発がん

がん細胞の発生に寄与する可能性のある様々なゲノム変化には、多様な分類体系が存在する。これらの変化の多くは突然変異、すなわちゲノムDNAのヌクレオチド配列の変化である。遺伝子の発現の有無を変化させるエピジェネティックな変化も数多く存在する。染色体の数が異常な状態である異数性は、突然変異ではないゲノム変化の一つであり、有糸分裂のエラーによって1つ以上の染色体が増加または減少することによって引き起こされる。大規模な突然変異は、染色体の一部が欠失または重複することによって引き起こされる。ゲノム増幅は、細胞が小さな染色体領域（通常は1つ以上の癌遺伝子と隣接する遺伝物質を含む）のコピーを多数（多くの場合20以上）獲得するときに起こる。転座は、 2つの異なる染色体領域が異常に融合するときに起こり、多くの場合、特徴的な位置で起こる。このよく知られた例として、慢性骨髄性白血病で起こるフィラデルフィア染色体、すなわち9番染色体と22番染色体の転座があり、その結果、発がん性チロシンキナーゼであるBCR - abl融合タンパク質が産生される。小規模な突然変異には、点突然変異、欠失、挿入があり、これらは遺伝子のプロモーターで発生してその発現に影響を与える場合もあれば、遺伝子のコード配列で発生してそのタンパク質産物の機能や安定性を変化させる場合もある。単一遺伝子の破壊は、DNAウイルスやレトロウイルスのゲノム物質の組み込みによっても引き起こされる可能性があり、そのような事象は、影響を受けた細胞とその子孫におけるウイルス性癌遺伝子の発現にもつながる可能性がある。

DNA損傷は癌の主な原因と考えられています。^{[ 17 ]}人間の細胞1個あたり、1日平均6万件以上の新たな自然発生的なDNA損傷が、内因性の細胞プロセスによって生じます（DNA損傷（自然発生的）の記事を参照）。

外因性因子への曝露によって、DNA損傷がさらに発生する可能性があります。外因性発がん物質の一例として、タバコの煙はDNA損傷を増加させ、このDNA損傷が喫煙による肺がんの増加の原因となっていると考えられます。^{[ 18 ]}他の例としては、太陽光からの紫外線がメラノーマにおいて重要なDNA損傷を引き起こし、^{[ 19 ]}ヘリコバクター・ピロリ感染は高レベルの活性酸素種を生成し、DNAを損傷して胃がんの一因となります。^{[ 20 ]}また、アスペルギルス・フラバスの代謝産物であるアフラトキシンは、肝臓がんの原因となるDNA損傷物質です。^{[ 21 ]}

DNA損傷は、体内で生成される物質によっても引き起こされることがあります。炎症を起こした大腸上皮のマクロファージと好中球は、大腸腫瘍形成を開始させるDNA損傷を引き起こす活性酸素種の供給源であり^{[ 22 ]}、高脂肪食を摂取する人間の大腸で高濃度になる胆汁酸もDNA損傷を引き起こし、大腸がんの一因となります^{[ 23 ] 。}

このセクションの図の上部にある枠内には、このような外因性および内因性のDNA損傷源が示されています。図の第2レベルでは、がんへの進行におけるDNA損傷の中心的な役割が示されています。がんへの進行におけるDNA損傷、エピジェネティックな変化、およびDNA修復不全の中心的な要素は赤色で示されています。

DNA修復機能の欠損は、より多くのDNA損傷の蓄積を引き起こし、がんのリスクを高めます。例えば、34個のDNA修復遺伝子のいずれかに遺伝的な障害がある人（ DNA修復欠損症の記事を参照）はがんのリスクが高く、一部の欠陥は生涯がん発症率が最大100%になることがあります（例：p53変異）。^{[ 24 ]}このような生殖細胞系列変異は、図の左側のボックスに示されており、DNA修復欠損への寄与が示されています。しかし、このような生殖細胞系列変異（浸透率の高いがん症候群を引き起こす）は、がんの約1%の原因にすぎません。^{[ 25 ]}

がんの大部分は非遺伝性または「散発性がん」と呼ばれています。散発性がんの約30%には、現在定義されていない遺伝的要素がありますが、大多数、つまり70%の散発性がんには遺伝的要素がありません。^{[ 26 ]}

散発性癌では、DNA修復の欠損は、DNA修復遺伝子の変異による場合もあれば、DNA修復遺伝子の発現低下または発現消失は、遺伝子発現を低下または抑制するエピジェネティックな変化による場合の方がはるかに多い。これは、図の上から3番目のレベルに示されている。例えば、連続して検査された113例の大腸癌のうち、DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのはわずか4例で、大多数はMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によるMGMT発現の低下であった。^{[ 27 ]}

DNA修復遺伝子の発現が低下すると、DNA修復不全が生じます。これは図の上から4番目のレベルに示されています。DNA修復不全の場合、細胞内のDNA損傷は通常よりも高いレベルで持続します（図の上から5番目のレベル）。この過剰な損傷により、突然変異および/またはエピ突然変異の頻度が増加します（図の上から6番目のレベル）。実験的には、 DNAミスマッチ修復^{[ 28 ] [ 29 ]}または相同組換え修復（HRR）[30]に欠陥のある細胞では、突然変異率が大幅に増加します。^{染色体再編成と異数性もHRR欠陥細胞で増加します[ 31 ]} 。DNA二本鎖切断^の修復、またはその他のDNA損傷の修復中に、不完全に除去された修復部位がエピジェネティックな遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります^{[ 32 ]。}

