、アレルギー、移植拒絶反応から生じる望ましくない反応を抑制したり、免疫系をほとんど回避する病原体（免疫化を参照）や癌に対する防御反応を刺激したりするために操作することができます。[125]
免疫抑制
免疫抑制薬は、過度の組織損傷が起こった場合に自己免疫疾患や炎症を抑制したり、臓器移植後の拒絶反応を予防したりするために使用されます。[126] [127]
抗炎症薬は炎症の影響を抑えるためによく使用されます。グルココルチコイドはこれらの薬の中で最も強力で、中心性肥満、高血糖、骨粗鬆症など多くの望ましくない副作用を引き起こす可能性があります。[128]その使用は厳しく管理されています。低用量の抗炎症薬は、メトトレキサートやアザチオプリンなどの細胞傷害性薬や免疫抑制薬と併用されることがよくあります。
細胞毒性薬は、活性化T細胞などの分裂細胞を殺すことで免疫反応を阻害します。この殺傷は無差別であり、他の分裂を続ける細胞とその臓器が影響を受け、毒性の副作用を引き起こします。[127]シクロスポリンなどの免疫抑制薬は、シグナル伝達経路を阻害することで、T細胞がシグナルに正しく反応するのを防ぎます。[129]
免疫刺激
様々な製品の販売業者やカイロプラクター、ホメオパシー医、鍼灸師などの代替医療提供者による免疫システムを刺激したり「高める」ことができるという主張には、一般的に意味のある説明や有効性の証拠が欠けている。[130]
予防接種
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長期の能動記憶は、感染後にB細胞とT細胞が活性化することで獲得される。能動免疫は、ワクチン接種によって人工的に生成することもできる。ワクチン接種（免疫化とも呼ばれる）の原理は、病原体から抗原を導入して免疫系を刺激し、その生物に関連する病気を引き起こすことなく、その特定の病原体に対する特異的免疫を開発することである。 [131]この免疫反応の意図的な誘導は、免疫系の自然な特異性と誘導性を利用しているために成功する。感染症は依然として人類の主要な死亡原因の1つであるため、ワクチン接種は人類が開発した免疫系の最も効果的な操作を表している。[57] [132]
多くのワクチンは、無害な毒素成分を含む微生物の無細胞成分に基づいています。[131]無細胞ワクチン由来の抗原の多くは適応反応を強く誘導しないため、ほとんどの細菌ワクチンには、自然免疫系の抗原提示細胞を活性化し、免疫原性を最大化する追加のアジュバントが提供されています。[133]
腫瘍免疫学
免疫系のもう一つの重要な役割は、腫瘍を識別して排除することです。これは免疫監視と呼ばれています。腫瘍の形質転換した細胞は、正常細胞には見られない抗原を発現します。免疫系にとって、これらの抗原は異物として見え、その存在が免疫細胞の形質転換した腫瘍細胞を攻撃する原因となります。腫瘍によって発現する抗原にはいくつかの発生源があります。[134]いくつかは、子宮頸がん、[135]外陰部、膣、陰茎、肛門、口、および咽頭のがんを引き起こすヒトパピローマウイルスのような発がん性ウイルスに由来し、[136]他のものは、正常細胞では低レベルですが腫瘍細胞では高レベルに達する生物自身のタンパク質です。1つの例はチロシナーゼと呼ばれる酵素で、これが高レベルで発現すると、特定の皮膚細胞（例えば、メラノサイト）を黒色腫と呼ばれる腫瘍に変換します。[137] [138]腫瘍抗原の3番目の可能性のある発生源は、通常は細胞の成長と生存を制御するために重要なタンパク質であり、これは通常、がん遺伝子と呼ばれるがん誘発分子に変異します。[134] [139] [140]
腫瘍に対する免疫系の主な反応は、キラーT細胞を使って異常細胞を破壊することであるが、ヘルパーT細胞の助けも借りることがある。[138] [142] 腫瘍抗原は、ウイルス抗原と同様にMHCクラスI分子上に提示される。これにより、キラーT細胞は腫瘍細胞を異常なものとして認識することができる。[143] NK細胞も同様の方法で腫瘍細胞を殺し、特に腫瘍細胞の表面にあるMHCクラスI分子が正常より少ない場合にその傾向が強まる。これは腫瘍によく見られる現象である。[144]腫瘍細胞に対する抗体が生成され、補体系によって腫瘍細胞が破壊されることもある。[139]
