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重症複合免疫不全症（SCID ）は、体内で機能的なT細胞とB細胞を生成できないことを特徴とするまれな遺伝性疾患群です。SCIDは原発性免疫不全症の中で最も重篤な形態であり、免疫系が著しく損なわれているため、患者は感染症に対して非常に脆弱です。 [ 2 ]変異によってSCIDを引き起こすことが知られている遺伝子は少なくとも7種類あり、それぞれ臨床症状が異なります。[ 3 ] [ 4 ]
SCIDは、 Bリンパ球への直接的な関与、または機能不全のTヘルパー細胞によるBリンパ球の不適切な活性化のいずれかによって、抗体反応の欠陥を伴います。[ 5 ]その結果、適応免疫系の両方の「腕」（B細胞とT細胞）は、いくつかの可能性のある遺伝子のいずれかの欠陥によって損なわれます。
デビッド・ベッターのようなSCID患者の中には、感染を避けるために無菌環境で生活していることで有名になった人もおり、そのことから「バブルボーイ病」や「バブルベビー病」という名前が付けられている。
SCID患者は通常、幼少期に重度の細菌、ウイルス、または真菌感染症にかかり、間質性肺疾患、慢性下痢、発育不全を呈することが多い。[ 5 ]耳感染症、再発性ニューモシスチス・ジロベチ肺炎、および多発性口腔カンジダ症がよく見られる。これらの乳児は、治療を受けなければ、臨床試験で造血幹細胞移植または遺伝子治療が成功しない限り、重度の再発性感染症により通常1年以内に死亡する。[ 6 ]
SCIDのほとんどの症例は、インターロイキンIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21の受容体に共通するタンパク質である共通ガンマ鎖（γc）（ CD132 ）をコードするIL2RG遺伝子の変異によるものです。これらのインターロイキンとその受容体は、T細胞とB細胞の発達と分化に関与しています。共通ガンマ鎖は多くのインターロイキン受容体に共通しているため、機能不全の共通ガンマ鎖をもたらす変異は、インターロイキンシグナル伝達に広範な欠陥を引き起こします。その結果、免疫系の発達と機能がほぼ完全に失敗し、T細胞とNK細胞が低値または欠如し、 B細胞が機能不全になります。共通ガンマ鎖は、X染色体上に位置するIL-2受容体ガンマ、またはIL-2Rγ遺伝子によってコードされています。このため、IL-2Rγ遺伝子の変異によって引き起こされる免疫不全は、X連鎖重症複合免疫不全症として知られています。この疾患は、X連鎖劣性遺伝のパターンで遺伝します。
X連鎖重症複合免疫不全症（X-SCID）に次いで2番目に多いSCIDは、プリンの分解に必要な酵素であるアデノシンデアミナーゼ（ADA）の欠損によって引き起こされます。ADAが欠乏すると、dATPが蓄積します。この代謝産物は、リボヌクレオチドを還元してデオキシリボヌクレオチドを生成する酵素であるリボヌクレオチド還元酵素の活性を阻害します。免疫系の有効性はリンパ球の増殖、ひいてはdNTPの合成に依存しています。機能的なリボヌクレオチド還元酵素がないと、リンパ球の増殖が阻害され、免疫系が損なわれます。
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（PNP）遺伝子の変異を伴う常染色体劣性遺伝疾患。PNPはプリンサルベージ経路における重要な酵素である。この酵素の機能障害によりdGTP濃度が上昇し、T細胞の毒性および機能不全を引き起こす。
ミトコンドリアアデニル酸キナーゼ2 （AK2）の機能不全により、顆粒球前駆細胞が顆粒を形成できなくなる。
免疫グロブリンの製造には、組換え活性化遺伝子RAG-1およびRAG-2由来の組換え酵素が必要です。これらの酵素は、 V(D)J組換えの最初の段階に関与しています。V (D)J組換えとは、 B細胞またはT細胞のDNAの断片が再編成されて新しいT細胞受容体またはB細胞受容体（B細胞の場合は抗体の鋳型）が作られるプロセスです。RAG -1またはRAG-2遺伝子の特定の変異はV(D)J組換えを阻害し、SCIDを引き起こします。[ 7 ]
1型では、MHCクラスIが細胞表面に発現しません。この欠陥は、MHC-Iタンパク質ではなく、TAPタンパク質の欠陥によって引き起こされます。2型では、すべての抗原提示細胞の細胞表面にMHCクラスIIが発現しません。常染色体劣性遺伝です。MHC-II遺伝子調節タンパク質が変化しており、MHC-IIタンパク質自体に変化はありません。
ヤヌスキナーゼ3 （JAK3）は、 γcシグナルの下流でシグナル伝達を媒介する酵素である。その遺伝子の変異はSCIDを引き起こす。[ 8 ]
