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ナチュラルキラー細胞（NK細胞とも呼ばれる）は、自然免疫系に不可欠な細胞傷害性 リンパ球の一種です。NK細胞は大型顆粒リンパ球（ LGL ）の一種で、急速に増加している自然リンパ球（ILC）ファミリーに属し、ヒトの循環リンパ球全体の5～20%を占めています。 [ 3 ] NK細胞の役割は、脊椎動物の適応免疫応答における細胞傷害性T細胞の役割と類似しています。NK細胞は、いくつかの活性化受容体と抑制受容体からのシグナルに基づいて、ウイルス感染細胞、ストレスを受けた細胞、腫瘍細胞、およびその他の細胞内病原体に対して迅速な応答を提供します。細胞傷害性T細胞は、感染細胞表面の主要組織適合性複合体クラスI（MHCクラスI ）分子上に提示された抗原を検出することによってのみ活性化できますが、NK細胞はMHCクラスI分子を欠くストレスを受けた細胞を認識して殺します。 MHCクラスIの「自己」マーカーを欠く細胞を殺すのに活性化を必要としないという考えから、これらの細胞は「ナチュラルキラー」と名付けられました。[ 4 ]この役割は、MHC Iマーカーを欠く有害な細胞はTリンパ球などの他の免疫細胞によって検出および破壊されないため、特に重要です。
NK細胞はCD56の存在とCD3の非存在（CD56 +、CD3− ）によって識別できます。[ 5 ] NK細胞はCD127 +共通自然リンパ球前駆細胞から分化します。[ 6 ]これはBリンパ球とTリンパ球も由来する共通リンパ球前駆細胞の下流にあります。[ 6 ] [ 7 ] NK細胞は骨髄、リンパ節、脾臓、扁桃、胸腺で分化および成熟し、その後循環に入ります。[ 8 ] NK細胞は表現型、起源、およびそれぞれのエフェクター機能においてナチュラルキラーT細胞（NKT）とは異なります。多くの場合、NKT細胞の活性はインターフェロンγを分泌することによってNK細胞の活性を促進します。 NKT細胞とは対照的に、NK細胞はT細胞抗原受容体（TCR）や汎TマーカーCD3、表面免疫グロブリン（Ig）B細胞受容体を発現しないが、通常、ヒトでは表面マーカーCD16（FcγRIII）とCD57 、 C57BL/6マウスではNK1.1またはNK1.2を発現する。NKp46細胞表面マーカーは、現時点では、ヒト、数系統のマウス（ BALB/cマウスを含む）、および3種の一般的なサルで発現する、もう1つの優先NK細胞マーカーである。[ 9 ] [ 10 ]
自然免疫以外では、活性化NK細胞受容体と抑制性NK細胞受容体の両方が、自己寛容とNK細胞活性の維持において重要な機能的役割を果たしています。NK細胞は適応免疫応答にも関与しています。[ 11 ]数多くの実験により、NK細胞が周囲の環境に容易に適応し、同じ抗原による二次感染への対応に不可欠な抗原特異的な免疫記憶を形成する能力があることが実証されています。 [ 12 ]自然免疫応答と適応免疫応答の両方におけるNK細胞の役割は、NK細胞活性を潜在的な癌治療やHIV治療に利用する研究においてますます重要になっています。[ 13 ] [ 14 ]
がん患者と動物モデルの両方で行われた腫瘍標的細胞に対する細胞媒介性細胞傷害性に関する初期の実験では、研究者たちは一貫して「自然な」反応性と呼ばれるものを観察しました。つまり、特定の細胞集団は、事前に感作されていなくても腫瘍細胞を破壊できるように見えました。未処理のリンパ球が腫瘍に対して自然免疫を与えることができると主張した最初の発表された研究は、1966年にリーズ大学医学部のヘンリー・スミス博士によって行われ、[ 15 ]この研究は「この現象は、正常なマウスに存在する腫瘍増殖に対する防御機構の発現であると思われる」という結論につながりました。他の研究者も同様の観察をしていましたが、これらの発見は当時確立されていたモデルと矛盾していたため、多くの人は当初これらの観察をアーティファクトと考えていました。[ 16 ]
