品種
トランス ディフェンシンスーパーファミリー:黄色で示されている2つの最も保存性の高いジスルフィド結合が、ベータストランドを2つの異なる二次構造要素(モチーフ=CC)に連結しています。右側は、構造例(
PDB :1IJV) です。
シス ディフェンシンスーパーファミリー:黄色で示されている2つの最も保存性の高いジスルフィド結合は、ベータストランドを同じアルファヘリックスに連結しています(モチーフ=CxC...CxxxC)。右側は、構造例です(
PDB :1MRR4) 。
「ディフェンシン」という名称は1980年代半ばに造語されたが、このタンパク質は「カチオン性抗菌タンパク質」、「好中球ペプチド」、「ガンマチオニン」などとも呼ばれてきた。[ 6 ]
「ディフェンシン」と呼ばれるタンパク質は、 進化的に互いに関連しているわけではありません。[ 7 ] 代わりに、2 つの大きなスーパーファミリー に分類され、それぞれが複数のファミリー を含んでいます。[ 7 ] [ 8 ] 1 つのスーパーファミリーであるトランス ディフェンシンには、ヒトや他の脊椎動物[ 9 ] [ 10 ] 、および一部の無脊椎動物[11][12]に見られるディフェンシンが含まれます。もう 1つ の スーパーファミリー であるシス ディフェンシンには、無脊椎動物、植物、および菌類に見られるディフェンシンが含まれます。[ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] スーパーファミリーとファミリーは、全体的な三次構造によって決定され、各ファミリーは通常、保存されたジスルフィド結合パターンを持っています。[ 9 ] [ 16 ] すべてのディフェンシンは、通常、高い正電荷を持つ小さくコンパクトな折り畳まれた構造を形成し、複数のジスルフィド結合により非常に安定しています。すべての家系において、ディフェンシン産生に関わる遺伝子は高度に多型性を 示す。
トランスディフェンシン 脊椎動物のディフェンシンは主にα-ディフェンシン とβ-ディフェンシン である。一部の霊長類はさらに、はるかに小さいθ-ディフェンシン も持っている。一般的に、α-ディフェンシンとβ-ディフェンシンはどちらも2つのエクソン 遺伝子によってコードされており、最初のエクソンは疎水性リーダー配列(翻訳 後に除去される)とシステインリッチ配列(成熟ペプチド)をコードしている。システインによって形成されるジスルフィド結合は、哺乳類の自然免疫に関連する活動に不可欠であると考えられているが、必ずしも抗菌活性に必要ではない。[ 17 ] [ 18 ] θ-ディフェンシンは 単一のβヘアピン 構造を形成し、明確なグループを構成している。ヒトではα-ディフェンシンとβ-ディフェンシンのみが発現している。[ 19 ]
最もよく研究されているディフェンシンは脊椎動物由来ですが、トランスディフェンシンのファミリーは「大きなディフェンシン は軟体動物 、節足動物 、ナメクジウオ に見られる。 [ 7 ] [ 8 ]
シスディフェンシン 節足動物のディフェンシンは 、無脊椎動物(特に昆虫)のディフェンシンの中で最もよく特徴づけられている。[ 23 ] このタンパク質スーパーファミリーのディフェンシンを産生することが知られている他の無脊椎動物には、軟体動物、環形 動物 、刺胞動物 などがある。[ 24 ]
植物ディフェンシンは 1990年に発見され、その後、抗菌活性を持つほとんどの植物組織で発見され、抗真菌作用と抗菌作用の両方の例が見られます。[ 25 ] これらは維管束植物 の主要なグループすべてで確認されていますが、シダ類、コケ類、藻類では確認されていません。[ 25 ]
真菌ディフェンシンは 2005年に初めて同定された。[ 26 ] 研究された例は主に抗菌活性を持ち、真菌の主要な2つの門( 子嚢菌類 と担子菌類 )だけでなく、より基底的なグループである接合菌類 とグロムス菌類 にも見つかっている。[ 27 ]
細菌性ディフェンシンも同定されているが、研究はこれまでほとんど行われていない。細菌性ディフェンシンにはシステインが4つしかない変異体も含まれるが、真核生物のディフェンシンはほとんどすべて6つまたは8つである。[ 28 ]
宿主防御に関与するディフェンシンに加えて、他の活性を持つように進化してきた関連するディフェンシン様ペプチド(DLP)が多数存在する。
アプリケーション
ディフェンシン 現在、抗生物質耐性の蔓延により、新しい抗菌薬の探索と開発が必要とされている。この観点から、ディフェンシン(および一般的に抗菌ペプチド)は大きな関心を集めている。ディフェンシンは、幅広い病原体に対して顕著な抗菌活性を示すことが示されている。[ 50 ] さらに、ディフェンシンは従来の抗生物質の有効性を高めることができる。[ 50 ]