DCLRE1C 「アルテミス」は、DNA修復とV(D)J組換えに必要な遺伝子です。ナバホ族とアパッチ族に見られる劣性の機能喪失変異は、SCIDと放射線不耐性を引き起こします。[ 9 ] [ 10 ]
PRKDCまたはDNA-PKcsは、DNA修復とV(D)J組換えに必要な遺伝子です。SCIDの非ヒト動物で最初に発見され、2009年にヒトの症例がようやく発見され、2013年にもう1例が発見されました。[ 11 ]
SCIDの早期診断は、高度なスクリーニング技術が必要なため、通常は困難です。乳児死亡の家族歴、慢性咳嗽、肺の過膨張、持続性感染症など、いくつかの症状は、小児におけるSCIDの可能性を示唆する可能性があります。全血リンパ球数は、SCIDの診断に信頼できる方法と考えられていますが、小児期のリンパ球数が多いと結果に影響を与える可能性があります。遺伝子欠陥に基づく臨床診断も、英国で実施されている診断手順の一つです。[ 12 ]
SCIDは、既往歴に疾患がある場合、胎児DNAのシーケンス解析によって検出できることがあります。しかし、そうでない場合、SCIDは通常、再発性感染症によって示唆される生後約6ヶ月頃まで診断されません。検出が遅れるのは、新生児が生後数週間は母親の抗体を体内に保持しており、SCIDの赤ちゃんは見た目には正常に見えるためです。
いくつかの国では、新生児スクリーニングの一環として、すべての新生児に対してSCIDの検査を実施している。SCIDでは減少するT細胞受容体切除環（TREC）の血中濃度をリアルタイム定量PCRで測定する方法が、米国のすべての新生児のSCIDスクリーニングに用いられている。[ 13 ] [ 14 ]
2022年9月現在、新生児スクリーニングを受けた新生児の割合は世界中で増加しており、米国では100%、オーストラリアでは100%、[ 15 ]ヨーロッパでは78%、ラテンアメリカでは32%、中東および北アフリカでは26%、アジア太平洋地域では13%、中央アメリカでは0%となっています。多くの国で新生児スクリーニングと遺伝子検査が導入されたことで、重篤な感染症が発生する前に早期発見と治療が可能になり、SCIDの新生児の5年生存率は徐々に約90%に向上しました。
SCIDの最も一般的な治療法は骨髄移植であり、これは適合する血縁者または非血縁者のドナー、あるいは両親のいずれかである半適合ドナーを使用して非常に成功している。半適合タイプの移植はハプロ同一移植と呼ばれる。ハプロ同一骨髄移植では、移植片対宿主病（GVHD）の発生を避けるために、ドナー骨髄からすべての成熟T細胞を除去する必要がある。[ 16 ]その結果、適合移植を受けた患者と比較して、ハプロ同一骨髄移植を受けた患者では機能的な免疫システムが発達するのに時間がかかる。移植が成功した最初の症例は、1982年にニューヨーク市のメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターに入院したスペインの小児患者であった。 [ 16 ] 元祖「バブルボーイ」であるデビッド・ベッターも初期の移植を受けた一人でしたが、骨髄ドナーが不適合だった姉から移植されたばかりの骨髄に、検査されていないウイルスであるエプスタイン・バーウイルス（当時は検査が利用できなかった）が含まれていたため、最終的に亡くなりました。今日では、生後3か月以内に行われる移植は高い成功率を誇っています。医師は、子供が生まれる前に 子宮内移植を行うことや、幹細胞が豊富な臍帯血を使用することでも一定の成功を収めています。子宮内移植では、胎児は子宮の無菌環境で機能的な免疫システムを発達させることができます。[ 17 ]しかし、GVHDなどの合併症が発生した場合、それを検出したり治療したりすることは困難です。[ 18 ]
近年では、骨髄移植の代替として遺伝子治療が試みられている。ウイルスベクターを用いて欠損遺伝子を造血幹細胞に導入する方法が、ADA SCIDおよびX連鎖SCIDで試験されている。1990年、4歳のアシャンティ・デシルバが、遺伝子治療に成功した最初の患者となった。研究者らはデシルバの血液サンプルを採取し、彼女の白血球の一部を分離し、レトロウイルスを用いて正常なアデノシンデアミナーゼ（ADA）遺伝子をそれらに挿入した。これらの細胞はその後彼女の体内に戻され、正常な酵素を発現し始めた。これにADAの週1回の注射を加えることで、彼女の欠損は改善された。しかし、ADA注射の同時治療は遺伝子治療の成功を損なう可能性がある。なぜなら、未導入の細胞が注射されたADAの存在下で生存できる場合、導入された細胞は増殖するための選択的利点を持たないからである。[ 19 ]
