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免疫寛容（免疫学的寛容または免疫寛容とも呼ばれる）とは、本来であれば免疫反応を引き起こすはずの物質や組織に対して免疫系が反応しない状態のことである。これは特定の抗原への事前の曝露によって生じ[ 1 ] [ 2 ]、外来抗原の排除という免疫系の従来の役割とは対照的である。寛容は誘導部位によって、胸腺と骨髄で起こる中枢性寛容と、他の組織やリンパ節で起こる末梢性寛容に分類される。中枢性寛容と末梢性寛容を確立するメカニズムは異なるが、その結果は類似しており、免疫系の調節を確実にする。
免疫寛容は、正常な生理機能と恒常性にとって重要です。中枢性寛容は、免疫系が自己抗原と非自己抗原を区別できるようにするために不可欠であり、それによって自己免疫を予防します。末梢性寛容は、アレルゲンや腸内細菌叢などの環境因子に対する過剰な免疫反応を予防する上で重要な役割を果たします。中枢性または末梢性寛容機構のいずれかに欠陥があると、全身性エリテマトーデス[ 3 ] 、関節リウマチ、1型糖尿病[ 4 ] 、自己免疫性多腺性症候群1型（APS-1）[ 5 ]、免疫調節異常多腺性腸症X連鎖症候群（IPEX）[ 6 ]などの自己免疫疾患につながる可能性があります。さらに、免疫寛容の障害は、喘息、アトピー[ 7 ]、炎症性腸疾患の発症に関与しています。[ 4 ]
妊娠という文脈において、免疫寛容は遺伝的に異なる子孫の妊娠にとって不可欠であり、同種免疫反応を十分に緩和して流産を防ぐ。
しかし、免疫寛容には欠点がないわけではない。免疫による排除を回避した病原性微生物による宿主への感染を許してしまう可能性がある。 [ 8 ]さらに、局所微小環境内で末梢寛容を誘導することは、多くの癌が宿主の免疫系による検出と破壊を回避するために用いる戦略である。[ 9 ]
免疫寛容の現象は、1945年にレイ・D・オーウェンによって初めて記述されました。彼は、共通の胎盤を共有する二卵性双生児の牛が、互いの赤血球の安定した混合物（必ずしも50/50ではないが）を共有し、生涯にわたってその混合物を保持することを指摘しました。[ 1 ] オーウェンは免疫寛容という用語を使用しませんでしたが、彼の研究は、体がこれらの異種組織に対して寛容である可能性があることを示しました。この観察は、1953年にレスリー・ブレント、ルパート・E・ビリンガム、ピーター・メダワーによって実験的に検証されました。彼らは、胎児または新生児のマウスに異種細胞を注射することで、同じ異種ドナーからの将来の移植を受け入れることができることを示しました。しかし、彼らは当時、自分たちの研究の免疫学的影響について考えていませんでした。メダワーが説明するように、
私たちはオーウェンが記述した現象の免疫学的影響を研究するという考えで出発したわけではありません。それどころか、HPドナルド博士に促されて、一卵性双生児と二卵性双生児を区別する確実な方法を考案しようとしていました... [ 1 ]
しかし、これらの発見、そしてそれらがきっかけとなった多数の同種移植実験や双生児キメラ現象の観察は、自己反応性リンパ球の除去によって寛容を確立することを最初に提唱したフランク・マクファーレン・バーネット卿とフランク・フェナーによって定式化された免疫寛容理論の礎となった。この理論は現在クローン除去と呼ばれている。[ 10 ] バーネットとメダワーは最終的に「獲得免疫寛容の発見」で評価され、1960年にノーベル生理学・医学賞を共同受賞した。[ 1 ]