1973 年までに、「自然殺傷」活性はさまざまな種で確立され、この能力を持つ別の細胞系統の存在が想定されました。独自のタイプのリンパ球が「自然」または自発的な細胞傷害性に関与していることを発見したのは、1970 年代初頭に博士課程学生の Rolf Kiessling と博士研究員の Hugh Pross がマウスで[ 17 ]、Hugh Pross と博士課程学生の Mikael Jondal がヒトで[ 18 ] [ 19 ]発見したことです。マウスとヒトの研究は、それぞれストックホルムのカロリンスカ研究所のEva Klein教授と Hans Wigzell教授の指導の下で行われました。Kiessling の研究は、以前に免疫された腫瘍細胞を攻撃する T リンパ球のよく知られた能力に関するものでした。プロスとジョンダルは、正常なヒト血液中の細胞性細胞傷害と、この細胞傷害に対する様々な受容体を持つ細胞の除去の影響を研究していた。同年後半、ロナルド・ハーバーマンは、マウスエフェクター細胞の特異性に関する同様のデータを発表した。[ 20 ]ヒトのデータは、ウェストら[ 21 ]が同様の手法と同一の赤白血病標的細胞株K562を用いて 、大部分確認した。K562はヒトNK細胞による溶解に非常に敏感であり、数十年にわたり、K562 51クロム放出アッセイは、ヒトNK機能活性を検出するために最も一般的に使用されるアッセイとなっている。[ 22 ]そのほぼ普遍的な使用により、実験データは世界中のさまざまな研究室で容易に比較できるようになった。
不連続密度遠心分離法、そして後にモノクローナル抗体を用いることで、自然殺傷能力は、今日NK細胞として知られる大型顆粒リンパ球のサブセットにマッピングされた。1980年にティモネンとサクセラによって、密度勾配分離した大型顆粒リンパ球がヒトNK活性の原因であることが実証された[ 23 ]ことは、NK細胞が顕微鏡で可視化された最初の事例であり、この分野における大きなブレークスルーであった。
ナチュラルキラー細胞は、CD56 brightまたは CD56 dimに分類できます。[ 24 ] [ 25 ] [ 5 ] CD56 bright NK 細胞は、サイトカインを放出することで影響を及ぼす点でT ヘルパー細胞に似ています。[ 25 ] CD56 bright NK 細胞は NK 細胞の大部分を占め、骨髄、二次リンパ組織、肝臓、皮膚に存在します。[ 5 ] CD56 bright NK 細胞は、増殖性の高い細胞を優先的に殺傷する特徴があり、[ 26 ]免疫調節の役割を果たす可能性があります。CD56 dim NK 細胞は主に末梢血に存在し、[ 5 ]細胞殺傷能力が特徴です。[ 25 ] CD56 dim NK 細胞は常にCD16陽性です (CD16 は抗体依存性細胞傷害(ADCC)の主要なメディエーターです)。 [ 25 ] CD56 bright はCD16 を獲得することで CD56 dimに移行できます。[ 5 ]
NK細胞はCD16を介したADCCによってウイルス感染細胞を排除することができる。[ 27 ]
NK細胞受容体は機能に基づいて区別することもできます。自然細胞傷害性受容体は、細胞の感染を直接示すFasリガンドに結合した後、直接アポトーシス（細胞死）を誘導します。MHC非依存性受容体（上記参照）は、感染細胞にアポトーシスを誘導するために別の経路を使用します。ナチュラルキラー細胞の活性化は、抑制性受容体刺激と活性化受容体刺激のバランスによって決定されます。たとえば、抑制性受容体シグナル伝達がより顕著な場合、NK細胞の活性は抑制されます。同様に、活性化シグナルが優勢な場合、NK細胞の活性化が起こります。[ 28 ]
NK細胞受容体の種類（抑制性受容体と活性化受容体を含む）は構造によって区別され、以下にいくつかの例を示します。
NK細胞は細胞傷害性があり、その細胞質内の小さな顆粒には、パーフォリンやグランザイムと呼ばれるプロテアーゼなどのタンパク質が含まれています。殺傷対象細胞のすぐ近くで放出されると、パーフォリンは標的細胞の細胞膜に孔を形成し、グランザイムや関連分子が侵入できる水性チャネルを作り、アポトーシスまたは浸透圧による細胞溶解を誘導します。アポトーシスと細胞溶解の区別は免疫学において重要です。ウイルス感染細胞を溶解するとウイルス粒子が放出される可能性がありますが、アポトーシスは内部のウイルスを破壊します。抗菌分子であるα-ディフェンシンもNK細胞によって分泌され、好中球と同様の方法で細胞壁を破壊することによって細菌を直接殺します。[ 8 ]
