共受容体

CDファミリーの共受容体は、免疫細胞に存在する細胞外受容体のよく研究されたグループです。^{[ 4 ]} CD受容体ファミリーは通常、共受容体として機能し、 CD4がT細胞受容体（TCR）の共受容体として主要組織適合性複合体II（MHC-II）に結合するという古典的な例が挙げられます。 ^{[ 5 ]}この結合はT細胞で特に詳しく研究されており、休止期（または休眠期）のT細胞を活性化し、活動中のT細胞にプログラム細胞死を引き起こす役割を果たします。Boehmeらは、 CD4とMHC-IIの結合を阻害することで、活動中のT細胞が通常示すプログラム細胞死反応を阻止し、この興味深い二重の結果を実証しました。^{[ 6 ]}

CD4受容体は、4つの連結したIg様ドメインから構成され、単一の膜貫通ドメインによって細胞膜に固定されている。CDファミリー受容体は通常モノマーまたはダイマーであるが、それらはすべて主に細胞外タンパク質である。特にCD4受容体は、「ボール・オン・スティック」モデルに従ってマウスMHC-IIと相互作用し、Phe-43ボールが保存された疎水性α2およびβ2ドメイン残基に収まる。^{[ 5 ]} MHC-IIとの結合中、CD4は独立した構造を維持し、TCR受容体とは結合しない。

CDファミリーの共受容体は幅広い機能を持つ。CD4受容体は、TCRとともにMHC-IIと複合体を形成してT細胞の運命を制御するだけでなく、HIVエンベロープ糖タンパク質GP120が結合する主要な受容体でもある。^{[ 6 ]}一方、CD28は、TCRとCD4が結合するMHC-IIの「共共受容体」（共刺激受容体）として機能する。CD28は、初期活性化に関与するとT細胞からのIL-2分泌を増加させるが、CD28の阻害はT細胞が活性化された後のプログラム細胞死には影響しない。^{[ 6 ]}

CCRファミリー受容体は、通常ケモカイン受容体として機能するGタ​​ンパク質共役受容体（GPCR）のグループです。これらは主に免疫細胞、特にT細胞に存在します。^{[ 7 ]} CCR受容体は、樹状突起やミクログリアなどの神経細胞にも発現しています。^{[ 7 ]}

CCRファミリーの重要なメンバーはCCR5（およびその近縁ホモログCXCR4）であり、HIVウイルス感染の主要な共受容体として機能します。^{[ 7 ] [ 8 ]} HIVエンベロープ糖タンパク質GP120は主要な受容体としてCD4に結合し、その後CCR5はCD4およびHIVと複合体を形成し、ウイルスが細胞に侵入できるようにします。CCR5はHIV感染を可能にするCCRファミリーの唯一のメンバーではありません。ファミリー全体に共通する構造のため、CCR2b、CCR3、およびCCR8は、感染を促進する共受容体として一部のHIV株によって利用される可能性があります。CXC​​R4は構造的にCCR5と非常によく似ています。一部のHIV株のみがCCR2b、CCR3、およびCCR8を利用できますが、すべてのHIV株はCCR5およびCXCR4を介して感染することができます。^{[ 7 ]}

CCR5はマクロファージ炎症性タンパク質（MIP）に対する親和性を持つことが知られており、炎症性免疫応答に関与していると考えられている。この受容体の主な役割は、HIV感染における役割ほどには理解されておらず、炎症応答は免疫系のよく理解されていない側面である。^{[ 7 ] [ 8 ]} CCR5のMIPに対する親和性は、細胞シグナル伝達レベルで宿主の炎症および免疫応答を制御しようとする試みが行われている組織工学などの実用的な応用において大きな関心を集めている。MIPに対する親和性は、リガンド競合によってHIV感染を予防するためにin vitroで利用されてきたが、これらの侵入阻害剤はHIVの高度な適応性と毒性の懸念からin vivoでは失敗している。^{[ 7 ]}

多くの共受容体関連疾患は、受容体のコード遺伝子の変異によって発生します。LRP5 （低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質5）は、骨量を調節するWntファミリー糖タンパク質の共受容体として機能します。この共受容体の機能不全は、骨密度と骨強度の低下につながり、骨粗鬆症の一因となります。^{[ 9 ]}

LRP5の機能喪失変異は、骨粗鬆症偽神経膠腫症候群、家族性滲出性硝子体網膜症に関与しており、LRP5の最初のβプロペラ領域の特定のミスセンス変異は、異常に高い骨密度または骨硬化症を引き起こす可能性がある。^{[ 2 ]} LRP1の変異は、家族性アルツハイマー病の症例でも見つかっている。^{[ 2 ]}

クリプティック共受容体の機能喪失変異は、発生上の左右方向の欠陥により、臓器の位置がランダムになる可能性がある。^{[ 2 ]}

巨人症は、場合によってはグリピカン3共受容体の機能喪失によって引き起こされると考えられている。 ^{[ 2 ]}

癌胎児性抗原細胞接着分子-1（Caecam1）は、上皮細胞、内皮細胞、造血細胞における細胞接着を助ける免疫グロブリン様共受容体であり、血管内皮増殖因子（VEGF）に結合することで血管形成および血管新生において重要な役割を果たします。^{[ 10 ]}

血管新生は胚発生において重要であるが、腫瘍増殖の基本的なプロセスでもある。Caecam1-/- マウスでこの遺伝子を欠損させると、癌で見られる異常な血管形成が減少し、一酸化窒素の産生が低下するため、この遺伝子を標的とした治療の可能性が示唆される。^{[ 10 ]}ニューロピリン共受容体ファミリーは、VEGF とVEGFR1 / VEGFR2およびプレキシンシグナル伝達受容体との結合を媒介するため、腫瘍血管の発達にも関与している。^{[ 2 ]}