DNA損傷やDNA修復の欠陥によって引き起こされる体細胞変異やエピジェネティックな変化は、フィールド欠損に蓄積する。フィールド欠損とは、複数の変化（後述のセクションで説明）を伴う正常に見える組織のことであり、癌における無秩序で過剰増殖するクローン組織の発生の一般的な前駆段階である。このようなフィールド欠損（図の下から2番目のレベル）には、多数の変異やエピジェネティックな変化が存在する可能性がある。

ほとんどの特定のがんの初期原因を特定することは不可能です。ごくまれに、原因が1つしかない場合もあります。たとえば、HHV-8ウイルスはすべてのカポジ肉腫の原因となります。しかし、がん疫学の手法と情報を活用することで、より多くの状況で可能性のある原因を推定することが可能です。たとえば、肺がんには、タバコの使用やラドンガスなど、いくつかの原因があります。現在タバコを吸っている男性は、タバコを吸ったことのない男性の14倍の割合で肺がんを発症します。現在喫煙者の肺がんの原因が喫煙である確率は約93%です。喫煙者の肺がんの原因がラドンガスまたはタバコ以外の原因である確率は7%です。^{[ 33 ]}これらの統計的相関関係により、研究者は特定の物質や行動が発がん性であると推測することが可能になりました。タバコの煙は外因性DNA損傷を増加させ、このDNA損傷が喫煙による肺がんの原因である可能性が高いです。タバコの煙に含まれる5,000種類以上の化合物の中で、最も高濃度で存在し、最も強い変異原性効果を持つ遺伝毒性DNA損傷剤は、アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリル、1,3-ブタジエン、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、イソプレンである。^{[ 18 ]}

分子生物学的手法を用いることで、腫瘍内の突然変異、エピ変異、染色体異常を特徴づけることが可能となり、突然変異のスペクトルに基づいて特定のがん患者の予後を予測する分野で急速な進歩が見られている。例えば、全腫瘍の最大半数にp53遺伝子の欠陥がある。この突然変異は予後不良と関連しており、これらの腫瘍細胞は治療によって損傷を受けた際にアポトーシス（プログラム細胞死）を起こしにくい。テロメラーゼの突然変異は、細胞分裂の回数を増やすための追加の障壁を取り除く。その他の突然変異は、腫瘍がより多くの栄養素を供給するための新しい血管を成長させたり、体の他の部位に転移したりすることを可能にする。しかし、がんが形成されると、がんは進化を続け、サブクローンを生成し続ける。 2012年に報告されたところによると、9つの異なる領域から採取された単一の腎臓がん検体には、9つの領域すべてで見つかった40の「普遍的」変異、9つの領域すべてではないが一部の領域で共有されている59の変異、および1つの領域にのみ存在する29の「固有」変異があった。^{[ 34 ]}

これらのDNA変異が蓄積する細胞の系統を追跡することは困難ですが、最近の2つの証拠は、正常な幹細胞が癌の起源細胞である可能性を示唆しています。^{[ 35 ] [ 36 ]}まず、組織における癌発生リスクと、その同じ組織で起こる正常幹細胞の分裂回数との間に、非常に強い正の相関関係（スピアマンのρ = 0.81、P < 3.5 × 10−8）が存在します。この相関関係は31種類の癌に適用され、5桁の範囲に及びます。^{[ 37 ]}この相関関係は、組織の正常幹細胞が1回分裂すると、その組織の癌リスクは約1倍になることを意味します。1,000回分裂すると、癌リスクは1,000倍になります。また、組織の正常幹細胞が100,000回分裂すると、その組織の癌リスクは約100,000倍になります。これは、がんの発生における主な要因は「正常な」幹細胞が分裂することであり、がんは正常で健康な幹細胞から発生することを示唆している。^{[ 36 ]}

第二に、統計によると、ほとんどのヒトの癌は高齢者に診断されます。考えられる説明としては、癌は細胞が時間の経過とともに損傷を蓄積することによって発生するというものです。DNAは生涯を通じて損傷を蓄積できる唯一の細胞成分であり、幹細胞は受精卵から晩年の細胞にDNAを伝達できる唯一の細胞です。幹細胞由来の他の細胞は、癌が発生するまで生命の始まりからのDNAを保持しません。これは、ほとんどの癌が正常な幹細胞から発生することを示唆しています。^{[ 35 ] [ 36 ]}

「フィールド発癌」という用語は、1953年に初めて使用され、当時ほとんど知られていなかったプロセスによって前処理され、癌の発生に素因している上皮の領域または「フィールド」を説明するために使用されました。^{[ 38 ]}それ以来、「フィールド発癌」および「フィールド欠損」という用語は、新しい癌が発生する可能性が高い前悪性組織を説明するために使用されています。