感染細胞は、免疫細胞による検出のために、通常、抗体でオプソニン化されます。抗原に結合する抗体は、NK細胞上に発現するFcγRIII（CD16）受容体によって認識され、NK細胞の活性化、細胞溶解顆粒の放出、そしてそれに続く細胞アポトーシスを引き起こします。これは、リツキシマブ（リツキサン）、オファツムマブ（アゼラ）などの一部のモノクローナル抗体の主要な殺傷メカニズムです。抗体依存性細胞傷害が腫瘍細胞の殺傷にどの程度寄与しているかは、 NantKwest, Inc.にライセンス供与されているNK様細胞の不死化株であるNK-92を用いた特定の試験で測定できます。高親和性Fc受容体をトランスフェクトしたNK-92細胞の反応を、Fc受容体を発現しない「野生型」NK-92の反応と比較します。[ 33 ]
サイトカインはNK細胞の活性化において重要な役割を果たします。これらはウイルス感染時に細胞から放出されるストレス分子であるため、NK細胞に感染部位におけるウイルス病原体の存在を知らせるシグナルとして機能します。NK細胞の活性化に関与するサイトカインには、 IL-12、IL-15、IL-18、IL-2、CCL5などがあります。NK細胞はインターフェロンまたはマクロファージ由来のサイトカインに応答して活性化されます。NK細胞は、適応免疫応答が感染を排除できる抗原特異的細胞傷害性T細胞を生成する間、ウイルス感染を抑制する役割を果たします。NK細胞はIFNγとTNFαを分泌することでウイルス感染を制御します。IFNγはマクロファージを活性化して貪食と溶解を促し、TNFαはNK細胞による腫瘍細胞の直接殺傷を促進します。NK細胞が欠損している患者は、ヘルペスウイルス感染の初期段階に非常に罹患しやすいことがわかっています。
NK細胞がウイルスやその他の病原体から体を守るためには、細胞が感染しているか否かを判定するメカニズムが必要となる。その正確なメカニズムは現在も研究中であるが、「変化した自己」状態の認識が関与していると考えられている。NK細胞は細胞傷害活性を制御するために、活性化受容体と抑制性受容体（キラー細胞免疫グロブリン様受容体を含む）という2種類の表面受容体を持っている。これらの受容体のほとんどはNK細胞に特有のものではなく、一部のT細胞サブセットにも存在する。
抑制性受容体はMHCクラスIアレルを認識するため、NK細胞がMHCクラスI分子のレベルが低い細胞を優先的に殺傷する理由を説明できる可能性がある。このNK細胞標的相互作用の様式は「自己欠損認識」として知られており、この用語は90年代後半にKlas Kärreらが提唱した。MHCクラスI分子は、細胞がウイルス抗原や腫瘍抗原を細胞傷害性T細胞に提示する主要なメカニズムである。これに対する一般的な進化的適応は、細胞内微生物と腫瘍の両方に見られる。すなわち、MHC I分子の慢性的な下方制御であり、これにより影響を受けた細胞はT細胞から見えなくなり、T細胞を介した免疫を回避できるようになる。NK細胞は明らかにこの適応に対する進化的応答として進化した（MHCの喪失によりCD4/CD8の作用がなくなるため、別の免疫細胞がその機能を果たすように進化した）。[ 34 ]
ナチュラルキラー細胞は、抗原特異的な細胞表面受容体を持たないことが多いため、自然免疫の一部であり、病原体に事前に曝露されていなくても即座に反応することができます。マウスとヒトの両方において、NK細胞は、表面接着分子や抗原ペプチドが存在しない場合でも、腫瘍細胞を直接死滅させることで（NK細胞は細胞溶解性エフェクターリンパ球として作用する）、腫瘍免疫監視において役割を果たしていることがわかっています。NK細胞のこの役割は、特にT細胞が表面抗原がないと病原体を認識できないため、免疫の成功にとって非常に重要です。[ 4 ]腫瘍細胞の検出はNK細胞の活性化とそれに続くサイトカインの産生と放出につながります。