メダワーとバーネットはノーベル賞受賞講演で、免疫寛容を「通常であれば免疫反応を引き起こすと予想される物質に対する無関心または非反応性の状態」と定義している。[ 1 ]他のより最近の定義もほぼ同じである。ジェーンウェイの免疫生物学第8版では、寛容を「他者の組織に対する免疫学的に無反応な状態」と定義している。[ 2 ]
免疫寛容とは、身体が特定の因子に対する免疫反応を減少または排除する一連の生理学的メカニズムを包含する概念である。これは、自己と非自己の識別、アレルギー反応の抑制、拒絶と排除ではなく慢性感染の許容、母体免疫系による胎児への攻撃の防止といった現象を説明するために用いられる。通常、抗原ではなく宿主の変化が示唆される。[ 1 ] 宿主と病原体の共進化において、病原体が毒性を弱めるように進化することもあるが、[ 11 ]寛容は病原体の変化を指すのではなく、宿主の生理機能の変化を説明するために用いられる。免疫寛容は、通常、コルチコステロイド、リンパ毒性化学療法剤、亜致死放射線などによる人工的に誘発された免疫抑制を指すものではない。また、免疫麻痺などの他のタイプの非反応性を指すものでもない。[ 12 ]後者の2つのケースでは、宿主の生理機能は障害を受けるが、根本的に変化するわけではない。
免疫寛容は正式には中枢性または末梢性に分類されますが、[ 2 ]、「自然寛容」や「獲得寛容」といった別の用語が、生理学的手段または人工的、実験的、薬理学的手段による寛容の確立を指すために使われることもあります。[ 13 ] これらの2つの分類方法は混同されることがありますが、同等ではありません。中枢性または末梢性の寛容は、自然に存在することも、実験的に誘導されることもあります。この違いを念頭に置いておくことが重要です。
中枢性寛容とは、自己反応性リンパ球クローンが完全に免疫能を有する細胞に発達する前に除去することによって確立される寛容を指します。これは、 Tリンパ球とBリンパ球の場合、それぞれ胸腺[ 14 ] [ 15 ]と骨髄でのリンパ球の発達中に起こります。これらの組織では、成熟中のリンパ球は、胸腺髄質上皮細胞と胸腺樹状細胞、または骨髄細胞によって提示される自己抗原に曝されます。自己抗原は、内因性発現、循環血液を介した末梢部位からの抗原の輸入、および胸腺間質細胞の場合、転写因子AIREの作用による他の非胸腺組織のタンパク質の発現によって存在します。[ 16 ] [ 17 ]
自己抗原に強く結合する受容体を持つリンパ球は、自己反応性細胞のアポトーシス誘導、または不活性状態であるアネルギー誘導によって除去される。 [ 18 ]自己反応性の弱いB細胞は、B細胞受容体の刺激に反応しない免疫学的無知の状態にとどまる場合もある。自己認識能の弱いT細胞の一部は、自然制御性T細胞（nTreg細胞）に分化し、末梢で監視役として働き、T細胞の自己反応性の可能性のある事例を鎮静化する（下記の末梢寛容を参照）。[ 2 ]
T細胞は単独でも直接的な組織損傷を引き起こす可能性があるため、T細胞に対する除去閾値はB細胞よりもはるかに厳格である。さらに、生物にとって、B細胞がより多様な抗原を認識できるようにすることで、より多様な病原体に対する抗体を産生できる方が有利である。B細胞は、同じ抗原を認識するより自己制限的なT細胞による確認後にのみ完全に活性化されるため、自己反応性は抑制される。[ 18 ]
このネガティブセレクションのプロセスにより、宿主自身の組織に対して強力な免疫応答を引き起こす可能性のあるT細胞とB細胞が排除される一方で、外来抗原を認識する能力は維持されます。これは、自己免疫疾患の予防に重要なリンパ球教育の段階です（全プロセスはここに詳述されています）。リンパ球の発達と教育は胎児期に最も活発ですが、未熟なリンパ球が生成されるにつれて生涯を通じて継続し、成人期に胸腺が退縮し骨髄が縮小するにつれて速度が低下します。
