移植拒絶反応

超急性拒絶反応は、移植後数分から数時間以内に発現する拒絶反応の一種です。^{[ 9 ]}これは、移植を受けた患者に存在する既存の抗体が、移植臓器の抗原を認識することによって引き起こされます。 ^{[ 10 ]}これらの抗原は、移植臓器内の血管の内皮に存在し、抗体が結合すると、補体系の急速な活性化につながります。^{[ 11 ]}血栓症とそれに続く移植片壊死による不可逆的な損傷が予想されます。^{[ 12 ]}移植されたままの組織は機能せず、免疫系が異物組織に対して作用するため、高熱や倦怠感を引き起こす可能性があります。 ^{[ 13 ]}

移植前におけるドナー組織に対する抗体スクリーニングの改善により、超急性拒絶反応による移植片不全の発生率は大幅に減少しました。^{[ 9 ]}これらの既存の抗体は、以前の移植、以前の輸血、または妊娠に起因する可能性がありますが、超急性拒絶反応は、 ABO血液型抗原に対する抗体によるものが最も一般的です。^{[ 11 ]}そのため、ABO血液型が異なる個体間の移植は一般的に避けられていますが、免疫系が完全に発達していない非常に幼い子供（一般的に12か月未満ですが、24か月までの場合も多い）では実施されることがあります。^{[ 14 ] [ 15 ]}臓器不足と移植待機リストに載っていることに関連する罹患率と死亡率も、年長の子供や成人におけるABO不適合移植への関心を高めています。^{[ 16 ]}

急性拒絶反応は、移植後数週間から数か月の期間で起こる拒絶反応の一種で、ほとんどの症例は移植後最初の 3 か月から 1 年以内に発生します。^{[ 11 ] [ 13 ]}超急性拒絶反応とは異なり、急性拒絶反応は、白血球の一種であるリンパ球が移植された臓器/移植片上の抗原を認識し始めるという 2 つの異なる免疫学的メカニズムから生じると考えられています。 ^{[ 17 ]}この認識は、 T 細胞上に存在するT 細胞受容体に提示される細胞表面のタンパク質である主要組織適合性複合体(MHC)によって起こります。^{[ 18 ]}ヒトでは、これはヒト白血球抗原(HLA) システムとして知られており^{[ 18 ]}、17,000 を超える HLA アレルまたは遺伝子変異が記述されているため、2 人の人が同一のアレルを持つことは極めてまれです。^{[ 19 ]}マイナー組織適合性抗原として知られる他の非HLAタンパク質も存在するが、多数の非HLAタンパク質が不一致にならない限り、それ自体で急性拒絶反応を引き起こすことは一般的にない。^{[ 20 ]}そのため、HLAの一致（ABO血液型の一致に加えて）は急性拒絶反応の予防に不可欠である。^{[ 21 ]}

T細胞によるこの認識プロセスは直接的または間接的に起こり、それぞれ急性細胞性拒絶反応と急性液性拒絶反応を引き起こします。^{[ 11 ]}直接同種認識は移植免疫学における現象で、体内の抗原提示細胞（APC）である樹状細胞がドナー組織からレシピエントのリンパ組織（リンパ濾胞とリンパ節）に移動し、MHCペプチドをレシピエントのリンパ球に提示します。^{[ 22 ]}それに対し、間接同種認識は、免疫系が異物抗原を認識する方法により類似しています。^{[ 23 ]}レシピエントの樹状細胞は、循環中、リンパ組織、またはドナー組織自体で、ドナー組織由来のペプチドに遭遇します。^{[ 23 ]}直接抗原提示の結果ではないため、これらは必ずしも完全なMHC分子ではなく、レシピエントとは十分に異なると考えられる他のタンパク質が反応を引き起こす可能性があります。^{[ 23 ]}このプロセスにより、T細胞が二次的にペプチドに反応する準備が整います。^{[ 3 ]}レシピエントのAPCが完全に無傷のドナーMHCを提示する第3の半直接経路が報告されていますが、^{[ 22 ]}急性拒絶反応への相対的な寄与はよく理解されていません。^{[ 20 ]}

急性細胞性拒絶反応は、ドナーのMHCの不一致に対する細胞傷害性T細胞の直接的な同種認識によって起こり、細胞傷害性T細胞はサイトカインを分泌してより多くのリンパ球を動員し、直接アポトーシスまたは細胞死を引き起こします。^{[ 9 ] [ 11 ]}ドナーとレシピエントのMHCの差が大きいほど、移植片を損傷するために動員される細胞傷害性T細胞が多くなります。^{[ 11 ]}これは固形臓器移植の生検で確認でき、リンパ球浸潤の増加はより重度の急性細胞性拒絶反応を示しています。^{[ 20 ]}急性液性拒絶反応は、通常、レシピエントのヘルパーT細胞から生じる間接的な同種認識によって開始されるプロセスです。^{[ 11 ]}これらのヘルパーT細胞は、ドナー特異的抗体を生成できるB細胞の発達において重要な役割を果たします。^{[ 9 ]}抗体はドナー移植片内に沈着し、補体カスケードの活性化と、リンパ球とは異なる白血球の一種である好中球による抗体介在性細胞傷害を引き起こし、好中球は主に組織に浸潤する。^{[ 11 ]}