腫瘍細胞が炎症を引き起こさない場合、それらは自己とみなされ、T細胞応答を誘導しません。NK細胞は、腫瘍壊死因子α（TNFα）、IFNγ、インターロイキン（IL-10）など、多くのサイトカインを産生します。TNFαとIL-10は、それぞれ炎症促進因子と免疫抑制因子として作用します。NK細胞の活性化とそれに続く細胞溶解性エフェクター細胞の産生は、マクロファージ、樹状細胞、好中球に影響を与え、その結果、抗原特異的なT細胞およびB細胞応答が可能になります。NK細胞による腫瘍細胞の溶解は、抗原特異的受容体を介して作用するのではなく、 NKG2D、NKp44、NKp46、NKp30、DNAMなどの代替受容体を介して行われます。 [ 28 ] NKG2Dはジスルフィド結合したホモ二量体であり、ULBPやMICAなど、腫瘍細胞上に典型的に発現する多数のリガンドを認識する。免疫生物学における樹状細胞とNK細胞の界面の役割は研究され、複雑な免疫システムの理解に不可欠であると定義されている。
NK細胞は、マクロファージや他のいくつかの細胞型と同様に、 IgGクラス抗体のFc部分に結合する活性化生化学受容体であるFc受容体（FcR）分子（FC-γ-RIII = CD16）を発現します。これにより、NK細胞は体液性免疫応答が生じた細胞を標的とし、抗体依存性細胞傷害（ADCC）によって細胞を溶解することができます。この反応は、NK細胞に発現するFc受容体の親和性に依存し、抗体のFc部分に対する親和性は高、中、低の3段階に分かれます。この親和性は、タンパク質の158番目のアミノ酸によって決定され、フェニルアラニン（Fアレル）またはバリン（Vアレル）のいずれかになります。高親和性FcRgammRIII（158 V/Vアレル）を持つ人は、抗体療法への反応が良好です。これは、抗体リツキサンを投与されたリンパ腫患者で実証されています。158 V/Vアレルを発現する患者は、より良好な抗腫瘍反応を示しました。人口のわずか15～25%が158 V/Vアレルを発現している。モノクローナル抗体のADCCへの寄与を決定するために、NK-92細胞（「純粋な」NK細胞株）に高親和性FcRの遺伝子をトランスフェクションした。
ナチュラルキラー細胞（NK細胞）とマクロファージは老化細胞の除去に重要な役割を果たしている。[ 35 ]ナチュラルキラー細胞は老化細胞を直接殺し、老化細胞を除去するマクロファージを活性化するサイトカインを産生する。[ 35 ]
ナチュラルキラー細胞はNKG2D受容体を使用して老化細胞を検出し、パーフォリン孔形成細胞溶解性タンパク質を使用してそれらの細胞を殺すことができます。[ 36 ] CD8+細胞傷害性Tリンパ球もNKG2D受容体を使用して老化細胞を検出し、NK細胞と同様に殺傷を促進します。[ 36 ]例えば、パーキンソン病患者では、ナチュラルキラー細胞のレベルが上昇し、α-シヌクレイン凝集体を分解し、老化ニューロンを破壊し、中枢神経系における白血球による神経炎症を軽減します。[ 37 ]
一次感染後に記憶細胞を生成する能力と、それに続く同じ抗原による感染に対する迅速な免疫活性化と応答は、適応免疫応答におけるT細胞とB細胞の役割の基本である。長年にわたり、NK細胞は自然免疫系の一部と考えられてきた。しかし、最近の証拠は、NK細胞が、サブセットの動的な拡大と縮小、寿命の延長、同じ抗原による二次チャレンジに対するより強力な応答を特徴とする免疫記憶の一形態など、通常は適応免疫細胞（T細胞応答など）に起因するいくつかの特徴を示すことができることを示唆している。[ 38 ] [ 39 ] マウスでは、研究の大部分はマウスサイトメガロウイルス（MCMV）とハプテン過敏症反応モデルで行われた。特に、MCMVモデルでは、MCMV誘導NK細胞の保護記憶機能が発見され[ 40 ] 、受容体Ly49によるMCMVリガンドm157の直接認識が適応NK細胞応答の生成に重要であることが実証された[ 40 ] 。 