フィールド欠損は癌と関連して確認されており、癌への進行において重要である。^{[ 39 ] [ 40 ]しかし、Rubin [ 41 ]}は、「癌研究における研究の大部分は、生体内の明確に定義された腫瘍、または試験管内の離散的な腫瘍性病巣で行われてきた。しかし、変異表現型ヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の80%以上が、最終的なクローン増殖の開始前に発生しているという証拠がある…」と指摘した。 ^{[ 42 ]}腫瘍で確認された体細胞変異の半分以上は、一見正常な細胞の増殖中に、前腫瘍期（フィールド欠損）で発生した。また、腫瘍に存在するエピジェネティックな変化の多くは、前腫瘍期のフィールド欠損で発生した可能性があると考えられる。^{[ 43 ]}

大腸では、おそらく大腸内表面の腸陰窩基底部にある幹細胞の中から、突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した細胞が自然選択によって選択され、フィールド欠陥が生じる。突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した幹細胞は、自然選択によって近くの他の幹細胞と置き換わる可能性がある。これにより、異常組織のパッチが生じる可能性がある。このセクションの図には、切除直後に縦方向に開いた大腸の断片の写真が含まれており、大腸癌と4つのポリープが示されている。写真の下には、突然変異細胞またはエピジェネティックに変化した細胞の大きなパッチがどのように形成されたかを示す模式図があり、図中の黄色の大きな領域で示されている。図中のこの最初の大きなパッチ（細胞の大きなクローン）内で、2回目の突然変異またはエピジェネティックな変化が生じ、特定の幹細胞が周囲の幹細胞と比較して有利になり、この変化した幹細胞がクローン的に増殖して、元のパッチ内に二次パッチ、つまりサブクローンを形成する可能性がある。図では、これは大きな黄色の元の領域内の、異なる色の4つの小さなパッチで示されています。これらの新しいパッチ（サブクローン）内では、このプロセスが複数回繰り返される可能性があり、これはクローン的に増殖する4つの二次パッチ内のさらに小さなパッチ（図では依然として異なる色で示されています）で示され、小さなポリープまたは悪性腫瘍（癌）を生成する幹細胞が発生するまで続きます。写真では、この結腸セグメントの明らかなフィールド欠損により、4つのポリープ（ポリープのサイズ、6mm、5mm、および3mmが2つ、および 最長寸法が約3cmの癌がラベル付けされています）が発生しています。これらの腫瘍は、（写真の下の図で）4つの小さな茶色の円（ポリープ）と、より大きな赤い領域（癌）でも示されています。写真の癌は、結腸が小腸に接合する部分（ラベル付けされています）と虫垂がある部分（ラベル付けされています）の結腸の盲腸領域で発生しました。写真の脂肪は、結腸の外壁の外側にあります。ここに示した結腸の一部では、結腸を縦方向に切開して内面を露出し、結腸の内側上皮層に発生した癌やポリープを観察できるようにした。

散発性大腸がんの発生過程が、自然選択によって広がる前癌性クローンの形成、それに続く初期クローン内部でのサブクローンの形成、さらにその内部でのサブサブクローンの形成という一般的なプロセスであるとすれば、大腸がんは一般的に、前癌性事象の連続を反映した、異常の増大する領域と関連しており、またその領域に先行して発生するはずである。最も広範囲にわたる異常領域（図中の最も外側の黄色の不規則な領域）は、悪性腫瘍形成における最も初期の事象を反映していると考えられる。

がんにおける特定のDNA修復欠損の実験的評価において、多くの特定のDNA修復欠損は、がんを取り囲む領域欠損においても発生することが示された。以下の表は、がんにおけるDNA修復欠損がエピジェネティックな変化によって引き起こされていることが示された例と、同じエピジェネティックな原因によるDNA修復欠損が周囲の領域欠損においてやや低い頻度で認められた例を示している。

開いた結腸部分の写真に示されている視野欠損部にある小さなポリープの中には、比較的良性の新生物であるものもある。1996年の研究では、大腸内視鏡検査中に発見された10mm未満のポリープを3年間繰り返し大腸内視鏡検査で追跡したところ、25%はサイズが変化しず、35%は縮小または退縮し、40%は増大した。^{[ 54 ]}