末梢寛容は、T細胞とB細胞が成熟して末梢組織やリンパ節に入った後に発達する。[ 2 ]これは、主にT細胞、特にCD4+ヘルパーT細胞レベルでの制御に関わる、部分的に重複する複数のメカニズムによって確立される。CD4+ヘルパーT細胞は免疫応答を統制し、B細胞が抗体を産生するために必要な確認シグナルを与える。胸腺から出たT細胞は比較的安全ではあるが、完全に安全ではないため、胸腺で除去されなかった正常な自己抗原に対する不適切な反応が起こる可能性がある。一部のT細胞は、次のような自己抗原に反応できる受容体（TCR）を持っている。
胸腺内でのネガティブセレクションを逃れた自己反応性T細胞は、末梢組織で主にnTreg細胞によって除去または効果的に抑制されない限り、細胞損傷を引き起こす可能性がある（上記の中枢性寛容を参照）。
特定の抗原に対する適切な反応は、繰り返し曝露された後、または特定の状況下で曝露された後に寛容を誘導することによっても抑制されることがあります。このような場合、ナイーブCD4+ヘルパーT細胞は、末梢組織または近傍のリンパ組織（リンパ節、粘膜関連リンパ組織など）で誘導性Treg細胞（iTreg細胞）に分化します。この分化は、T細胞活性化時に産生されるIL-2と、寛容樹状細胞（DC）、他の抗原提示細胞、または組織周辺の特定の条件など、さまざまな供給源からのTGF-βによって媒介されます。[ 8 ]
Treg細胞は末梢寛容を媒介する唯一の細胞ではありません。他の制御性免疫細胞には、Treg細胞に似ているが表現型が異なるT細胞サブセットが含まれます。これには、 IL-10を産生するがFoxp3を発現しないTR1細胞、TGF-βを分泌するTH3細胞、および局所的な寛容環境の確立に役立つその他のあまり特徴付けられていない細胞が含まれます。[ 19 ] B細胞は、B細胞受容体の活性化を抑制する非特異的阻害受容体であるCD22も発現します。IL -10とTGF-βを産生するB制御性細胞のサブセットも存在します。[ 20 ]一部のDCは、 T細胞の増殖に必要なアミノ酸トリプトファンを枯渇させ、応答性を低下させるインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）を産生することができます。DCはまた、高レベルで発現し、DCによって定常状態で提示される抗原を認識するT細胞に直接アネルギーを誘導する能力も持っています。 [ 21 ] さらに、免疫特権組織によるFasLの発現は、 T細胞の活性化誘導性細胞死を引き起こす可能性がある。 [ 22 ]
後にTreg細胞として分類されたT細胞の免疫寛容への関与は、1995年に動物モデルでCD4+ CD25+ T細胞がマウスとラットの自己免疫の予防に必要かつ十分であることが示されたときに認識されました。 [ 19 ]初期の観察では、新生マウスの胸腺を除去すると自己免疫が生じ、CD4+ T細胞の移植によって救済できることが示されました。より特異的な除去と再構成の実験により、これらの細胞の表現型がCD4+およびCD25+であることが確立されました。その後、2003年の実験では、Treg細胞はFoxp3転写因子の発現によって特徴付けられ、これがこれらの細胞の抑制表現型に関与していることが示されました。[ 19 ]
当初特徴づけられた Treg 細胞の存在は新生児の胸腺に依存していたため、これらの細胞は胸腺由来であると考えられていた。しかし、2000 年代半ばまでに、胸腺外でナイーブ CD4+ T 細胞が Treg 細胞に変換されるという証拠が蓄積されつつあった。[ 8 ]これらは後に、胸腺由来の nTreg 細胞と区別するために、誘導性または iTreg 細胞と定義された。両方のタイプの Treg 細胞は、細胞接触依存性および非依存性のメカニズムによって自己反応性 T 細胞のシグナル伝達と増殖を抑制する。これには以下が含まれる。[ 23 ]
