歴史 CRISPR/Casシステムは、細菌が侵入してくるウイルスやバクテリオファージから身を守る手段として自然界で進化しました。このシステムは、細菌のDNA断片を宿主ゲノムに挿入することで、その後の感染に対して適応免疫系が適切に対応できるようにしたものです。このシステムは化膿レンサ球菌
CRISPR関連システム 大きな進歩は、ヤンセンが原核生物の反復クラスターに4つの相同遺伝子、CRISPR関連システム、Cas 1～4が伴うことを観察したことでもたらされた。Casタンパク質はヘリカーゼ とヌクレアーゼの モチーフ を示し、CRISPR遺伝子座の動的な構造における役割を示唆した。[ 28 ]
CRISPR遺伝子座の簡略図。CRISPR遺伝子座の3つの主要構成要素、cas 遺伝子、リーダー配列、および反復スペーサー配列が示されています。反復配列は灰色のボックスで、スペーサーは色の付いたバーで示されています。3つの構成要素の配置は必ずしも図示されているとおりではありません。[ 29 ] [ 30 ] cas 遺伝子と関連付けられています。[ 31 ] 2005年、3つの独立した研究グループが、CRISPRスペーサーの一部がファージ DNAやプラスミド などの染色体外DNA に由来することを示した。[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] casシステムが 細菌 の適応免疫に役割を果たしている可能性を示唆していた。[ 29 ] [ 35 ] [ 36 ]
Mojicaらによる、微生物免疫におけるCRISPR-Casの役割を提唱した最初の論文[ 33 ] では、スペーサーのRNA転写物が標的認識において、真核細胞が使用するRNA干渉 システムに類似したメカニズムで役割を果たすと予測された。Kooninらは、タンパク質の予測される機能に基づいて、異なるCRISPR-Casサブタイプの作用機序を提案することで、このRNA干渉仮説を拡張した[ 37 ] 。
複数のグループによる実験的研究により、CRISPR-Cas免疫の基本メカニズムが明らかになった。2007年に、CRISPRが適応免疫システムの一部であるという最初の実験的証拠が発表された。[ 7 ] [ 12 ] Streptococcus thermophilus バクテリオファージ のDNAからスペーサーを獲得した。研究者らは、ファージに見られる配列と一致するスペーサーを追加および削除することにより、 S. thermophilus の異なるタイプのファージに対する耐性を操作した。[ 38 ] [ 39 ] 大腸菌において、CRISPR RNA前駆体を反復配列内で切断し、 CRISPR RNA （crRNA）と呼ばれる成熟したスペーサー含有RNA分子を生成する。crRNAはタンパク質複合体 に結合したままである。[ 40 ] Cas3 ）は、細菌宿主にDNAウイルス 感染に対する免疫を与えるために必要であった。抗ウイルスCRISPRを設計することにより、crRNAの2つの方向（センス/アンチセンス）が免疫を提供することを示し、crRNAガイドがdsDNA を標的としていることを示した。その年、MarraffiniとSontheimerは、S. epidermidis のCRISPR配列が接合を 防ぐためにRNAではなくDNAを標的としていることを確認した。この発見は、CRISPR-Cas免疫の提案されたRNA干渉のようなメカニズムと矛盾していたが、後に外来RNAを標的とするCRISPR-CasシステムがPyrococcus furiosus [ 12 ] [ 39 ] 2010年の研究では、CRISPR-CasがS. thermophilus のファージDNAとプラスミドDNAの両方の鎖を切断することが報告された。[ 41 ]
2012年、JinekらはcrRNAとtracrRNA を融合させて単一のガイドRNAを作成し、Cas9の標的化を簡素化した。[ 42 ] S. thermophilus [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] 接合子を編集し、54個の 胚の うち28個で正常な分裂を達成した。[ 46 ]
Cas12a Cas12a （CRISPR関連タンパク質12a、以前はCpf1）は、クラスIIタイプVのCRISPR関連エンドヌクレアーゼ-エキソヌクレアーゼです。[54] F. novicidaなどの細菌[55][ 56 ]では 、Cas12a はウイルス や の 外来 可動 遺伝 因子 の 遺伝 物質を 標的として破壊します。標的生物では、crRNAはCas12aが認識する定常領域と、以前に細胞に感染した外来核酸（例えば、ファージ ゲノムの一部）に相補的な「スペーサー」領域を含んでいます。 [ 57 ]
Cas12aはCas9とは異なり、二本鎖DNAに平滑末端とは対照的にずれた切断を生成します。[ 58 ] プロトスペーサー隣接モチーフ （PAM）（典型的には5'-TTTV-3'、ここでVはA、C、またはG）に依存しており、Cas9が好む「Gリッチ」PAM（典型的には5'-NGG-3'）とは異なる部位を提供します。[ 59 ] トランス 活性化crRNA（tracrRNA）の両方を必要とします。[ 60 ]