がんはゲノム不安定性または「変異表現型」を示すことが知られています。 ^{[ 55 ]}核内のタンパク質コードDNAは、全ゲノムDNAの約1.5%です。^{[ 56 ]}このタンパク質コードDNA（エクソームと呼ばれる）内では、平均的な乳がんまたは大腸がんには約60～70個のタンパク質変化変異があり、そのうち約3～4個が「ドライバー」変異であり、残りは「パッセンジャー」変異である可能性があります。^{[ 43 ]}しかし、乳がん組織サンプル内の全ゲノム（非タンパク質コード領域を含む）におけるDNA配列変異の平均数は約20,000です。 ^{[ 57 ]}平均的なメラノーマ組織サンプル（メラノーマはエクソーム変異頻度が高い）では、 ^{[ 43 ]} DNA配列変異の総数は約80,000です。^{[ 58 ]}がん内の全ヌクレオチド配列におけるこれらの高頻度の変異は、がんを引き起こすフィールド欠損の初期の変化（例えば、前のセクションの図の黄色の領域）が、DNA修復の欠陥であることが多いことを示唆しています。大腸がんを取り囲む大きなフィールド欠損（ がんの両側に約 10 cm まで広がる）では、フィールド欠損領域全体で 2 つまたは 3 つの DNA 修復タンパク質（ERCC1、ERCC4（XPF）および/またはPMS2 ）にエピジェネティックな欠陥が頻繁に見られることがわかっています^{[ 47 ]}。DNA 修復遺伝子の発現が減少すると、細胞内で DNA 損傷が正常よりも高い速度で蓄積し、この過剰な損傷により、突然変異および/またはエピ突然変異の頻度が増加します。突然変異率は、DNA ミスマッチ修復^{[ 28 ] [ 29 ]}または相同組換え修復（HRR）に欠陥のある細胞で大幅に増加します。^{[ 30 ]} DNA修復の欠陥自体がDNA損傷の蓄積を招き、損傷した領域の一部でエラーを起こしやすい損傷乗り越え合成が突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、この蓄積されたDNA損傷の修復の不備がエピ変異を引き起こす可能性がある。これらの新しい突然変異および/またはエピ変異は増殖上の利点をもたらし、フィールド欠陥を生成する可能性がある。DNA修復遺伝子の突然変異/エピ変異自体は選択上の利点をもたらさないが、細胞が増殖上の利点をもたらす別の突然変異/エピ変異を獲得した際に、細胞内に同伴される可能性がある。

発がんやがん治療に関する理論の中には、科学的根拠、論理、あるいは証拠の欠如から、主流の科学的見解から外れているものが数多く存在する。これらの理論は、様々な代替がん治療を正当化するために用いられることがある。しかし、これらは、主流のがん生物学において論理的な根拠を持ち、従来型の検証が可能な仮説を立てることができる発がん理論とは区別されるべきである。

しかし、発がんの代替理論のいくつかは科学的証拠に基づいており、ますます認められつつあります。一部の研究者は、がんは突然変異やエピ変異ではなく、異数性（染色体の数的および構造的異常）^{[ 59 ]}によって引き起こされる可能性があると考えています。がんはまた、酸素の細胞代謝がエネルギーを生成する経路（酸化的リン酸化）から活性酸素種を生成する経路に転換される代謝性疾患としても考えられています。^{[ 60 ]}これにより、酸化的リン酸化から好気性解糖へのエネルギー切り替え（ワールブルク効果）と、活性酸素種の蓄積による酸化ストレス（「がんの酸化ストレス理論」）が引き起こされます。 ^{[ 60 ]}がん発生のもう1つの概念は、弱い磁場と電磁場への曝露と、それらが酸化ストレスに及ぼす影響に基づいており、磁気発がんとして知られています。^{[ 61 ]}

多くの著者は、がんが連続的なランダムな突然変異によって生じるという仮定は単純化しすぎだと疑問を呈し、代わりに、がんは、生来のプログラムされた増殖傾向を抑制できない身体の失敗によって生じると示唆している。^{[ 62 ]}関連する理論では、がんは先祖返り、つまり、より初期の多細胞生物への進化上の逆戻りであると示唆している。^{[ 63 ]}がん細胞間の制御されない細胞増殖と協力に関与する遺伝子は、最初の多細胞生物が集まって繁栄することを可能にした遺伝子と非常によく似ている。これらの遺伝子は、ヒトなどのより複雑な後生動物のゲノム内にもまだ存在しているが、より最近進化した遺伝子によって抑制されている。新しい制御遺伝子が何らかの理由で機能しなくなると、細胞はより原始的なプログラムに戻り、制御不能に増殖することができる。この理論は、がんが体内で進化する異常細胞から始まるという考え方に代わるものである。代わりに、がんは固定数の原始的な遺伝子を持ち、それが徐々に活性化され、有限の多様性を持つようになる。^{[ 64 ]}別の進化論では、がんの起源は真核生物（有核）細胞の起源にまで遡り、感染ウイルスのゲノムが宿主によって切断（そして弱毒化）されたものの、その断片が免疫防御として宿主ゲノムに組み込まれた大規模な水平遺伝子伝達によるものだとされています。したがって、まれな体細胞突然変異によってそのような断片が組み換えられ、細胞増殖の機能的なドライバーになったときにがんが発生するのです。^{[ 65 ]}

動物の集団が進化するのと同様に、制御されない細胞集団も「進化」する可能性があります。この望ましくないプロセスは体細胞進化と呼ばれ、癌が発生し、時間の経過とともに悪性度が増す原因となります。^{[ 66 ]}

細胞が無秩序に増殖することを可能にする細胞代謝の変化のほとんどは、細胞死につながります。しかし、がんが始まると、がん細胞は自然選択の過程を経ます。生存や増殖を促進する新たな遺伝子変化を持つ少数の細胞はより速く増殖し、好ましくない遺伝子変化を持つ細胞が競争に敗れるにつれて、成長する腫瘍を支配するようになります。^{[ 67 ]}これは、MRSAなどの病原種が抗生物質耐性を獲得したり、HIVが薬剤耐性を獲得したり、植物病や昆虫が殺虫剤耐性を獲得したりするのと同じメカニズムです。この進化は、がんの再発が、がん治療薬耐性や放射線療法耐性を獲得した細胞を伴うことが多い理由を説明しています。