しかし、nTreg細胞とiTreg細胞には、異なる生理的役割を示唆するいくつかの重要な特徴があります。[ 8 ]
非自己抗原に対する免疫認識は、通常、同種の生物からの異種組織の移植および生着（同種移植）を複雑にし、移植片反応を引き起こします。しかし、同種移植が受け入れられる一般的なケースが 2 つあります。1 つは、細胞または組織が免疫監視から隔離された免疫特権部位（眼や精巣など）または危険な炎症を防ぐ強力な分子シグナルが存在する部位（脳など）に移植される場合です。2つ目は、ドナーの抗原に以前曝露されてレシピエントに感作ではなく免疫寛容を引き起こすか、慢性拒絶反応の後に寛容状態が誘導された場合です。胎児期または出生時から異種抗原に長期間曝露されると、メダワーのマウス同種移植実験で観察されたように、中枢性寛容が確立される可能性があります。[ 1 ] しかし、通常の移植の場合、このような早期の事前曝露は不可能です。それにもかかわらず、一部の患者は、すべての外因性免疫抑制療法の中止後に同種移植片耐性を獲得することができ、この状態は機能的耐性と呼ばれます。[ 24 ] [ 25 ] CD4+ Foxp3+ Treg細胞、および移植臓器に対する細胞傷害性反応を抑制するCD8+ CD28-制御性T細胞が役割を果たしていると考えられています。[ 18 ] さらに、耐性に関連するNK細胞およびγδT細胞機能に関与する遺伝子が、肝移植患者に関与していることが示唆されています。[ 25 ]これらの患者の独自の遺伝子シグネチャーは、彼らの生理機能が免疫寛容に傾きやすいことを示唆しています。
胎児は母親とは異なる遺伝子構成を持ち、父親の遺伝子も翻訳するため、母親の免疫系からは異物として認識されます。同じ父親との間に複数の子供を産んだ女性は、通常、父親の赤血球と主要組織適合性複合体（MHC）タンパク質に対する抗体を持っています。[ 2 ]しかし、胎児は通常、母親に拒絶されないため、本質的に生理学的に許容される同種移植片となります。母体組織と接する胎盤組織は、識別MHCタンパク質のダウンレギュレーションによって免疫学的認識を回避しようとするだけでなく、顕著な末梢寛容を積極的に誘導すると考えられています。胎盤栄養膜細胞は、母体のNK細胞による攻撃を阻害する独自のヒト白血球抗原（HLA-G）を発現します。これらの細胞はまた、アミノ酸飢餓によって母体のT細胞応答を抑制するIDOも発現します。父方の抗原に特異的な母体T細胞も、寛容誘導性DCと活性化iTregまたは交差反応性nTregによって抑制される。[ 26 ]また、一部の母体Treg細胞は可溶性フィブリノーゲン様タンパク質2 （sFGL2）を放出し、炎症に関与するDCとマクロファージの機能および反応性T細胞への抗原提示を抑制する。 [ 26 ]これらのメカニズムが一体となって胎盤に胎児を保護する免疫特権状態を確立する。この末梢寛容が破綻すると、流産や胎児喪失につながる。[ 27 ]（詳細については、「妊娠中の免疫寛容」を参照）。
ヒトやその他多くの生物の皮膚や消化管には、マイクロバイオームと呼ばれる微生物の生態系が生息している。哺乳類では、局所樹状細胞による微生物抗原の継続的なサンプリングと提示など、微生物叢を安全な距離に保つための多くの防御機構が存在するが、ほとんどの生物は共生微生物に対して反応せず、その存在を許容する。しかし、病原性微生物や生理的障壁（上皮障壁）を突破する微生物に対しては反応が起こる。特にiTreg細胞と寛容誘導性抗原提示細胞によって媒介される末梢粘膜免疫寛容が、この現象の原因と考えられている。特に、TGF-βとレチノイン酸の両方を産生する特殊な腸管CD103+樹状細胞は、腸管リンパ組織におけるiTreg細胞の分化を効率的に促進する。[ 8 ] IL-10 を産生する Foxp3- TR1 細胞は腸管内層にも豊富に存在する。[ 2 ]この寛容性の破綻が、クローン病や潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患の病因の根底にあると考えられている。[ 4 ]