参考文献 ↑ Hazlett L 、Wu M ( 2011 年 1月)。「自然免疫におけるディフェンシン」。Cell and Tissue Research。343 (1 ):175–88。doi : 10.1007 / s00441-010-1022-4。PMID 20730446。S2CID 2234617。 ↑ Tassanakajon A、Somboonwiwat K、Amparyup P (2015年2月)。「無脊椎動物における抗菌ペプチドの配列多様性と進化」。Developmental and Comparative Immunology 。無脊椎動物における特異的免疫。48 ( 2 ) : 324–41。doi : 10.1016 / j.dci.2014.05.020。PMID 24950415 。 ↑ トンマ BP、カミュ BP、テヴィッセン K (2002 年 12 月)。 「植物ディフェンシン」。 プランタ 。 216 (2): 193–202 。 Bibcode : 2002Plant.216..193T 。 土井 : 10.1007/s00425-002-0902-6 。 PMID 12447532 。 S2CID 19356421 。 ↑ Sathoff AE 、 Samac DA ( 2019 年5 月 )。 「植物ディフェンシンの抗菌活性」 。Molecular Plant-Microbe Interactions。32 ( 5): 507–514。Bibcode : 2019MPMI...32..507S。doi : 10.1094 / mpmi-08-18-0229- cr。PMID 30501455 。 ↑ Wu J, Gao B, Zhu S (2014年8月). "真菌ディフェンシンファミリーの拡大" . Pharmaceuticals . 7 (8): 866–80 . doi : 10.3390/ph7080866 . PMC 4165938 . PMID 25230677 . ↑ Lehrer RI (2004 年 9 月) 「霊長類のディフェンシン」 Nature Reviews. Microbiology . 2 (9): 727–38 . doi : 10.1038/nrmicro976 . PMID 15372083 . S2CID 8774156 . 1 2 3 Shafee TM、Lay FT、Hulett MD、Anderson MA (2016 年 9 月)。 「 ディフェンシンは 2 つの独立した収束型タンパク質スーパーファミリーから構成される」 。 分子生物学 と 進化 。33 ( 9): 2345–56。doi : 10.1093 / molbev/msw106。PMID 27297472 。 1 2 Shafee TM、Lay FT、Phan TK、Anderson MA、Hulett MD (2017 年 2 月)。 「 ディフェンシン 配列、構造、機能の収斂進化」 。Cellular and Molecular Life Sciences。74 ( 4 ) : 663–682。doi : 10.1007 / s00018-016-2344-5。PMC 11107677。PMID 275576 68。S2CID 24741736 。 1 2 Hollox EJ、Abujaber R (2017)「脊椎動物におけるディフェンシンの進化と多様性」Pontarotti P (編)『進化生物学: 自己/ 非 自己の進化、種と複雑形質の進化、方法と概念 』Springer International Publishing、pp. 27–50。doi : 10.1007 / 978-3-319-61569-1_2。ISBN 978-3-319-61569-1 。1 2 Mitchell ML、Shafee T 、Papenfuss AT、Norton RS ( 2019 年 7 月)。 「刺 胞動 物 の トランスディフェンシンの進化: 配列、構造、化学空間の探索」 。Proteins。87 ( 7 ) : 551–560。doi : 10.1002 /prot.25679。hdl : 11343 / 285595。PMID 30811678。S2CID 73469576 。 ↑ Zhu S, Gao B (2013). "β-ディフェンシンの進化起源". Developmental and Comparative Immunology . 39 ( 1–2 ): 79–84 . doi : 10.1016/j.dci.2012.02.011 . PMID 22369779 . ↑ モンテロ=アレホ V、コルソ G、ポロ=スアルディアス J、パルド=ルイス Z、ペレラ E、ロドリゲス=ビエラ L、サンチェス=ディアス G、エルナンデス=ロドリゲス EW、アルバレス C、ペニュール S、ティトガット J、ペルドモ=モラレス R (2017 年 2 月)。 