ハナハンとワインバーグによる2000年の論文では、悪性腫瘍細胞の生物学的特性が以下のようにまとめられています。^{[ 68 ]}

• 成長シグナルにおける自給自足の獲得は、抑制されない成長につながる。
• 抗増殖シグナルに対する感受性の低下も、制御不能な増殖につながる。
• アポトーシスを起こす能力が失われ、遺伝子の異常や外部からの増殖抑制シグナルにもかかわらず増殖が可能になる。
• 老化能力の喪失により、無限の複製能力（不死）がもたらされる。
• 持続的な血管新生を獲得することで、腫瘍は受動的な栄養拡散の限界を超えて増殖することができる。
• 隣接組織に浸潤する能力の獲得、すなわち浸潤性癌の決定的な特性。
• 遠隔部位に転移巣を形成する能力の獲得。これは、一部の悪性腫瘍（癌腫など）において後期に現れる特性である。

これらの複数のステップが完了することは、以下の条件を満たさなければ非常に稀な出来事となるでしょう。

• 遺伝子エラーを修復する能力の喪失は、突然変異率の上昇（ゲノム不安定性）につながり、それによって他のすべての変化を加速させる。
• 細胞力学の劇的な変化により、転移性拡散が可能になる。^{[ 69 ]}

これらの生物学的変化は癌腫では典型的ですが、他の悪性腫瘍では必ずしもこれらすべてを達成する必要はないかもしれません。たとえば、組織浸潤と遠隔部位への移動は白血球の正常な特性であるため、これらのステップは白血病の発症には必要ありません。また、これらの異なるステップが必ずしも個々の変異を表しているわけではありません。たとえば、p53タンパク質をコードする単一の遺伝子の不活性化は、ゲノム不安定性、アポトーシスの回避、および血管新生の増加を引き起こします。さらに、すべての癌細胞が分裂しているわけではありません。むしろ、腫瘍内の細胞の一部である癌幹細胞と呼ばれる細胞が、分化細胞を生成する際に自己複製します。^{[ 70 ]}

通常、組織が損傷または感染すると、損傷した細胞は周囲の細胞で特定の酵素活性パターンとサイトカイン遺伝子発現を刺激することにより炎症を引き起こします。^{[ 71 ] [ 72 ]}分子の離散的なクラスター（「サイトカインクラスター」）が分泌され、これがメディエーターとして働き、その後の生化学的変化のカスケードの活性を誘導します。^{[ 73 ]}各サイトカインはさまざまな細胞タイプの特定の受容体に結合し、各細胞タイプは、細胞が発現する受容体と細胞内に存在するシグナル伝達分子に応じて、細胞内シグナル伝達経路の活性を変化させることで応答します。^{[ 74 ] [ 75 ]}全体として、この再プログラミングプロセスは、細胞の表現型の段階的な変化を誘導し、最終的には組織機能の回復と必須の構造的完全性の回復につながります。^{[ 76 ] [ 77 ]}組織は、損傷部位に存在する細胞と免疫系との間の生産的なコミュニケーションに応じて、治癒することができます。^{[ 78 ]}治癒における重要な要因の 1 つは、サイトカイン遺伝子発現の調節であり、これにより相補的な細胞群が炎症メディエーターに反応し、組織生理学に徐々に重要な変化をもたらすことができる。^{[ 79 ] [ 80 ] [ 81 ]}がん細胞は、ゲノムに永続的 (遺伝的) または可逆的 (エピジェネティック) の変化があり、周囲の細胞や免疫系とのコミュニケーションを部分的に阻害する。^{[ 82 ] [ 83 ]}がん細胞は、組織の完全性を保護するような方法で組織微小環境とコミュニケーションをとらない。その代わりに、がん細胞の移動と生存は、組織機能を損なうことができる場所で可能になる。^{[ 84 ] [ 85 ]}がん細胞は、通常は組織を免疫系から保護するシグナル経路を「再配線」することによって生存する。この免疫応答の変化は、悪性腫瘍の初期段階でも明らかである。^{[ 86 ] [ 87 ]}

がんにおける組織機能の再構築の一例は、転写因子NF-κBの活性である。^{[ 88 ]} NF-κBは、炎症と再生の間の移行に関与する多数の遺伝子の発現を活性化し、サイトカイン、接着因子、および細胞の運命を変えることができる他の分子をコードする。^{[ 89 ]}この細胞表現型の再プログラミングにより、通常は完全に機能する無傷の組織が発達する。^{[ 90 ]} NF-κB活性は複数のタンパク質によって厳密に制御されており、これらのタンパク質が集合的に、特定の細胞で特定の時間にNF-κBによって誘導されるのは特定の遺伝子クラスターのみであることを保証する。^{[ 91 ]}この細胞間のシグナル交換の厳密な制御により、組織は過剰な炎症から保護され、異なる細胞型が徐々に相補的な機能と特定の位置を獲得することが保証される。遺伝子の再プログラミングと細胞間相互作用の間のこの相互制御の失敗により、がん細胞は転移を起こす。がん細胞はサイトカインに異常な反応を示し、免疫系から身を守るシグナルカスケードを活性化する。^{[ 88 ] [ 92 ]}