腫瘍の中には免疫系を逃れて癌になるものもあります。[145] [146]腫瘍細胞は表面のMHCクラスI分子の数が少なくなっていることが多く、そのためキラーT細胞による検出を回避しています。[143] [145]一部の腫瘍細胞は免疫応答を阻害する産物も放出します。例えば、マクロファージやリンパ球の活動を抑制するサイトカインTGF-βを分泌します。[145] [147]さらに、腫瘍抗原に対する免疫寛容が生じ、免疫系が腫瘍細胞を攻撃しなくなることもあります。[145] [146]
逆説的に、マクロファージは腫瘍の成長を促進することができる[148]。腫瘍細胞がマクロファージを引き付けるサイトカインを放出し、次にマクロファージが腫瘍の発達を促進したり、幹細胞のような可塑性を促進したりするサイトカインや腫瘍壊死因子αなどの成長因子を生成する。 [145]さらに、腫瘍内の低酸素状態とマクロファージによって産生されるサイトカインの組み合わせにより、腫瘍細胞は転移を阻害するタンパク質の産生を減少させ、それによって癌細胞の拡散を助ける。[145]抗腫瘍性M1マクロファージは腫瘍発達の初期段階で動員されるが、次第に免疫抑制スイッチである腫瘍促進効果を持つM2に分化する。低酸素状態は抗腫瘍反応のためのサイトカイン産生を減少させ、マクロファージは次第に腫瘍微小環境によって駆動されるIL-4およびIL-10を含む腫瘍促進性M2機能を獲得する。[149] がん免疫療法は、免疫系を刺激してがん腫瘍を攻撃する医学的手段を指します。[150]
免疫原性の予測
一部の薬剤は中和免疫反応を引き起こす可能性があり、これは免疫系が薬剤の作用を打ち消す中和抗体を生成することを意味します。これは、特に薬剤が繰り返し投与された場合や大量に投与された場合に顕著です。これにより、より大きなペプチドやタンパク質（通常 6000 Daより大きい）に基づく薬剤の有効性が制限されます。[151]場合によっては、薬剤自体は免疫原性ではありませんが、タキソールの場合のように、免疫原性化合物と併用されることがあります。ペプチドとタンパク質の免疫原性を予測するための計算方法が開発されており、これは治療用抗体の設計、ウイルスコート粒子の変異の毒性の評価、および提案されたペプチドベースの薬物治療の検証に特に役立ちます。初期の技術は主に、親水性 アミノ酸が疎水性アミノ酸よりもエピトープ領域で過剰に表現されているという観察に依存していました。 [152]ただし、最近の開発では、既存の既知のエピトープ（通常はよく研究されているウイルスタンパク質）のデータベースをトレーニングセットとして使用する機械学習技術に依存しています。[153] B細胞によって認識されることが知られている病原体のエピトープをカタログ化するための、公的にアクセス可能なデータベースが確立されている。[154]バイオインフォマティクスに基づく免疫原性の研究の新しい分野は、免疫インフォマティクスと呼ばれている。[155]免疫プロテオミクスは、免疫応答に関与する大量のタンパク質（プロテオミクス）の研究である。[156]
進化とその他のメカニズム
免疫システムの進化
無脊椎動物はリンパ球や抗体に基づく体液性免疫を生成しないため、多成分の適応免疫系が最初の脊椎動物とともに出現した可能性が高い。 [157]クラドグラムに示されているように、免疫系は後口動物で進化した。 [157]
しかし、多くの種は、脊椎動物の免疫のこれらの側面の前身と思われるメカニズムを使用しています。 免疫システムは構造的に最も単純な形態の生命にも現れ、細菌はバクテリオファージと呼ばれるウイルス病原体から身を守るために制限修飾システムと呼ばれる独自の防御メカニズムを使用しています。[158]原核生物（細菌と古細菌）も獲得免疫を持っています。これは、 CRISPR配列を使用して、過去に接触したファージのゲノムの断片を保持するシステムを通じて、 RNA干渉の形でウイルスの複製をブロックできるようにします。[159] [160]原核生物は他の防御メカニズムも持っています。[161] [162]免疫システムの攻撃的な要素は単細胞真核生物にも存在しますが、防御におけるその役割についての研究はほとんどありません。[163]