「パヌシンは、無脊椎動物におけるβディフェンシン様ペプチドの新しいファミリーを代表するものである。」 発生および比較免疫学 。 67 : 310–321 。 土井 : 10.1016/j.dci.2016.09.002 。 PMID 27616720 。 S2CID 19734223 。 ↑ Dias RD、Franco OL (2015 年 10 月)。 「システイン安定化 αβ ディフェンシン: 共通のフォールドから抗菌活性へ」 。Peptides 。 ペプチド分野の創刊編集者、研究者、教育 者として の Abba J. Kastinの キャリアを称える記念論文集。72 : 64– 72。doi : 10.1016 / j.peptides.2015.04.017。PMID 25929172。S2CID 17846143 。 ↑ Shafee T 、Anderson MA (2019 年3 月 )。 「シスディフェンシン スーパーファミリーのタンパク質配列空間の定量的マップ」 ( PDF ) 。Bioinformatics 。35 ( 5): 743–752。doi : 10.1093/bioinformatics / bty697。PMID 30102339。S2CID 51968286 。 ↑ Zhu S (2008年2月). 「真菌ディフェンシン様ペプチドの6つのファミリーの発見は、CSαβディフェンシンの起源と進化に関する洞察を提供する」。Molecular Immunology . 45 (3): 828–38 . doi : 10.1016/j.molimm.2007.06.354 . PMID 17675235 . ↑ Wang YP、Lai R(2010年2月) 「 [ 昆虫抗菌ペプチド:構造、特性、遺伝子制御 ] 」 . 東武学研究 = 動物学研究 . 31 ( 1): 27–34 . doi : 10.3724/sp.j.1141.2010.01027 . hdl : 1807/64439 . PMID 20446450. S2CID 4692675 . ↑ Varkey J、 Singh S、Nagaraj R (2006 年11 月 )。「節足動物ディフェンシンのカルボキシ末端 β シート ドメインにまたがる線状ペプチドの抗菌活性」 。Peptides。27 ( 11 ) : 2614–23。doi : 10.1016 / j.peptides.2006.06.010。PMID 16914230。S2CID 21104756 。 ↑ Varkey J、Nagaraj R (2005年11月)。 「 システイン を 含ま ない ヒト好中球ディフェンシンHNP-1アナログの抗菌活性」 。Antimicrobial Agents and Chemotherapy。49 ( 11): 4561–6。doi : 10.1128 /AAC.49.11.4561-4566.2005。PMC 1280114。PMID 16251296 。 ↑ Dhople V、Krukemeyer A 、 Ramamoorthy A (2006 年 9 月)。「ヒト β-ディフェンシン-3、複数の生物学的機能を持つ抗菌ペプチド」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes。1758 ( 9 ) : 1499–512。doi : 10.1016 / j.bbamem.2006.07.007。PMID 16978580。S2CID 36461159 。 ↑ Tran D、Tran P、Roberts K、Osapay G、Schaal J、Ouellette A、Selsted ME (2008 年 3 月)。 「 アカゲザル の シータ ディフェンシンの殺菌特性と細胞殺傷選択性」 。Antimicrobial Agents and Chemotherapy。52 ( 3): 944–53。doi : 10.1128 / AAC.01090-07。PMC 2258523。PMID 18160518 。 ↑ Garcia AE、Selsted M (2008 年3 月 ) 。 「オリーブヒヒ の θ-ディフェンシン」 。The FASEB Journal。22 ( 1 Suppl) 673.11。doi : 10.1096/fasebj.22.1_supplement.673.11。S2CID 89807163 。 ↑ Garcia AE、Osapay G、Tran PA、Yuan J、Selsted ME (2008 年 12 月)。 「ヒヒ白血球由来 の 天然シータディフェンシンアイソフォームの単離、合成、および抗菌活性」 。Infection and Immunity。76 ( 12 ) : 5883–91。doi : 10.1128 / IAI.01100-08。PMC 2583559。PMID 18852242 。 ↑ Koehbach J (2017). "昆虫ディフェンシンの構造活性相関" . Frontiers in Chemistry . 5 45. Bibcode : 2017FrCh....5...45K . doi : 10.3389/fchem.2017.00045 . PMC 5506212 . PMID 28748179 . ↑ Greco S、 Gerdol M 、 Edomi P、Pallavicini A ( 2020 年1 月 )。 「イガイ科(軟体動物、二枚貝綱 ) におけるミチリン様防御ペプチドの分子多様性」 。Antibiotics。9 ( 1 ):37。doi : 10.3390/antibiotics9010037。PMC 7168163。PMID 31963793 。 1 2 Parisi K、Shafee TM、Quimbar P、van der Weerden NL、Bleackley MR、Anderson MA (2019 年 4 月)。 「 植物 ディフェンシン の 進化 、 機能、および作用機序」 。Seminars in Cell & Developmental Biology。88 : 107–118。doi : 10.1016 /j.semcdb.2018.02.004。PMID 29432955。S2CID 3543741 。 ↑ Mygind PH、Fischer RL、Schnorr KM、Hansen MT、Sönksen CP、Ludvigsen S、Raventós D、Buskov S、Christensen B、De Maria L、Taboureau O、Yaver D、Elvig-Jørgensen SG、Sørensen MV、Christensen BE、Kjaerulff S、Frimodt-Moller N、Lehrer RI、ザスロフ M、クリステンセン HH (2005 年 10 月)。 「プレクタシンは、腐生菌による治療の可能性を秘めたペプチド抗生物質です。」 自然 。 437 (7061): 975–80 。 Bibcode : 2005Natur.437..975M 。 土井 : 10.1038/nature04051 。 PMID 16222292 。 S2CID 4423851 。 ↑ Wu J, Gao B, Zhu S (2014年8月). "真菌ディフェンシンファミリーの拡大" . Pharmaceuticals . 7 (8): 866–80 . doi : 10.3390/ph7080866 . PMC 4165938 . PMID 25230677 . ↑ Dash TS、Shafee T、Harvey PJ、Zhang C、Peigneur S、Deuis JR、Vetter I、Tytgat J、Anderson MA、Craik DJ、Durek T、Undheim EA (2019 年 2 月)。 「 ムカデ毒素ファミリー が 古代の CSαβ ディフェンシンのクラスを定義する」 。Structure。27 ( 2 ): 315–326.e7。doi : 10.1016 / j.str.2018.10.022。PMID 30554841 。 1 2 Whittington CM、Papenfuss AT、Bansal P、Torres AM、Wong ES、Deakin JE、Graves T、Alsop A、Schatzkamer K、Kremitzki C、Ponting CP、Temple-Smith P、Warren WC、Kuchel PW、Belov K (2008 年 6 月)。 「 ディフェンシン と カモノハシ および爬虫類 の 毒遺伝子の収斂進化」 。Genome Research。18 (6): 986–94。doi : 10.1101 / gr.7149808。PMC 2413166。PMID 18463304 。 ↑ バティスタ・ダ・クーニャ D、プポ・シルベストリーニ AV、ゴメス・ダ・シウバ AC、マリア・デ・パウラ・エステヴァム D、ポッレッティーニ FL、デ・オリベイラ・ナバーロ J、アウベス AA、レメディオ・ゼニ・ベレッタ AL、アニーキーノ・ビザッキ JM、ペレイラ LC、マッツィ MV (2018 年 5 月)。 「天然クロタミンの機能的特徴に対する機構的洞察」。 毒物 。 146 : 1–12 。 Bibcode : 2018Txcn..146....1B 。 土井 : 10.1016/j.toxicon.2018.03.007 。 hdl : 11449/170828 。 PMID 29574214 。 S2CID 205440053 。 ↑ Possani LD、Becerril B、Delepierre M、Tytgat J (1999年9月)。 「 Na + チャネル に特異的なサソリ毒素」 。