DNA誘導型CRISPR Jain研究室がプレプリントで最初に紹介したクラスIIシステム（特にCas12a）の改良版は、天然RNAの代わりに人工一本鎖DNAガイドで機能します。[ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 62 ] [ 64 ]
遺伝子座構造
繰り返し配列とスペーサー CRISPRアレイは、ATリッチなリーダー配列と、固有のスペーサーで区切られた短い繰り返し配列から構成されています。[ 72 ] 塩基対 （bp）ですが、23 bpから55 bpまで様々です。[ 73 ] 二回対称性を示し、RNAに ステムループ （「ヘアピン」）などの二次構造 が形成されることを示唆していますが、その他は構造を持たないように設計されています。異なるCRISPRアレイのスペーサーのサイズは通常32～38 bp（範囲21～72 bp）です。[ 73 ] [ 74 ] [ 73 ]
CRISPR RNAの構造 CRISPR-DR2: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01315。
CRISPR-DR5: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF011318。
CRISPR-DR6: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01319。
CRISPR-DR8: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01321。
CRISPR-DR9: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01322。
CRISPR-DR19: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01332。
CRISPR-DR41: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01350。
CRISPR-DR52: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01365。
CRISPR-DR57: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01370。
CRISPR-DR65: Rfamデータベースから取得した二次構造。ファミリーRF01378。
Cas遺伝子とCRISPRサブタイプ cas 遺伝子の小さなクラスターは、CRISPRリピートスペーサーアレイの隣に位置していることが多い。93個のcas 遺伝子は、コードされるタンパク質の配列類似性に基づいて、35のファミリーに分類される。35のファミリーのうち11のファミリーがcasコアを形成し、これにはCas1からCas9までのタンパク質ファミリーが含まれる。完全なCRISPR-Cas遺伝子座には、 cas コアに属する遺伝子が少なくとも1つ存在する。[ 75 ]
CRISPR-Cas システムは 2 つのクラスに分類されます。クラス 1 システムは、複数の Cas タンパク質の複合体を使用して外来核酸を分解します。クラス 2 システムは、同じ目的で単一の大きな Cas タンパク質を使用します。クラス 1 はタイプ I、III、IV に分けられ、クラス 2 はタイプ II、V、VI に分けられます。[ 76 ] [ 77 ] cas 遺伝子の構成にも基づいています。ほとんどの CRISPR-Cas システムには Cas1 タンパク質があります。Cas1 タンパク質の系統発生は 、一般的に分類システムと一致しますが、[ 78 ] [ 75 ] [ 79 ] [ 80 ] 進化の過程で 水平遺伝子伝達 を受けることを示唆している。
機構 3つの主要な適応免疫タイプのそれぞれにおけるCRISPR免疫の段階。(1) 獲得は、Cas1 とCas2による侵入DNAの認識とプロトスペーサーの切断によって始まる。(2) プロトスペーサーはリーダー配列に隣接する直接反復配列に連結され、(3) 一本鎖伸長によってCRISPRが修復され、直接反復配列が複製される。crRNA処理と干渉の段階は、3つの主要なCRISPRシステムそれぞれで異なる。(4) プライマリCRISPR転写産物はcas遺伝子によって切断され、crRNAが生成される。(5) タイプIシステムでは、Cas6e/Cas6fが直接反復配列のヘアピンループによって形成されたssRNAとdsRNAの接合部を切断する。タイプIIシステムでは、トランス活性化（tracr）RNAを使用してdsRNAを形成し、これがCas9 とRNaseIIIによって切断される。タイプ III システムでは、切断に直接反復配列のヘアピン ループを必要としない Cas6 ホモログを使用します。(6) タイプ II およびタイプ III システムでは、成熟 crRNA を生成するために、5' または 3' 末端で二次トリミングが行われます。(7) 成熟 crRNA は Cas タンパク質と結合して干渉複合体を形成します。(8) タイプ I およびタイプ II システムでは、侵入 DNA の分解には、タンパク質と PAM 配列間の相互作用が必要です。タイプ III システムでは、正常な分解に PAM は必要なく、タイプ III-A システムでは、タイプ III-B システムが標的とする DNA ではなく、crRNA と mRNA の間で塩基対形成が行われます。 CRISPR遺伝子座は、細菌にファージの繰り返し感染から身を守るための防御機構を提供する。 CRISPR遺伝子座の転写産物とpre-crRNAの成熟 CRISPR-Cas9干渉複合体の3D構造 CRISPR-Cas9は分子ツールとして、標的部位に二本鎖DNA切断を導入する。 CRISPR-Cas9によって導入された二本鎖DNA切断は、内在性のDNA修復機構を利用することで、さらなる遺伝子操作を可能にする。 CRISPR-Cas免疫は細菌と古細菌の自然なプロセスである。[ 97 ] 接合 、自然形質転換を防ぐ。 [ 39 ]