パターン認識受容体は、ほぼすべての生物が病原体に関連する分子を識別するために使用するタンパク質です。デフェンシンと呼ばれる抗菌ペプチドは、すべての動物と植物に見られる自然免疫応答の進化的に保存された成分であり、無脊椎動物の全身免疫の主な形態を表しています。[157]補体系と食細胞も、ほとんどの無脊椎動物の生命体によって使用されています。リボヌクレアーゼとRNA干渉経路はすべての真核生物で保存されており、ウイルスに対する免疫応答で役割を果たしていると考えられています。[164]
動物とは異なり、植物には食細胞がありませんが、多くの植物の免疫応答には、植物を介して送られる全身の化学シグナルが関与しています。[ 165]個々の植物細胞は、病原体関連分子パターンまたはPAMPと呼ばれる病原体に関連する分子に反応します。[166]植物の一部が感染すると、植物は局所的な過敏反応を起こし、感染部位の細胞は急速にアポトーシスを起こして、病気が植物の他の部分に広がるのを防ぎます。全身獲得抵抗性は、植物が使用する防御反応の一種で、特定の感染因子に対して植物全体を抵抗性にします。[165] RNAサイレンシング機構は、ウイルスの複製をブロックできるため、この全身反応において特に重要です。[167]
代替適応免疫システム
適応免疫系の進化は、顎のある脊椎動物の祖先で起こった。適応免疫系の古典的な分子の多く（免疫グロブリンやT細胞受容体など）は、顎のある脊椎動物にのみ存在する。ヤツメウナギやヌタウナギなどの原始的な顎のない脊椎動物では、リンパ球由来の明確な分子が発見されている。これらの動物は、顎のある脊椎動物の抗原受容体と同様に、少数（1つまたは2つ）の遺伝子から生成される可変リンパ球受容体（VLR）と呼ばれる分子の大規模な配列を持っている。これらの分子は、抗体と同様の方法で、同程度の特異性で病原性抗原に結合すると考えられている。[168]
病原体による操作
病原体の成功は、宿主の免疫反応を回避する能力にかかっています。そのため、病原体は、免疫システムによる検出や破壊を回避しながら、宿主への感染に成功する方法をいくつか進化させました。[169]細菌は、例えばII型分泌システムを使用して、障壁を消化する酵素を分泌することで、物理的な障壁を克服することがよくあります。[170]あるいは、III型分泌システムを使用して、中空のチューブを宿主細胞に挿入し、病原体から宿主へのタンパク質の移動のための直接的な経路を提供します。これらのタンパク質は、宿主の防御をシャットダウンするためによく使用されます。[171]
いくつかの病原体が自然免疫系を回避するために用いる回避戦略は、宿主の細胞内に隠れることである（細胞内 病原体とも呼ばれる）。この場合、病原体はそのライフサイクルのほとんどを宿主細胞内で過ごし、免疫細胞、抗体、補体との直接接触から保護される。細胞内病原体の例としては、ウイルス、食中毒菌サルモネラ、マラリア（Plasmodium spp.）やリーシュマニア症（Leishmania spp. ）を引き起こす真核寄生虫などがある。結核菌などの他の細菌は、補体による溶解を防ぐ保護カプセル内で生息する。[172]多くの病原体は、宿主の免疫応答を弱めたり誤った方向に向けたりする化合物を分泌する。[169]一部の細菌は、免疫系の細胞やタンパク質から身を守るためにバイオフィルムを形成する。このようなバイオフィルムは、嚢胞性線維症の特徴である慢性緑膿菌感染症やブルクホルデリア・セノセパシア感染症など、多くの感染性疾患に存在します。[173]他の細菌は、抗体に結合して抗体を無効にする表面タンパク質を生成します。例としては、連鎖球菌（タンパク質G）、黄色ブドウ球菌（タンパク質A）、ペプトストレプトコッカス・マグナス（タンパク質L）などがあります。[174]