European Journal of Biochemistry。264 ( 2): 287–300。doi : 10.1046 /j.1432-1327.1999.00625.x。PMID 10491073 。 ↑ Zhu S, Peigneur S, Gao B, Umetsu Y, Ohki S, Tytgat J (2014年3月). "ディフェンシンの神経毒への実験的変換:毒性機能の起源への示唆" . Molecular Biology and Evolution . 31 (3): 546– 59. doi : 10.1093/molbev/msu038 . PMID 24425781 . ↑ Petrov V 、 Funderburg N、Weinberg A 、 Sieg S (2013 年 12 月)。 「ヒト β ディフェンシン-3 は単球およびマクロファージからケモカインを誘導する: HIV 感染者の細胞では活性が低下 する 」 。Immunology。140 ( 4 ) : 413–20。doi : 10.1111 / imm.12148。PMC 3839645。PMID 23829433 。 ↑ Semple F 、Dorin JR ( 2012 )。 「β-ディフェンシン:感染、炎症などの多機能調節因子?」 。 Journal of Innate Immunity。4 ( 4 ): 337–48。doi : 10.1159 / 000336619。PMC 6784047。PMID 22441423 。 ↑ Fobis-Loisy I、Ivanov R、Gaude T (2012)「S-LOCUSシステインリッチタンパク質(SCR):顕花植物の進化に大きな影響を与える小さなペプチド」『 植物シグナルペプチド 』『植物における シグナル伝達とコミュニケーション』第16巻、 Springer Berlin Heidelberg、 77–92 頁 。doi : 10.1007/978-3-642-27603-3_5。ISBN 978-3-642-27602-6 。↑ Williams LK、Brayer GD (2015-11-25)。「新規タンパク質阻害剤ヘリアンサミドと複合体を形成したブタ膵臓α-アミラーゼ」。doi : 10.2210 /pdb4x0n/pdb 。 ↑ Zhao Q、Chae YK、Markley JL (2003-01-07)。「シロイヌナズナのトリプシン/キモトリプシン阻害剤ATTの最小化NMR構造」。doi : 10.2210 /pdb1jxc/pdb 。 ↑ Pelegrini PB、Lay FT、Murad AM、Anderson MA、Franco OL (2008 年 11 月)。「植物ディフェンシンファミリー由来の α-アミラーゼ阻害剤の作用機序に関する新た な 知見 」 。Proteins。73 ( 3 ) : 719–29。doi : 10.1002 / prot.22086。PMID 18498107。S2CID 28378146 。 1 2 Barrera GJ、Sanchez G、Gonzalez JE (2012年11月)。 「ヒト母乳から分離されたトレフォイル因子3は、腸管上皮細胞HT-29においてサイトカイン(IL8およびIL6)の発現を抑制し、ヒトβディフェンシン(hBD2およびhBD4)の発現を促進する」 。Bosnian Journal of Basic Medical Sciences。12 ( 4 ): 256–64。doi : 10.17305 / bjbms.2012.2448。PMC 4362502。PMID 23198942 。 ↑ 米国国立医学図書館の 医学主題見出し (MeSH)における レトロサイクリン ↑ Münk C、Wei G、Yang OO、Waring AJ、Wang W、Hong T、Lehrer RI、Landau NR、Cole AM (2003 年 10 月)。「シータディフェンシンであるレトロサイクリンは HIV-1 の侵入を阻害する」。AIDS Research and Human Retroviruses。19 ( 10): 875–81。doi : 10.1089 / 088922203322493049。PMID 14585219 。 ↑ Kim C、Gajendran N、Mittrücker HW、Weiwad M、Song YH、Hurwitz R、Wilmanns M、Fischer G、Kaufmann SH (2005 年 3 月)。 「 ヒト α-ディフェンシンは炭疽菌致死毒素を中和し、その致命的な結果から保護する」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。102 ( 13 ) : 4830–5。Bibcode : 2005PNAS..102.4830K。doi : 10.1073 / pnas.0500508102。