経口免疫寛容とは、口から投与され、腸粘膜および関連するリンパ組織に曝露された抗原によって誘導される特定のタイプの末梢免疫寛容を指します。[ 13 ]腸には、免疫反応を誘導できる多くの非自己抗原が存在します。腸の免疫系は、持続的な炎症を防ぐために、これらの抗原に対する反応を抑制する必要があります。一方、薄い腸壁は病原体の侵入に対して脆弱です。免疫系は、感染を防ぐために、病原性抗原に対する反応性を維持しなければなりません。免疫系は、経口摂取された抗原が局所的および全身的なレベルでその後の免疫反応を抑制できるメカニズムを発達させてきました。[ 28 ]経口免疫寛容は、食物タンパク質に対する過敏症反応を防ぐために進化した可能性があります。[ 29 ]
腸管内腔に存在する可溶性抗原は、粘膜固有層の樹状細胞へと運ばれる。抗原を受け取った樹状細胞は、腸間膜リンパ節へと移動する。そこでナイーブT細胞と相互作用し、制御性T細胞への分化を誘導する。新たに分化した制御性T細胞は粘膜固有層へと移動し、そこで認識された抗原に対する免疫反応を抑制する。
樹状細胞は食物抗原に対する経口免疫寛容の確立に重要な役割を果たします。腸管内の樹状細胞は上皮壁の後ろに位置するため、抗原を直接サンプリングすることはできません。樹状細胞が食物抗原と接触するメカニズムはいくつかあります。溶解した抗原は腸上皮細胞に取り込まれます。その後、抗原はリソソームで部分的に分解されます。部分的に分解された抗原は、リソソームがMHCIIを運ぶエンドソームと融合した後、 MHCII上に提示されます。MHCIIを運ぶ小胞は腸上皮細胞の基底外側面に放出されます。ここで樹状細胞は提示された抗原と相互作用することができます。[ 30 ] [ 31 ]
可溶性抗原輸送のもう一つの経路は、杯細胞を介して起こる。杯細胞関連抗原通過（GAP）は、低分子量の可溶性抗原をCD103+樹状細胞に輸送する。CD103+樹状細胞は、免疫寛容誘導に関与している。[ 32 ]
CX3CR1+マクロファージは腸上皮細胞の間に入り込み、腸管腔から直接抗原を取り込む。これらのマクロファージは腸間膜リンパ節へ移動する能力はない。CD103 +樹状細胞とギャップ結合を形成し、抗原を樹状細胞に伝達する。[ 33 ]
抗原との相互作用後、CD103+ 樹状細胞は腸間膜リンパ節に移動し、そこで T 細胞集団と相互作用します。腸間膜リンパ節内では、CD103+ 樹状細胞はナイーブ T 細胞集団をFoxp3+制御性 T 細胞 (iTreg) に分化させます。炎症条件下では、CD103+ 樹状細胞は代わりにTh1 細胞を誘導します。局所の微小環境によって、CD103+ 樹状細胞が寛容誘導性または免疫原性として作用するかどうかが決まります。[ 34 ]制御性 T 細胞への分化はTGFβとレチノイン酸に依存します。レチノイン酸はまた、 CCR9と α4β7 の発現を誘導することにより、T 細胞が腸管環境にとどまるようにプログラムします。[ 35 ]腸間膜リンパ節間質細胞もレチノイン酸を放出し、腸間膜リンパ節 T 細胞集団の腸管局在に必要です。[ 36 ]分化した制御性T細胞はその後、粘膜固有層に移動し、そこで増殖する。この環境に存在するCX3CR1+マクロファージは、制御性T細胞集団の増殖に必要なIL-10を分泌する。[ 37 ]