適応免疫システムを回避するために使われるメカニズムはより複雑である。最も単純なアプローチは、病原体の表面にある非必須エピトープ（アミノ酸および/または糖）を急速に変化させ、必須エピトープを隠しておくことである。これは抗原変異と呼ばれる。一例がHIVで、これは急速に変異するため、宿主標的細胞への侵入に必須であるウイルスエンベロープ上のタンパク質は絶えず変化している。抗原のこうした頻繁な変化は、このウイルスに対するワクチンの失敗を説明するかもしれない。 [175]寄生虫トリパノソーマ・ブルーセイも同様の戦略を使用しており、表面タンパク質を常に1種類から別の種類に切り替えて、抗体反応の一歩先を行くことができる。[176]宿主分子で抗原をマスクすることは、免疫システムによる検出を回避するためのもう1つの一般的な戦略である。HIVでは、ウイルス粒子を覆うエンベロープは宿主細胞の最外膜から形成される。このような「自己を覆い隠す」ウイルスは、免疫システムがそれらを「非自己」構造として識別することを困難にする。[177]
免疫学の歴史
免疫学は、免疫系の構造と機能を研究する科学です。免疫学は、医学と、病気に対する免疫の原因に関する初期の研究に端を発しています。免疫に関する最も古い記録は、紀元前430年のアテネのペスト流行のときです。トゥキュディデスは、以前の病気から回復した人は、二度と病気にかからずに病人を看護できることに気づきました。[179] 18世紀には、ピエール＝ルイ・モロー・ド・モーペルテュイがサソリの毒の実験を行い、特定の犬とネズミがこの毒に免疫があることを観察しました。[180] 10世紀には、ペルシャの医師アル＝ラーズィー（ラーゼスとしても知られる）が、天然痘の発症によって生存者が将来の感染から保護されると述べ、獲得免疫に関する最初の記録された理論を書きました。 [181] [182]彼は免疫を「余分な水分」が血液から排出されることで病気の再発を防ぐという観点から説明したが、この理論は当時知られていた天然痘に関する多くの観察結果を説明するものであった。[183]
これらおよび獲得免疫に関するその他の観察は、後にルイ・パスツールによってワクチンの開発と病気の細菌説の提唱に利用された。[184]パスツールの理論は、瘴気説などの当時の病気の理論とは正反対であった。微生物が感染症の原因であることが確認されたのは、ロベルト・コッホが1891年に証明し、1905年にノーベル賞を受賞したときであった。[185]ウイルスがヒトの病原体であることは、1901年にウォルター・リードが黄熱ウイルスを発見したことで確認された。[186]
免疫学は19世紀末にかけて、体液性免疫と細胞性免疫の研究が急速に発展し、大きな進歩を遂げた。[187]特に重要なのは、抗原抗体反応の特異性を説明する側鎖理論を提唱したパウル・エールリッヒの研究である。体液性免疫の理解に対するエールリッヒの貢献は、細胞免疫学の創始者であるエリ・メチニコフとともに1908年にノーベル賞を受賞したことで認められた。[178] 1974年、ニールス・カイ・イェルネは免疫ネットワーク理論を開発し、1984年にジョルジュ・JF・ケーラー、セザール・ミルシュタインとともに免疫システムに関する理論でノーベル賞を受賞した。 [188] [189]
参照
参考文献
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さらに読む
- デットマー・P（2021年）。『免疫：あなたを生かし続ける神秘のシステムへの旅』フィリップ・ライバッハー（イラスト）。ニューヨーク：ランダムハウス。ISBN 9780593241318. OCLC 1263845194. 2021年11月24日時点のオリジナルよりアーカイブ。 2022年1月4日閲覧。(この本の情報源はオンラインのみです。) 免疫システムに関する一般向け科学解説。
外部リンク
ウィキメディア・コモンズには、免疫システムに関連するメディアがあります。
ウィキクォートには免疫システムに関する引用があります。