サメやエイなどの海洋軟骨魚類は淡水魚に比べて癌の影響を受けにくく、そのため発癌のメカニズムをより深く理解するための医学研究が促進されている。^{[ 93 ]}

がん遺伝子は様々な方法で細胞増殖を促進します。多くは細胞間の「化学伝達物質」であるホルモンを産生し、有糸分裂を促進します。その効果は、受容組織または細胞のシグナル伝達に依存します。つまり、受容細胞上のホルモン受容体が刺激されると、シグナルは細胞表面から細胞核へと伝達され、核レベルでの遺伝子転写調節に何らかの変化をもたらします。がん遺伝子の中には、シグナル伝達システム自体、あるいは細胞や組織内のシグナル受容体の一部となっているものもあり、それによってホルモンに対する感受性を制御しています。がん遺伝子はしばしば分裂促進因子を産生したり、タンパク質合成におけるDNA転写に関与したりします。タンパク質合成は、細胞が利用し相互作用する産物や生化学物質を生成するタンパク質や酵素を作り出します。

通常は休眠状態にある癌遺伝子の原癌遺伝子に突然変異が生じると、その発現や機能が変化し、産物タンパク質の量や活性が増加する。こうなると原癌遺伝子は癌遺伝子へと変化し、細胞周期制御の正常なバランスが崩れ、制御不能な増殖が可能になる。原癌遺伝子は生物の成長、修復、恒常性維持に不可欠であるため、たとえゲノムから除去できたとしても、癌になる可能性を減らすことはできない。原癌遺伝子が突然変異を起こした時のみ、増殖を促すシグナルが過剰になるのである。

がん研究で最初に定義されたがん遺伝子の 1 つはras がん遺伝子です。Ras ファミリーのプロトがん遺伝子(H-Ras、N-Ras、K-Ras を含む) の変異は非常に一般的で、すべてのヒト腫瘍の 20% ～ 30% に見られます。^{[ 96 ]} Ras はもともとハーベイ肉腫ウイルスのゲノムで同定され、この遺伝子がヒトゲノムに存在するだけでなく、刺激制御エレメントに連結すると細胞株培養でがんを誘発できることが研究者を驚かせました。^{[ 97 ]}最近、発がん中の細胞形質転換は個々のがん遺伝子の状態ではなく、がん遺伝子ネットワーク (Ras シグナル伝達など) の全体的な閾値によって決定されるという新しいメカニズムが提案されました。^{[ 98 ]}

プロトオンコジーンは、さまざまな方法で細胞増殖を促進します。多くは、細胞間で有糸分裂を促す「化学伝達物質」であるホルモンを産生し、その効果は受容組織や細胞のシグナル伝達に依存します。また、細胞や組織自体のシグナル伝達系やシグナル受容体に関与し、ホルモンに対する感受性を制御するものもあります。さらに、分裂促進因子を産生したり、タンパク質合成におけるDNA転写に関与したりすることで、細胞が利用したり相互作用したりする産物や生化学物質を生成するタンパク質や酵素を作り出します。

原がん遺伝子の変異は、その発現と機能を変化させ、産物タンパク質の量や活性を増加させる可能性がある。こうなると、それらはがん遺伝子となり、細胞が過剰かつ制御不能に分裂する可能性が高くなる。原がん遺伝子は体の成長、修復、恒常性維持に不可欠であるため、ゲノムから原がん遺伝子を除去してもがんになる可能性は低下しない。原がん遺伝子が変異した場合にのみ、成長のシグナルが過剰になる。成長促進の役割を持つ遺伝子は、成長を可能にするすべての必要な細胞メカニズムが活性化されているという条件の下で、細胞の発がん性を高める可能性がある。^{[ 99 ]}この条件には、特定の腫瘍抑制遺伝子の不活性化も含まれる（下記参照）。この条件が満たされない場合、細胞は成長を停止し、死に至る可能性がある。このため、特定のがん遺伝子の制御下で成長するがん細胞の段階と種類を特定することは、治療戦略の開発にとって極めて重要となる。

腫瘍抑制遺伝子は、細胞分裂と細胞増殖を抑制する抗増殖シグナルとタンパク質をコードしています。一般的に、腫瘍抑制因子は、細胞ストレスやDNA損傷によって活性化される転写因子です。DNA損傷は、遊離遺伝物質の存在やその他の兆候を引き起こすことが多く、腫瘍抑制遺伝子の活性化につながる酵素や経路を活性化します。これらの遺伝子の機能は、DNA修復を実行するために細胞周期の進行を停止させ、突然変異が娘細胞に受け継がれるのを防ぐことです。最も重要な研究対象となっている腫瘍抑制遺伝子の1つであるp53タンパク質は、低酸素症や紫外線による損傷など、多くの細胞ストレスによって活性化される転写因子です。

がんのほぼ半数にp53の変異が関与している可能性があるにもかかわらず、その腫瘍抑制機能は十分に解明されていない。p53には明らかに2つの機能がある。1つは転写因子としての核内での役割、もう1つは細胞周期、細胞分裂、アポトーシスを制御する細胞質内での役割である。

ワールブルク効果とは、がんの増殖を維持するためにエネルギー源として解糖系を優先的に利用することである。p53は呼吸経路から解糖経路への移行を調節することが示されている。^{[ 100 ]}