CD109は腫瘍増殖因子β（TGF-β）受容体の負の調節因子として作用する。TGF-βが結合すると、受容体はCD109の作用によってエンドサイトーシスを介して細胞内に取り込まれ、細胞へのシグナル伝達が低下する。^{[ 11 ]}この場合、共受容体は、細胞に増殖と遊走（癌の特徴）を指示するシグナルを減少させる重要な調節的役割を果たしている。^{[ 11 ]}また、LRP共受容体ファミリーは、TGF-βと様々な膜受容体との結合も媒介する。^{[ 2 ]}

インターロイキン1、2、および5はすべて、主要なインターロイキン受容体に結合するためにインターロイキン共受容体に依存している。^{[ 2 ]}

シンデカン1と4は、子宮頸がん、乳がん、肺がん、結腸がんなど、さまざまな種類のがんに関与しており、異常な発現レベルは予後不良と関連付けられています。^{[ 2 ]}

細胞に感染するために、HIVウイルスのエンベロープ糖タンパク質GP120はCD4（主要受容体として機能）と共受容体（CCR5またはCXCR4のいずれか）と相互作用します。この結合により膜融合が起こり、その後の細胞内シグナル伝達によってウイルスの侵入が促進されます。^{[ 12 ]} HIV症例の約半数では、CCR5共受容体を使用するウイルスは即時感染と伝播を促進するようですが、CXCR4受容体を使用するウイルスは、免疫抑制期の後半まで現れません。^{[ 12 ]}ウイルスは感染の過程でCCR5からCXCR4に切り替えることが多く、これは病気の進行の指標となります。^{[ 13 ]}最近の証拠は、HIVの一部の形態が粘膜組織での結合効率を高めるために大型インテグリンα4β7受容体も使用することを示唆しています。^{[ 13 ]}

C型肝炎ウイルスは感染にCD81共受容体を必要とする。タイトジャンクションタンパク質であるクローディン-1（CLDN1）もHCVの侵入に関与している可能性があることが研究で示唆されている。^{[ 14 ]}クローディンファミリーの異常は、 HPV感染によって引き起こされる肝細胞癌でもよく見られる。^{[ 14 ]}

抗体を用いてCD4共受容体を阻害することで、T細胞の活性化を抑制し、自己免疫疾患に対抗することが可能です。^{[ 15 ]}この阻害は「優性」効果をもたらすようで、つまり、一度阻害されると、T細胞は活性化する能力を取り戻しません。この効果はその後、ネイティブT細胞に広がり、ネイティブT細胞はCD4+CD25+GITR+FoxP3+T制御性表現型に切り替わります。^{[ 15 ]}

HIV に基づく共受容体研究のほとんどは、CCR5 共受容体に焦点を当てています。HIV 株の大部分は CCR5 受容体を使用します。^{[ 16 ]} HIV-2 株は CXCR4 受容体も使用できますが^{[ 17 ]}、CCR5 受容体の方が 2 つのうちより主に標的とされています。CCR5 および CXCR4 共受容体はどちらも、7 回膜貫通 (7TM) G タンパク質共役受容体です。^{[ 18 ]} HIV の異なる株は異なる共受容体に作用しますが、ウイルスは他の共受容体を利用するように切り替えることができます。^{[ 16 ]}例えば、R5X4受容体は、主要な株で主要な HIV 共受容体の標的になることがあります。HIV -1とHIV-2 はどちらもCCR8共受容体を使用できます。 ^{[ 17 ]}異なる株の共受容体標的の交差と、株が優勢な共受容体から切り替える能力は、HIVの臨床治療を妨げる可能性がある。WR321 mAbなどの治療法は、CCR5 HIV-1のいくつかの株を阻害し、細胞感染を防ぐことができる。^{[ 18 ]}このmAbはHIV-1阻害性bケモカインの放出を引き起こし、他の細胞が感染するのを防ぐ。

共受容体に関する癌研究には、トランスフォーミング増殖因子（ TGF-β ）共受容体などの増殖因子活性化共受容体の調査が含まれます。腫瘍細胞の表面に発現する共受容体エンドグリンの発現は、細胞の可塑性および腫瘍の発生と相関しています。 ^{[ 19 ]} TGF-βのもう1つの共受容体はCD8です。^{[ 20 ]} 正確なメカニズムはまだ不明ですが、CD8共受容体はT細胞の活性化とTGF-βを介した免疫抑制を増強することが示されています。TGF-βはインテグリンと焦点接着キナーゼを介して細胞の可塑性に影響を与えることが示されています。^{[ 19 ]}腫瘍細胞の共受容体とT細胞との相互作用は、腫瘍免疫療法にとって重要な考慮事項となります。ソルチリン共受容体などのp75の共受容体に関する最近の研究では、ソルチリンが神経成長因子の一種であるニューロトロフィンと関連していることが示唆されている。 ^{[ 21 ]} p75受容体と共受容体は、特にニューロトロフィンが特定の形態の細胞死から細胞を救う能力を介して、腫瘍の悪性度に影響を与えることがわかっている。^{[ 22 ]} p75共受容体であるソルチリンはナチュラルキラー細胞 で発見されているが、ニューロトロフィン受容体のレベルは低い。^{[ 23 ]}ソルチリン共受容体は、ニューロトロフィンが免疫応答を変化させる原因にもなるニューロトロフィン相同体と協働すると考えられている。