粘膜固有層では、制御性T細胞集団が食物抗原に対する寛容環境を作り出します。食物抗原に対する寛容は全身性であることが知られています。この全身性寛容を確立するメカニズムはまだ完全には解明されていません。[ 28 ]
経口免疫寛容は、抗原特異的T細胞のアネルギーまたは除去を誘導することによっても確立されます。このプロセスは肝臓で起こり得ます。肝臓は門脈を介して多くの食物抗原に曝されるため、食物免疫寛容誘導の部位でもあります。高濃度の抗原に曝されると、肝臓および腸間膜リンパ節由来の形質細胞様樹状細胞が抗原特異的T細胞のアネルギーまたは除去を誘導することができます。アネルギー状態のT細胞は、その特異的抗原に対して反応性が低下します。[ 38 ]
経口曝露によって誘発される低反応性は全身性であり、特定の場合には過敏症反応を軽減することができる。1829年の記録によると、アメリカ先住民は関連するウルシ属の葉を摂取することでツタウルシによる接触過敏症を軽減していた。しかし、関節リウマチなどの自己免疫疾患やその他の過敏症反応を改善するために経口耐性を利用しようとする現代の試みは、結果がまちまちである。[ 13 ]経口耐性の全身的な効果は、ある粘膜組織でプライミングされた免疫細胞が別の粘膜組織に広範囲に再循環することで、粘膜免疫が拡大することによって説明できる可能性がある。[ 39 ] 粘膜免疫寛容を媒介する細胞についても同様のことが起こっていると考えられる。
アレルギーや過敏症反応は一般的に、末梢寛容のメカニズムが破綻または未発達であるために、免疫系による誤った反応または過剰な反応であると従来考えられてきました。通常、粘膜表面のTreg細胞、TR1細胞、Th3細胞は、アレルギー反応を媒介する2型CD4ヘルパー細胞、肥満細胞、好酸球を抑制します。Treg細胞の欠損または粘膜への局在は、喘息やアトピー性皮膚炎に関与していると考えられています。[ 40 ]経口寛容やその他の反復曝露法によって過敏症反応を軽減する試みが行われてきました。アレルゲンを皮下または舌下に徐々に増量しながら繰り返し投与することは、アレルギー性鼻炎 に有効であるようです。[ 41 ]アレルギー反応を引き起こすハプテンを形成する可能性のある抗生物質の反復投与は、小児の抗生物質アレルギーを軽減することもある。 [ 42 ]
免疫寛容は、変異タンパク質や抗原発現の変化を持つ増殖中の腫瘍が宿主免疫系による排除を防ぐための重要な手段である。腫瘍は、形質転換細胞、間質細胞、血管、組織マクロファージ、その他の免疫浸潤細胞からなる複雑で動的な細胞集団であることがよく知られている。[ 9 ] [ 43 ] これらの細胞とその相互作用はすべて、腫瘍が排除を避けるために免疫寛容となるように大きく操作する腫瘍微小環境の変化に寄与している。IDOやアルギナーゼなど、T細胞の増殖と活性化を抑制する代謝酵素が蓄積し、FasL、PD-1、CTLA-4、B7などの寛容誘導リガンドが高発現している。[ 9 ] [ 22 ]これらのリガンドの一部を標的とした薬理学的モノクローナル抗体は、癌の治療に効果的であった。[ 44 ]エクソソームとして知られる腫瘍由来の小胞も、iTreg細胞と骨髄由来抑制細胞（MDSC）の分化を促進し、末梢寛容を誘導することが示唆されている。[ 9 ] [ 45 ] 免疫寛容を促進することに加えて、微小環境の他の側面は、免疫回避と腫瘍促進性炎症の誘導に役立つ。例えば、識別抗原の発現が低い腫瘍は、寛容化されたCD8+T細胞を直接生成し、それによって免疫療法抵抗性につながる可能性がある。[ 46 ]