しかし、突然変異によって腫瘍抑制遺伝子自体、あるいはそれを活性化するシグナル伝達経路が損傷を受け、「スイッチがオフ」になることがある。その結果、DNA修復が阻害され、DNA損傷が修復されずに蓄積し、必然的に癌へと至る。

生殖細胞で発生する腫瘍抑制遺伝子の変異は子孫に受け継がれ、後世代における癌の診断の可能性を高めます。これらの家系のメンバーは、多発性腫瘍の発生率が高く、潜伏期間が短くなっています。腫瘍の種類は、腫瘍抑制遺伝子変異の種類ごとに典型的であり、ある変異は特定の癌を引き起こし、別の変異は他の癌を引き起こします。変異型腫瘍抑制遺伝子の遺伝様式は、罹患したメンバーが片方の親から欠陥のあるコピーを、もう一方の親から正常なコピーを受け継ぐことです。たとえば、変異型p53アレルを1つ受け継いだ人（したがって、変異型p53に関してヘテロ接合体である人）は、リー・フラウメニ症候群として知られるメラノーマと膵臓癌を発症する可能性があります。その他の遺伝性腫瘍抑制遺伝子症候群には、網膜芽細胞腫に関連するRb変異や、腺ポリープ大腸癌に関連するAPC遺伝子変異などがあります。腺性ポリープ症は、若年期に大腸に数千個のポリープが発生することと関連しており、比較的若い年齢で大腸がんを発症する原因となります。また、 BRCA1およびBRCA2遺伝子の遺伝性変異は、乳がんの早期発症につながります。

1971年に、がんの発生は少なくとも2つの突然変異事象に依存すると提唱された。クヌードソンの2ヒット仮説として知られるようになったこの仮説では、腫瘍抑制遺伝子の遺伝性の生殖細胞系列突然変異は、生物の生涯の後半に別の突然変異事象が発生し、その腫瘍抑制遺伝子のもう一方のアレルを不活性化した場合にのみがんを引き起こすとされた。^{[ 101 ]}

通常、癌遺伝子は機能獲得型変異を含むため優性であり、一方、腫瘍抑制遺伝子の変異は機能喪失型変異を含むため劣性である。各細胞には同じ遺伝子のコピーが2つあり、それぞれ両親から1つずつ受け継いでいる。ほとんどの場合、特定の原癌遺伝子の片方のコピーに機能獲得型変異が生じるだけで、その遺伝子は真の癌遺伝子となる。一方、腫瘍抑制遺伝子の機能喪失型変異は、その遺伝子を完全に機能不全にするために、両方のコピーで起こる必要がある。しかし、腫瘍抑制遺伝子の変異したコピーの1つが、もう一方の野生型コピーを機能不全にしてしまうケースも存在する。この現象は優性阻害効果と呼ばれ、多くのp53変異で観察される。

クヌードソンの2ヒットモデルは最近、複数の研究者によって異議を唱えられている。一部の腫瘍抑制遺伝子の1つのアレルが不活性化されるだけで腫瘍が発生する。この現象はハプロ不全と呼ばれ、多くの実験的手法によって実証されている。ハプロ不全によって引き起こされる腫瘍は、通常、2ヒット過程によって引き起こされる腫瘍と比較して発症年齢が遅い。^{[ 102 ]}

一般的に、がんが発生するには両方のタイプの遺伝子の変異が必要です。たとえば、1つの癌遺伝子に限定された変異は、正常な有糸分裂制御と腫瘍抑制遺伝子によって抑制されます。これは、最初にクヌードソン仮説によって仮説が立てられました。^{[ 8 ]} 1つの腫瘍抑制遺伝子の変異だけでは、その機能を複製する多くの「バックアップ」遺伝子が存在するため、がんは発生しません。十分な数の原癌遺伝子が癌遺伝子に変異し、十分な数の腫瘍抑制遺伝子が不活性化または損傷して、細胞増殖のシグナルがそれを制御するシグナルを圧倒し、細胞増殖が急速に制御不能になるのは、それだけです。^{[ 10 ]}これらの遺伝子は、遺伝子自体へのほとんどの損傷を防ぐプロセスを制御しているため、DNA損傷がフィードバックループを形成するため、多くの場合、年齢とともに変異率が高くなります。

腫瘍抑制遺伝子の変異は、細胞だけでなくその子孫にも受け継がれ、癌が遺伝する可能性を高めることがあります。このような家系では、複数の腫瘍の発生率が高く、潜伏期間が短くなります。変異した腫瘍抑制遺伝子の遺伝様式は、罹患した個体が片方の親から欠陥のあるコピーを、もう片方の親から正常なコピーを受け継ぐというものです。腫瘍抑制遺伝子の変異は劣性遺伝の様相を呈するため（ただし例外もあります）、正常なコピーの喪失が癌の表現型を生み出します。例えば、 p53遺伝子の変異に関してヘテロ接合体である個体は、しばしばリー・フラウメニ症候群を発症し、 Rb遺伝子の変異に関してヘテロ接合体である個体は網膜芽細胞腫を発症します。同様に、腺腫性ポリポーシス大腸癌遺伝子の変異は、若年期に大腸に数千個のポリープが生じる腺腫性ポリポーシス大腸癌と関連しており、 BRCA1およびBRCA2遺伝子の変異は乳癌の早期発症につながります。