ヒトでは、ほとんどの研究が活性化受容体NKG2C（KLRC2 ）を持つNK細胞サブセットの増殖に焦点を当てている。このような増殖は主にヒトサイトメガロウイルス（HCMV）に対する反応で観察されたが[ 41 ] 、ハンタウイルス、チクングニアウイルス、HIV、またはウイルス性肝炎などの他の感染症でも観察された。しかし、これらのウイルス感染が適応NKG2C+NK細胞の増殖を引き起こすのか、または他の感染症が潜伏HCMVの再活性化をもたらすのか（肝炎で示唆されているように [ 42 ]）は、依然として研究分野である。注目すべきことに、最近の研究では、適応型NK細胞は活性化受容体NKG2C（KLRC2 ）を使用してヒトサイトメガロウイルス由来のペプチド抗原に直接結合し、ペプチド認識に応答して活性化、増殖、分化することが示唆されている[ 43 ] 。これは、これまで適応免疫系のT細胞でのみ知られていたウイルス感染への応答メカニズムである。
妊娠の大部分は組織適合性のない両親の間で起こるため、妊娠を成功させるには母親の免疫系を抑制する必要がある。NK細胞はこの過程において重要な細胞種であると考えられている。[ 44 ]これらの細胞は「子宮NK細胞」（uNK細胞）として知られており、末梢NK細胞とは異なる。これらはCD56陽性NK細胞サブセットに属し、サイトカイン分泌能は高いが細胞傷害能は低く、受容体プロファイルがわずかに異なるものの、末梢CD56陽性NK細胞と比較的類似している。 [ 44 ]これらのuNK細胞は妊娠初期の子宮内に存在する最も豊富な白血球であり、子宮内の白血球の約70%を占めるが、その起源については依然として議論の余地がある。[ 45 ]
これらのNK細胞は、 in vitroで細胞傷害性を引き起こす能力を持つが、パーフォリンを含んでいるにもかかわらず、末梢NK細胞よりも低いレベルである。[ 46 ] in vivoでの細胞傷害性の欠如は、阻害受容体のリガンドの存在による可能性がある。栄養膜細胞は、細胞傷害性T細胞による死から身を守るためにHLA-AとHLA-Bの発現を低下させる。通常、これは自己認識の欠如によってNK細胞を活性化するが、これらの細胞は生き残る。栄養膜によるHLA-E （NK細胞阻害受容体NKG2Aのリガンド）とHLA-G （NK細胞阻害受容体KIR2DL4のリガンド）の選択的保持は、NK細胞による死から栄養膜を守ると考えられている。[ 44 ]
子宮NK細胞は、習慣性流産の女性と対照群の間で有意な差は認められなかった。しかし、末梢NK細胞の割合は、習慣性流産の女性の方が対照群よりも高かった。[ 47 ]
NK細胞は、その機能を媒介するのに役立つ高レベルのサイトカインを分泌します。NK細胞はHLA-Cと相互作用して、栄養膜細胞の増殖に必要なサイトカインを産生します。NK細胞が分泌する重要なサイトカインには、TNF-α、IL-10、IFN-γ、GM-CSF、TGF-βなどがあります。[ 44 ]例えば、IFN-γは母体のらせん動脈の壁を拡張して薄くし、着床部位への血流を増加させます。[ 48 ]
腫瘍細胞は、デコイNKG2D可溶性リガンドを放出することで免疫応答を回避する可能性がある。これらの可溶性NKG2DリガンドはNK細胞のNKG2D受容体に結合し、偽のNK応答を活性化し、結果として受容体部位の競合を引き起こす。[ 4 ]この回避方法は前立腺癌で起こる。さらに、前立腺癌腫瘍はMHCクラスI分子の発現をダウンレギュレーションする能力によりCD8細胞の認識を回避することができる。この免疫回避の例は、実際には腫瘍監視と応答におけるNK細胞の重要性を強調している。なぜなら、CD8細胞はNK細胞が開始したサイトカイン産生（適応免疫応答）に応じてのみ腫瘍細胞に作用することができるからである。[ 49 ]
NK細胞を用いた実験的治療は、サイトカインの過剰産生、さらには敗血症性ショックを引き起こした。炎症性サイトカインであるインターフェロンγを枯渇させることで、この効果は逆転した。