遺伝的に同一の双子を除いて、急性拒絶反応はある程度予想される。^{[ 21 ]}移植を危険にさらす可能性のある臨床的に重要な急性拒絶反応の発生率は、免疫抑制療法の開発により大幅に減少した。腎臓移植を例にとると、急性拒絶反応の発生率は1970年代の50%超から10～20%に減少した。^{[ 24 ]}急性拒絶反応が1回だけ発生した場合、速やかに治療すれば移植に支障をきたすことはないが、再発すると慢性拒絶反応につながる可能性がある。^{[ 21 ]}

慢性拒絶反応は、組織移植後数ヶ月から数年かけて移植片の破壊につながる、潜行性の拒絶反応の一種です。^{[ 17 ]}慢性拒絶反応のメカニズムはまだ完全には解明されていませんが、以前の急性拒絶反応が慢性拒絶反応の発症の主な臨床的予測因子であることが知られています。^{[ 11 ]}特に、重度または持続性の急性拒絶反応の後には発生率が上昇しますが、ベースラインまで機能が回復した急性拒絶反応は移植片の生存に大きな影響を与えません。^{[ 25 ] [ 26 ]}慢性拒絶反応は一般的に、血管損傷または実質損傷とその後の線維化に関連していると考えられています。^{[ 27 ]}これらのプロセスにおける免疫系の正確な寄与は不明ですが、同種認識の間接経路とそれに伴う抗体形成が特に関与しているようです。^{[ 11 ]}免疫抑制療法が終了した後、多くの移植患者は慢性拒絶反応のリスクが高くなります。慢性拒絶反応の兆候を調べるには、血液検査と生検が必要です。^{[ 28 ]}

慢性拒絶反応は、さまざまな臓器に大きく異なる影響を及ぼします。移植後5年で、肺移植の80%、心臓移植の60%、腎臓移植の50%が影響を受けますが、肝臓移植は10%しか影響を受けません。^{[ 25 ]}したがって、慢性拒絶反応は、ほとんどの肺移植レシピエントの長期罹患率を説明しており、^{[ 29 ] [ 30 ]}生存期間の中央値は約4.7年で、他の主要臓器移植の約半分です。^{[ 31 ]}他の原因に起因しない気流閉塞は、閉塞性細気管支炎症候群（BOS）と呼ばれ、強制呼気量（FEV1 _）が少なくとも20%低下する（3週間以上）ことで確認されます。^{[ 32 ]}最初にリンパ球の浸潤が認められ、続いて上皮細胞の損傷、炎症性病変、線維芽細胞および筋線維芽細胞の動員が起こり、これらが増殖してタンパク質を分泌し、瘢痕組織を形成する。^{[ 33 ]}同様の現象は肝移植でも見られ、線維化により肝臓内の胆管が破壊され、二次的に黄疸が生じる。これは消失性胆管症候群としても知られている。^{[ 34 ]}

高用量コルチコステロイドを短期間投与し、これを繰り返すことができる。三剤併用療法では、カルシニューリン阻害薬と抗増殖薬が追加される。カルシニューリン阻害薬またはステロイドが禁忌の場合は、mTOR阻害薬が使用される。

免疫抑制剤：

• コルチコステロイド
  • プレドニゾロン
  • ヒドロコルチゾン
• カルシニューリン阻害剤
  • シクロスポリン
  • タクロリムス
• 抗増殖剤
  • アザチオプリン
  • ミコフェノール酸
• mTOR阻害剤
  • シロリムス
  • エベロリムス

特定の免疫成分に特異的な抗体は、免疫抑制療法に追加することができる。かつて拒絶反応の予防に用いられ、現在でも重度の急性拒絶反応の治療に時折用いられているモノクローナル抗T細胞抗体OKT3は、重度のサイトカイン放出症候群や移植後晩期リンパ増殖性疾患を引き起こすことが多いため、現在ではあまり用いられなくなっている。（OKT3は英国では患者指定使用のみに限って入手可能である。）

抗体医薬品：

• モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体
  • バシリキシマブ
  • ダクリズマブ
• モノクローナル抗IL-6R受容体抗体
  • トシリズマブ
• ポリクローナル抗T細胞抗体
  • 抗胸腺細胞グロブリン（ATG）
  • 抗リンパ球グロブリン（ALG）
• モノクローナル抗CD20抗体
  • リツキシマブ

免疫抑制療法や抗体療法に抵抗性を示す症例では、移植組織に特異的な抗体分子を除去するために、光化学療法、または体外光免疫療法（ECP）が用いられることがある。

骨髄移植は、移植を受ける患者の免疫系をドナーの免疫系に置き換えることができ、患者は拒絶反応を起こすことなく新しい臓器を受け入れます。骨髄の造血幹細胞（免疫系を構成する白血球を含む疲弊した血液細胞を補充する幹細胞の貯蔵庫）は、臓器提供者本人、一卵性双生児、またはクローンのものでなければなりません。しかし、移植片対宿主病（GVHD）のリスクがあり、骨髄とともに侵入した成熟リンパ球が新しい宿主組織を異物と認識して破壊してしまうのです。

遺伝子治療は、使用できるもう1つの方法です。この方法では、移植片を拒絶する原因となる遺伝子が不活性化されます。研究はまだ進行中であり、現在までに患者の治療に遺伝子治療は使用されていません。^{[ 44 ] [ 45 ] [ 46 ]}現在の研究は、 CD4およびCD8 T細胞を介して同種移植片拒絶を媒介するTh1およびTh17に焦点を当てる傾向があります。^{[ 47 ]}