免疫寛容の発達の正確な進化論的根拠は完全には解明されていないが、生物が繰り返し戦うために多大な資源を費やす代わりに、常に存在する抗原刺激に適応できるようにするためと考えられている。一般的に寛容は、侵入者を破壊して排除するのではなく、侵入者が宿主の適応度に与える影響を最小限に抑えることに焦点を当てた代替防御戦略と考えることができる。[ 48 ]このような努力は、宿主の適応度に法外なコストをもたらす可能性がある。この概念が最初に用いられた植物では、寛容は、さまざまな寄生虫負荷に対する宿主の適応度の反応規範として定義され、これらのデータに適合する直線の傾きから測定できる。[ 47 ] 免疫寛容はこの防御戦略の一側面を構成する可能性があるが、他のタイプの組織寛容も記述されている。[ 48 ]
特に、免疫寛容の利点は、マラリアに感染させたマウスを用いた実験で明らかになる。この実験では、免疫寛容性の高いマウスほど、病原体の負荷が高い場合でも適応度が高いことが示されている。さらに、免疫寛容の発達により、生物は栄養吸収の向上や病原性細菌の定着の減少など、強固な共生微生物叢を持つことによる恩恵を受けることができたと考えられる。
免疫寛容の存在は、与えられたストレス要因に適したレベルに免疫応答を調整できる適応的なもののように思われるが、重要な進化上の欠点も伴う。一部の感染性微生物は、宿主の免疫系による検出や排除を回避するために、既存の免疫寛容のメカニズムを利用する。例えば、ヘリコバクター・ピロリ、リステリア・モノサイトゲネス、ブルギア・マライ、その他の蠕虫や寄生虫の感染では、制御性T細胞の誘導が認められている。 [ 8 ]免疫寛容の存在のもう1つの重要な欠点は、癌の進行に対する感受性である可能性がある。Treg細胞は抗腫瘍NK細胞を抑制する。[ 49 ] 腫瘍抗原に特異的なTreg細胞の注射は、同じ抗原に基づく実験的に誘導された腫瘍拒絶を逆転させることもできる。[ 50 ]適応上の利点に対する選択によって免疫寛容メカニズムが以前から存在していたため、腫瘍の増殖においてその利用が促進される。
免疫寛容は抵抗性とは対照的な概念である。異物抗原に曝露されると、標準的な免疫応答によって抗原が排除される（抵抗性）か、あるいは免疫系が病原体に適応し、代わりに免疫寛容が促進されるかのいずれかとなる。
抵抗性は通常、寄生虫を犠牲にして宿主を保護するが、寛容性は寄生虫に直接的な悪影響を与えることなく宿主への害を軽減する。[ 47 ]それぞれの戦略には、宿主の適応度に対する独自のコストと利点がある。[ 48 ]
進化は宿主の適応度を最適化するように働くため、排除されるか寛容されるかは、特定の状況においてどちらが生物にとって最も有益かによって決まる。抗原が稀で危険な侵入者由来のものであれば、その存在を容認するコストは高く、宿主にとっては排除する方が有利となる。逆に、生物自身またはその祖先の経験から、その抗原が無害であることが分かっている場合は、炎症のコストを支払うよりも、抗原の存在を容認する方が有利となる。
免疫抵抗性と免疫寛容性の両方のためのメカニズムを備えているにもかかわらず、遺伝的要因と環境要因による両方の特性の個体差に応じて、どの生物も全体的に寛容または抵抗性の表現型に偏っている可能性があります。[ 47 ] マラリアに感染したマウスでは、異なる遺伝子系統のマウスは、より寛容だが抵抗性が低いか、より抵抗性が高いが寛容性が低いかのスペクトル上にきれいに並びます。[ 51 ]自己免疫疾患の患者は、しばしば独自の遺伝子シグネチャーと、疾患にかかりやすい特定の環境リスク要因を持っています。[ 2 ]これは、特定の個人が自己免疫、アレルギー、炎症性腸疾患、およびその他の同様の疾患 にかかりやすいか、またはそれらから保護されている理由を特定するための現在の取り組みに影響を与える可能性があります。