腫瘍浸潤NK細胞は、ヒトトリプルネガティブ乳がんにおける薬剤誘発性細胞死の促進に重要な役割を果たすことが報告されている。[ 50 ] NK細胞は、非自己HLA抗原を発現している標的細胞を認識する（自己HLA抗原は認識しない）ため、自家（患者自身の）NK細胞輸注では抗腫瘍効果は示されていない。代わりに、研究者らは末梢血由来の同種細胞の使用に取り組んでいるが、移植片対宿主病のリスクを排除するために、患者に輸注する前にすべてのT細胞を除去する必要がある。移植片対宿主病は致命的となる可能性がある。これは、免疫磁気カラム（CliniMACS）を使用して達成できる。さらに、血液中のNK細胞の数が限られているため（リンパ球のわずか10%がNK細胞である）、培養でNK細胞の数を増やす必要がある。これには数週間かかる場合があり、収量はドナーに依存する。
キメラ抗原受容体（CAR）は、細胞表面抗原を標的とする遺伝子改変受容体であり、エフェクター細胞の有効性を高めるための貴重なアプローチを提供する。CARは、これらの受容体を持つエフェクター細胞と標的抗原を発現する細胞との高親和性結合を誘導し、それによって細胞活性化の閾値を下げ、エフェクター機能を誘導する。[ 51 ]
CAR T細胞は現在、かなりよく知られた細胞療法です。しかし、その普及はいくつかの根本的な問題によって制限されています。CAR T細胞療法の高コストは、患者ごとに特定のCAR T細胞を生成する必要があるためです。同種T細胞を使用するとGvHDのリスクが高いため、自己T細胞のみを使用する必要があること。患者が再発したり、CAR T細胞の生存率が低いことが観察された場合、CAR T細胞を再注入できないこと。CAR T療法は、主にIFN-γ産生とそれに続くCRS（サイトカイン放出症候群）および/または神経毒性の誘導により、高い毒性も有しています。[ 52 ]
CAR NK細胞の使用は、患者特異的な細胞を生成する必要性によって制限されず、同時に、NK細胞はGvHDを引き起こさないため、自己細胞の必要性がなくなります。[ 53 ] CAR T療法のCSRなどの毒性効果は、CAR NK細胞の使用では観察されていません。したがって、NK細胞は興味深い「既製品」オプションと考えられています。CAR T細胞と比較して、CAR NK細胞はNK細胞活性化受容体の発現が変化しないままです。したがって、腫瘍細胞上の腫瘍逃避戦略によりCAR受容体のリガンド発現がダウンレギュレーションされていても、NK細胞は腫瘍細胞を認識して殺します。[ 52 ]
臍帯血由来のNK細胞は、CAR.CD19 NK細胞の生成に用いられてきた。これらの細胞はサイトカインIL-15を自己産生することができ、それによって生体内での自己分泌/傍分泌発現と持続性を高める。これらの改変NK細胞の投与は、CSR、神経毒性、またはGvHDの発症とは関連していない。[ 51 ]
FT596製品は、米国で臨床試験での使用が承認された、iPSC由来の初の「既製品」で汎用性のある同種CAR NK細胞製品です。 [ 54 ]これは、NKG2D活性化受容体の膜貫通ドメイン、2B4共刺激ドメイン、およびCD3ζシグナル伝達ドメインを備えたNK細胞用に最適化された抗CD19 CARで構成されています。さらに2つの重要なコンポーネントが追加されました。1) 腫瘍標的化と負の制御なしで強化された抗体依存性細胞傷害を可能にする高親和性非切断性Fc受容体CD16（hnCD16）、および2) 腫瘍細胞を標的とする治療用モノクローナル抗体とサイトカイン非依存性持続を促進するIL-15/IL-15受容体融合タンパク質（IL-15RF）の組み合わせです。[ 55 ]
NK細胞を大量に得るためのより効率的な方法は、NK-92細胞を増殖させることです。NK-92細胞は、非常に活性の高い血液ナチュラルキラー（NK）細胞のすべての特性を持ちながら、はるかに広範囲で高い細胞傷害性を持つNK細胞株です。NK-92細胞は培養で継続的に増殖し、バッグまたはバイオリアクターで臨床グレードの数まで増殖させることができます。[ 56 ]臨床研究では、NK-92細胞は安全であり、肺がん、膵臓がん、メラノーマ、リンパ腫の患者で抗腫瘍活性を示すことが示されています。[ 57 ] [ 58 ] NK-92細胞がリンパ腫患者由来の場合、輸注前に放射線照射する必要があります。[ 59 ] [ 60 ]しかし、放射線照射の必要性をなくすために細胞を遺伝子操作する努力がなされています。放射線照射された細胞は完全な細胞傷害性を維持します。 NK-92は同種異系（レシピエントとは異なるドナー由来）ですが、臨床研究では有意な宿主反応を引き起こすことは示されていません。[ 61 ] [ 62 ]