生合成 干渉ステップ中にCasヌクレアーゼを標的に誘導するCRISPR-RNA（crRNA）は、CRISPR配列から生成されなければなりません。crRNAは、最初はCRISPRアレイの大部分を含む単一の長い転写産物の一部として転写されます。[ 30 ] [ 129 ] [ 130 ] [ 131 ][132] これら の Cas
タイプ III システムも Cas6 を使用しますが、その反復配列はステムループを形成しません。代わりに、より長い転写産物が Cas6 に巻き付いて、反復配列のすぐ上流で切断が行われることで切断が起こります。[ 133 ] [ 134 ] [ 135 ]
タイプIIシステムはCas6遺伝子を欠いており、代わりにRNaseIIIを切断に利用します。機能的なタイプIIシステムは、反復配列に相補的な余分な小さなRNAをコードしており、これはトランス活性化crRNA （tracrRNA）として知られています。[ 136 ] [ 88 ]
CrRNAはCasタンパク質と結合して、外来核酸を認識するリボヌクレオチド複合体を形成する。CrRNAはコード鎖と非コード鎖のどちらにも偏りを示さないため、RNA誘導型DNA標的システムであることが示唆される。[ 8 ] [ 41 ] [ 98 ] [ 102 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ] [ 140 ] [ 141 ]
干渉 I型システムにおける干渉段階では、PAM配列がcrRNA相補鎖上で認識され、crRNAのアニーリングとともに必要となる。I型システムでは、crRNAとプロトスペーサー間の正しい塩基対形成がCascadeの構造変化を引き起こし、Cas3を リクルートしてDNA分解を促進する。
タイプ II システムは、干渉ステップに単一の多機能タンパク質Cas9に依存しています。 [ 88 ]
タイプ III システムは、タイプ I と同様に、crRNA に結合する 6 個または 7 個の Cas タンパク質を必要とします。[ 142 ] [ 143 ] S. solfataricus およびP. furiosus から解析されたタイプ III システムは、ファージ DNA ゲノムではなくファージの mRNA を標的としており、[ 80 ] [ 143 ] [ 79 ] [ 144 ] [ 145 ]
干渉中に自己DNAと外来DNAを区別するメカニズムはcrRNAに組み込まれており、したがって3つのシステムすべてに共通していると考えられます。各主要タイプの独特な成熟過程全体を通して、すべてのcrRNAはスペーサー配列と、片端または両端のリピートの一部を含んでいます。スペーサー配列を超えた塩基対形成が自己をシグナルし、DNA切断を防ぐため、部分的なリピート配列がCRISPR-Casシステムが染色体を標的にするのを妨げます。[ 146 ] RNA誘導型CRISPR酵素は、タイプV制限酵素 に分類されます。
進化 CRISPR-Cas システムのアダプターモジュールとエフェクターモジュールの cas 遺伝子は、2 つの異なる祖先モジュールから進化したと考えられています。Cas1様インテグラーゼおよびおそらく適応モジュールの他のコンポーネントをコードするカスポソン と呼ばれるトランスポゾン様要素が、独立した自然免疫システムとして機能していたと考えられる祖先エフェクターモジュールの隣に挿入されました。 [ 147 ] [ 148 ] [ 149 ] [ 150 ] [ 150 ] [ 151 ] [ 152 ]
CRISPR-Casは細菌を特定のファージに対して免疫化し、それによって感染の伝播を阻止することができる。このため、クーニンは CRISPR-Casをラマルク的 遺伝メカニズムと表現した。[ 153 ] [ 154 ] [ 155 ] [ 155 ]
共進化 CRISPR配列の解析により、宿主ゲノムとウイルスゲノムの共進化が明らかになった。 [ 156 ]
CRISPR進化の基本モデルは、新たに組み込まれたスペーサーがファージのゲノムを変異させて細菌の免疫応答を回避し、ファージと宿主の両方の集団に多様性を生み出すというものです。ファージ感染に抵抗するには、CRISPRスペーサーの配列が標的ファージ遺伝子の配列と完全に一致する必要があります。スペーサーに点変異があると、ファージは宿主への感染を続けることができます。[ 146 ] [ 118 ] [ 146 ]