2000年に遺伝子治療の「成功」により、SCID患者に機能的な免疫系がもたらされた。しかし、ある試験で10人の患者のうち2人が、遺伝子を運ぶレトロウイルスが癌遺伝子の近くに挿入された結果、白血病を発症したことが判明したため、これらの試験は中止された。2007年までに、10人の患者のうち4人が白血病を発症した。[ 20 ]遺伝子治療の改善を目指す研究は現在、ウイルスベクターを改変して癌発生の可能性を低減し、亜鉛フィンガーヌクレアーゼを使用して遺伝子挿入をさらに標的化することに焦点を当てている。[ 21 ]レトロウイルスによって発現されると癌化する可能性のあるガンマc遺伝子を含まないADA-SCIDの試験では、白血病の症例はまだ見られていない。
1990 年の Ashanthi DeSilva による治療は遺伝子治療の最初の成功例と考えられており、2014 年までに約 60 人の患者がレトロウイルスベクターを使用してADA-SCID または X-SCID の治療を受けました[ 22 ]。前述のように、白血病の症例が発生したため、研究者は安全性を向上させるために変更を加えざるを得ませんでした[ 23 ] 。2019年に、レンチウイルスベクターとして改変された HIV ウイルスを使用した新しい方法が、 8人の X-SCID の子供の治療で報告され[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 6 ]、2021 年に同じ方法が 50 人の ADA-SCID の子供に使用され、そのうち 48 人で良好な結果が得られました[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] 。
SCIDの治療には、治癒を目的としない方法もいくつかあります。逆隔離では、層流空気流と機械的バリアを使用して他者との物理的な接触を避け、患者を外部環境に存在する有害な病原体から隔離します。[ 30 ] ADA-SCID患者に対するもう1つの治癒を目的としない治療法は酵素補充療法で、患者にポリエチレングリコール結合アデノシンデアミナーゼ（PEG-ADA）を注射します。これはADA酵素の毒性基質を代謝し、その蓄積を防ぎます。[ 19 ] PEG-ADAによる治療は、骨髄移植などの治癒的治療に進む前に既存の感染症を排除するのに十分な短期的なT細胞機能の回復に使用できます。[ 31 ]
SCIDの有病率として最もよく引用される数字は出生10万人に1人程度ですが、これは実際の有病率を過小評価していると考える人もいます。[ 32 ]一部の推定では、有病率は出生5万人に1人にも達すると予測されています。[ 5 ]オーストラリアでは出生6万5千人に1人という数字が報告されています。[ 33 ]
SCIDの遺伝的性質上、近親婚（血縁者間の結婚）の割合が高い特定の地域や文化圏で有病率が高くなる可能性がある。[ 34 ]モロッコの研究では、モロッコのSCID患者の家族の75%で近親婚が観察されたと報告されている。[ 35 ]
最近の研究によると、ナバホ族の子供2,500人に1人が重症複合免疫不全症を遺伝的に受け継いでいることが示されています。この疾患は、ナバホ族の子供たちの病気や死亡の大きな原因となっています。[ 9 ]現在進行中の研究では、関連するアパッチ族 の間でも同様の遺伝的パターンが明らかになっています。[ 10 ]
SCIDマウスは、疾患、ワクチン、移植の研究、特に免疫系が弱っている人における新しいワクチンや治療薬の安全性を試験するための動物モデルとして、これまでも現在も使用されています。SCIDマウスは、ヒトの免疫系と疾患、感染症、癌との相互作用の研究においても有用な動物モデルとして機能します。[ 36 ]例えば、正常系統のマウスに致死量の放射線を照射して、急速に分裂するすべての細胞を死滅させることができます。これらのマウスは、SCIDドナーから骨髄移植を受け、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）の生着が起こります。この方法は、T細胞を欠損したマウスがヒトPBMCを受け取った後に造血を行うことができるかどうかを研究するために使用できます。[ 37 ]
ヒトの症状と類似した臨床症状を示す劣性遺伝子がアラビア馬に影響を与えている。この疾患は、馬が生後4～6か月以内に日和見感染症で必ず死亡するため、依然として致命的な疾患である。[ 38 ]しかし、疾患の影響を受けていない保因者は、 DNA検査 で検出できる。したがって、慎重な繁殖方法により、罹患した子馬が生まれるリスクを回避できる。 [ 39 ]
SCIDの病理がよく特徴づけられている動物として、犬も挙げられます。既知の形態は2つあります。1つはバセットハウンドのX連鎖SCIDで、ヒトのX連鎖SCIDと同様の発生機序を持ちます[ 40 ]。もう1つはジャックラッセルテリアの一系統に見られる常染色体劣性型で、アラビア馬やマウスのSCIDに似ています[ 41 ] 。
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