未修飾のNK-92細胞はCD-16を欠いているため、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を行うことができません。しかし、これらの細胞は、小胞体（ER）に結合するIL-2に遺伝的に連結された高親和性Fc受容体（CD16A、158V）を発現するように遺伝子操作されています。[ 63 ] [ 64 ]これらの高親和性NK-92細胞はADCCを行うことができ、治療上の有用性が大幅に拡大しました。[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ]
NK-92細胞も、T細胞と同様のアプローチでキメラ抗原受容体（CAR）を発現するように遺伝子操作されている。その一例として、CD16と抗PD-L1 CARの両方を発現するように遺伝子操作されたNK-92由来細胞があり、現在、腫瘍適応症の臨床開発中である。[ 69 ] [ 70 ] [ 71 ] HER2（ErbB2）のCARを発現する臨床グレードのNK-92変異体が生成され[ 72 ] 、HER2陽性膠芽腫患者を対象とした臨床試験が行われている。[ 73 ] PD-L1、CD19、HER-2、およびEGFRのCARを発現する他のいくつかの臨床グレードのクローンが生成されている。[ 74 ] [ 66 ] PD-L1を標的とした高親和性NK細胞は、進行中の第I/II相試験で、固形腫瘍患者数名に投与されている。[ 75 ]
ボストン小児病院がダナ・ファーバー癌研究所と共同で行った研究では、免疫不全マウスにEBV感染によるリンパ腫を発症させ、NK活性化受容体であるNKG2DをEBV抗体の刺激性Fc部分と融合させた。NKG2D-Fc融合タンパク質は、腫瘍の増殖を抑制し、移植マウスの生存期間を延長できることが証明された。LMP1を活性化するリンパ腫の移植モデルにおいても、NKG2D-Fc融合タンパク質は腫瘍の増殖を抑制し、移植マウスの生存期間を延長できることが証明された。
ホジキンリンパ腫では、悪性ホジキン・リード・シュテルンベルグ細胞は通常HLAクラスI欠損であり、免疫回避は部分的に疲弊したPD-1hi NK細胞表現型への偏向によって媒介され、これらのNK細胞の再活性化はチェックポイント阻害によって誘導される作用機序の1つであると考えられる。[ 76 ]
TLRを介したシグナル伝達は、in vitroおよびin vivoでNK細胞のエフェクター機能を効果的に活性化することができる。TLRリガンドは、NK細胞抗腫瘍免疫療法中にNK細胞のエフェクター機能を増強する可能性がある。[ 30 ]
トラスツズマブはHER2陽性乳がんの治療薬として使用されるモノクローナル抗HER2抗体です。[ 77 ] NK細胞はトラスツズマブの治療効果において重要な役割を果たしており、NK細胞は抗体でコーティングされたがん細胞を認識し、ADCC（抗体依存性細胞傷害）反応を誘導します。トラスツズマブの効果を高める手段として、TLRリガンドがトラスツズマブに加えて使用されます。カワラタケから抽出される多糖類クレスチンはTLR-2の強力なリガンドであり、NK細胞を活性化し、 IFNγの産生を誘導し、トラスツズマブでコーティングされた細胞の認識によって引き起こされるADCCを増強します。[ 78 ]
TLR-7の刺激は、IFN タイプ IおよびIL-1β、IL-6、IL-12などの他の炎症性サイトカインの発現を誘導します。NK細胞感受性リンパ腫 RMA-Sを患うマウスに SC1 分子を投与しました。SC1 は新規の低分子 TLR-7 アゴニストであり、繰り返し投与すると、TLR-7 および IFN タイプ I 依存的に NK 細胞を活性化し、NK 細胞のアネルギーを逆転させ、最終的に腫瘍の溶解につながると報告されています。 [ 79 ]