料金 124株のS. thermophilus 株の研究では、スペーサー全体の26%がユニークであり、異なるCRISPR遺伝子座でスペーサー獲得速度が異なることが示されました。[ 117 ] 比較ゲノム 解析では、 E. coli とS. entericaは S. thermophilus よりもはるかにゆっくりと進化することが示されました。後者の株は25万年前に分岐しましたが、依然として同じスペーサー構成を保持していました。[ 157 ]
バイオフィルムの メタゲノム 解析では、解析された CRISPR のうち 1 つには、もう 1 つのバイオフィルムと比較して、広範囲にわたる欠失とスペーサーの追加が含まれていることが示され、一方のコミュニティではもう 1 つのコミュニティよりもファージの活性/蔓延率が高いことが示唆されました。[ 74 ] [ 126 ]
同じ環境から、 CRISPR システムに特異的なPCR プライマーを使用して単一の株を追跡しました。スペーサーの存在/非存在の広範な結果は、大きな多様性を示しました。しかし、この CRISPR は 17 か月で 3 つのスペーサーを追加しました[ 126 ]
CRISPRは、ヒトマイクロバイオームプロジェクト のために作成されたメタゲノムから解析された。[ 158 ] 連鎖球菌 種に由来し、約15,000個のスペーサーを含み、そのうち50%は固有のものであった。口腔の標的研究と同様に、一部は時間の経過とともにほとんど進化しなかった。[ 158 ]
CRISPRの進化は、スペーサー獲得率を直接調べるために、S. thermophilus を用いたケモスタット で研究された。1週間で、 S. thermophilus 株は単一のファージに攻撃されると最大3つのスペーサーを獲得した。[ 159 ] 一塩基多型を 発達させた。これは、標的化によってこれらの変異がないファージの複製が阻止されたことを示唆している。[ 159 ]
別のS. thermophilus 実験では、標的スペーサーが1つしかない宿主でもファージが感染して複製できることが示されました。また別の実験では、感受性の高い宿主が高力価のファージ環境でも生存できることが示されました。[ 160 ]
識別 CRISPRは細菌や古細菌に広く分布しており[ 84 ] [ 132 ] [ 161 ]
メタゲノムデータにおける CRISPR の解析は、CRISPR 遺伝子座が反復性や株の変異によってアセンブリアルゴリズムを混乱させるため、通常はアセンブリされないことから、より困難です。多くの参照ゲノムが利用可能な場合、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) を使用して CRISPR アレイを増幅し、スペーサーの内容を解析できます。[ 117 ] [126 ] [ 162 ] [ 163 ] [ 164 ] [ 165 ] ただし、このアプローチでは、特定の標的 CRISPR と、信頼性の高いポリメラーゼ PCR プライマー を [ 165 ]
代替案は、ショットガンメタゲノムデータからCRISPRアレイを抽出して再構築することです。これは、特に第2世代シーケンス技術（例：454、Illumina）では、短いリード長のため、1つのリードに2つまたは3つ以上の繰り返し単位が現れないため、計算上より困難です。生リードでのCRISPRの同定は、純粋なde novo 同定[ 166 ] を使用するか、コンティグ （DNAのコンセンサス領域を表す重複するDNAセグメント）[ 158 ] [ 167 ]
ファージによる利用 細菌がファージ感染から身を守るもう 1 つの方法は、染色体島 を持つことである。ファージ誘導性染色体島 (PICI) と呼ばれる染色体島のサブタイプは、ファージ感染時に細菌染色体から切り出され、ファージの複製を阻害することができる。[ 168 ] [ 169 ] [ 170 ]
ある研究では、ビブリオコレラ O1血清群を 特異的に標的とする溶菌性ICP1ファージが、V.コレラの PICI様エレメントを標的とするCRISPR-Casシステムを獲得したことが示された。このシステムは2つのCRISPR遺伝子座と9つのCas遺伝子を持つ。これはペスト菌 相同で あると思われる。さらに、細菌のCRISPR-Casシステムと同様に、ICP1 CRISPR-Casは新しい配列を獲得することができ、これによりファージと宿主が共進化することができる。[ 171 ] [ 172 ]
特定の古細菌ウイルスは、1つまたは2つのスペーサーを含むミニCRISPRアレイを保有していることが示されています。ウイルス由来のCRISPRアレイ内のスペーサーは他のウイルスやプラスミドを標的とすることが示されており、ミニCRISPRアレイは異種重複感染排除のメカニズムであり、ウイルス間の競合に関与していることが示唆されています。[ 165 ]
CRISPRに関する経験 2025年2月、小児に対するCRISPR遺伝子編集療法の最初の症例が記録されました。これは重症カルバモイルリン酸シンテターゼ1欠損症の治療に使用されました。フィラデルフィア小児病院で投与され、現在、この疾患に対抗する使用に成功しています。[ 181 ]
注記 ↑ サブタイプIGは以前はサブタイプ IU として知られていました。 [ 78 ] ↑ サブタイプVK は以前はサブタイプ VU 5として知られていました。 [ 86 ]
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