PMC 555714。PMID 15772169 。 ↑ Barrera GJ、Tortolero GS (2016) 「ヒト母乳由来のトレフォイル因子3(TFF3)は腸管上皮細胞HT-29のPAR-2受容体を活性化し、サイトカインとディフェンシンを調節する」 。Bratislavske Lekarske Listy。117 ( 6 ) : 332–9。doi : 10.4149 / bll_2016_066。PMID 27546365 。 ↑ Albrethsen J、Bøgebo R、Gammeltoft S、Olsen J、Winther B、Raskov H (2005 年 1 月) 「結腸癌血清および腫瘍におけるヒト好中球ペプチド 1、2、3 (HNP 1-3) の発現亢進:バイオマーカー研究」 . BMC Cancer . 5 8. doi : 10.1186 / 1471-2407-5-8 . PMC 548152. PMID 15656915 . ↑ Philpott MP (2003 年11 月 ) 「ディフェンシンとニキビ」。 分子免疫学 。40 ( 7): 457–62。doi : 10.1016/S0161-5890(03) 00154-8。PMID 14568392 。 ↑ 「研究者らがクローン病の慢性炎症の可能性のある原因を発見」。 ゲノミクス&ジェネティクス・ウィークリー :72、2006年8月11日。 ↑ Wehkamp J、Salzman NH、Porter E、Nuding S、Weichenthal M、Petras RE、Shen B、Schaeffeler E、Schwab M、Linzmeier R、Feathers RW、Chu H、Lima H、Fellermann K、Ganz T、Stange EF、Bevins CL (2005 年 12 月)。 「 回腸 クローン 病 におけるパネート細胞 α-ディフェンシンの減少」 。 米国 科学 アカデミー 紀要 。102 (50): 18129–34。Bibcode : 2005PNAS..10218129W。doi : 10.1073 / pnas.0505256102。PMC 1306791。PMID 16330776 。 ↑ Craddock RM、Huang JT、Jackson E、Harris N、Torrey EF、Herberth M、Bahn S (2008年7月)。 「 α- ディフェンシン の 増加は統合失調症感受性の血液マーカーである」 。Molecular & Cellular Proteomics。7 ( 7 ): 1204–13。doi : 10.1074/mcp.M700459- MCP200。PMID 18349140。S2CID 35381828 。 ↑ Harder J、Bartels J、Christophers E、Schroder 1 2 Bolatchiev A (2020-11-25). "黄色ブドウ球菌および大腸菌に対するヒトディフェンシンの抗菌活性" . PeerJ . 8 e10455. doi : 10.7717/peerj.10455 . PMC 7698690 . PMID 33304659 . ↑ 「プレスリリース:ポリメディックス」 (プレスリリース)。2008年5月9日。 ビジネスワイヤ↑ 「PMX-30063 ヒト臨床試験中の最初で唯一のディフェンシン模倣全身性抗生物質薬」 2008年。 ↑ ClinicalTrials.gov における「頭頸部がん患者におけるブリラシジン口腔洗浄液の安全性および有効性を評価する第2相試験(ブリラシジン)」の 臨床試験番号 NCT02324335 ↑ 「ブリラシジン-OMページ」 。セルセウティックス。 2015年2月7日に オリジナルからアーカイブ済み 。 2015年3月2日 に取得。 ↑ 「カンジダ症」 。Cellceutix。 2015年2月7日に オリジナルからアーカイブ済み 。 2015年3月2日 に取得。 ↑ Diamond G、Scott R. 「侵襲性カンジダ症 に対する 新規治療薬」 。Grantome。Fox Chase Chemical Diversity Center。 ↑ Ryan LK、Freeman KB、Masso-Silva JA、Falkovsky K、Aloyouny A、Markowitz K、Hise AG、Fatahzadeh M、Scott RW、Diamond G (2014 年 7 月)。 「 マウス口腔カンジダ症モデルにおける強力かつ選択 的 な宿主防御ペプチド模倣体の活性」 。Antimicrobial Agents and Chemotherapy。58 ( 7): 3820–7。doi : 10.1128 / AAC.02649-13。PMC 4068575。PMID 24752272 。