VTX-2337は選択的TLR-8アゴニストであり、モノクローナル抗体セツキシマブと併用して、再発性または転移性SCCHNの治療の潜在的な治療法として使用されました。結果は、NK細胞がVTX-2337による前処理によってセツキシマブ抗体による治療に対してより反応性が高くなったことを示しています。これは、TLR-8の刺激とそれに続くインフラマソームの活性化が、セツキシマブ抗体で治療された患者におけるCD-16を介したADCC反応を増強することを示しています。[ 80 ]
NK細胞はHIV-1感染の制御に役割を果たしている。TLRは自然抗ウイルス免疫の強力な増強因子であり、HIV-1潜伏状態を逆転させる可能性がある。末梢血単核細胞を新規強力TLR-9リガンドMGN1703で培養すると、NK細胞のエフェクター機能が増強され、自己CD4+ T細胞の培養におけるHIV-1の拡散が著しく抑制された。NK細胞におけるTLR-9の刺激は、強力な抗ウイルス自然免疫応答、HIV-1転写の増加（ウイルスの潜伏状態の逆転を示す）、および自己CD4+ T細胞におけるHIV-1感染のNK細胞を介した抑制を増強した。[ 81 ]
最近の研究では、特定の KIR-MHC クラス I 遺伝子の相互作用が、HIVおよびそれに続くAIDSの発症を含む特定のウイルス感染に対する先天的な遺伝的抵抗性を制御する可能性があることが示唆されています。[ 8 ]特定の HLA アロタイプが HIV から AIDS への進行を決定することがわかっています。たとえば、HLA-B57およびHLA-B27アレルは、HIV から AIDS への進行を遅らせることがわかっています。これは、これらの HLA アレルを発現する患者では、ウイルス量が少なく、CD4 + T細胞数の減少がより緩やかであることが観察されていることから明らかです。HLA アレルと KIR アロタイプの遺伝的相関を測定するためにかなりの研究とデータが収集されていますが、どの組み合わせが HIV および AIDS 感受性の低下をもたらすかについて確固たる結論はまだ出ていません。
NK細胞はHIVに対して免疫圧をかけることができ、これはこれまでT細胞と抗体についてのみ説明されていた。[ 82 ] HIVはNK細胞の検出を回避するために変異する。[ 82 ]
現在の知識のほとんどは、マウスの脾臓NK細胞とヒトの末梢血NK細胞の研究から得られたものです。しかし、近年、組織常在NK細胞集団が報告されています。[ 83 ] [ 84 ]これらの組織常在NK細胞は、以前に報告された組織常在記憶T細胞と転写的に類似しています。しかし、組織常在NK細胞は必ずしも記憶表現型ではなく、実際には、組織常在NK細胞の大部分は機能的に未成熟です。[ 85 ]これらの特殊なNK細胞サブセットは、臓器の恒常性に役割を果たすことができます。たとえば、NK細胞は特定の表現型でヒトの肝臓に豊富に存在し、肝線維症の制御に関与しています。[ 86 ] [ 87 ]組織常在NK細胞は、骨髄、脾臓などの部位、そして最近では肺、腸、リンパ節でも確認されています。これらの部位では、組織常在NK細胞がヒトの生涯を通じて未成熟NK細胞を維持するための貯蔵庫として機能する可能性がある。[ 85 ]
ナチュラルキラー細胞は、急性骨髄性白血病（AML）患者の新たな治療法として研究されており、サイトカイン誘導記憶様NK細胞は、抗白血病機能の強化により有望視されている。[ 88 ]この種のNK細胞は、白血病細胞株および患者の原発性AML芽球に対するインターフェロンγ産生と細胞傷害性を強化することが示されている。[ 88 ]第1相臨床試験では、9人の患者のうち5人が治療に臨床的反応を示し、4人の患者が完全寛解を経験したことから、これらのNK細胞は将来、AML患者に対する効果的なトランスレーショナル免疫療法アプローチとして大きな可能性を秘めていることが示唆される。[ 88 ]