2011年に発表された新しいアイデアは、多重突然変異の極端なバージョンであり、その提唱者によってクロモスリプシスと呼ばれています。このアイデアは、がんの症例のわずか2～3％（骨がんでは最大25％）にしか影響しませんが、染色体が数十または数百の断片に壊滅的に粉砕され、その後誤って修復されるというものです。この粉砕は、おそらく通常の細胞分裂中に染色体が圧縮されるときに起こりますが、粉砕の引き金は不明です。このモデルでは、がんは複数の突然変異の緩やかな蓄積ではなく、単一の孤立したイベントの結果として発生します。 ^{[ 103 ]}

多くの変異原物質は発がん物質でもあるが、発がん物質の中には変異原物質ではないものもある。変異原物質ではない発がん物質の例としては、アルコールやエストロゲンなどが挙げられる。これらは細胞分裂の速度を刺激することで癌を促進すると考えられている。細胞分裂の速度が速くなると、 DNA複製中に損傷したDNAを修復する酵素の機会が減り、遺伝子の誤りが生じる可能性が高くなる。細胞分裂中に誤りが生じると、娘細胞が誤った数の染色体を受け取ることになり、異数性が生じ、癌につながる可能性がある。

エピジェネティクスとは、DNA構造の化学的かつ非変異的な変化による遺伝子発現の調節を研究する学問である。がんの病因におけるエピジェネティクスの理論は、DNAの非変異的な変化が遺伝子発現の変化につながるというものである。通常、がん遺伝子は、例えばDNAメチル化によって不活性である。このメチル化が失われると、がん遺伝子の異常な発現が誘導され、がんの病因につながる可能性がある。エピジェネティック変化の既知のメカニズムには、 DNAメチル化、および染色体DNAの特定の部位に結合したヒストンタンパク質のメチル化またはアセチル化が含まれる。HDAC阻害剤やDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤として知られる薬剤群は、がん細胞におけるエピジェネティックシグナル伝達を再調節することができる。

エピ変異には、遺伝子のプロモーター領域のCpG アイランドのメチル化または脱メチル化が含まれ、それぞれ遺伝子発現の抑制または脱抑制をもたらします。^{[ 125 ] [ 126 ] [ 127 ]}エピ変異は、ヒストンのアセチル化、メチル化、リン酸化、またはその他の変化によっても発生し、遺伝子発現を抑制または活性化するヒストンコードが生成され、このようなヒストンエピ変異は癌における重要なエピジェネティック因子となる可能性があります。^{[ 128 ] [ 129 ]}さらに、発癌性エピ変異は、HMGA2などのタンパク質によって引き起こされる染色体構造の変化によって発生する可能性があります。^{[ 130 ]}エピ変異のもう 1 つの原因は、マイクロ RNA (miRNA)の発現の増加または減少によるものです。例えば、miR-137の過剰発現は491個の遺伝子の発現低下を引き起こす可能性があり、miR-137は大腸がんの32%でエピジェネティックにサイレンシングされている> ^{[ 15 ]}

発がんの新しい見方は、発生生物学の考え方を腫瘍学に統合することによって生まれます。がん幹細胞仮説は、異質な腫瘍内のさまざまな種類の細胞が、がん幹細胞と呼ばれる単一の細胞から発生すると提唱しています。がん幹細胞は、体内の成体幹細胞または分化細胞の形質転換によって発生する可能性があります。これらの細胞は腫瘍のサブコンポーネントとして存続し、重要な幹細胞特性を保持します。これらはさまざまな細胞を生み出し、自己複製と恒常性制御が可能です。^{[ 131 ]}さらに、がんの再発と転移の発生もこれらの細胞に起因するとされています。がん幹細胞仮説は、以前の発がんの概念と矛盾しません。がん幹細胞仮説は、腫瘍の異質性に寄与するメカニズムとして提唱されています。

腫瘍抑制遺伝子や癌遺伝子の遺伝的およびエピジェネティックな変化は細胞の挙動を変化させますが、これらの変化は最終的に、腫瘍細胞集団とその微小環境への影響を通じて癌を引き起こします。^{[ 66 ]}腫瘍内の変異細胞は空間と資源をめぐって競合します。したがって、腫瘍抑制遺伝子または癌遺伝子に突然変異を持つクローンは、その突然変異が微小環境内の他のクローンや正常細胞に対して競争上の優位性を与える場合にのみ、腫瘍内で増殖します。^{[ 132 ]}このように、発癌のプロセスは正式にはダーウィン進化のプロセスであり、体細胞進化またはクローン進化として知られています。^{[ 67 ]}さらに、発癌のダーウィン的メカニズムに照らして、さまざまな形態の癌は思春期と老年期に分類できるという理論が立てられています。人類学的な研究では、がんは自然選択によって環境的に劣った表現型が淘汰され、他の表現型が維持されるという、自然な進化過程として捉えられている。この理論によれば、がんは2つの異なるタイプに分類される。一つは出生から思春期終了まで（およそ20歳）に発症するもので、集団力学を支える方向へと目的論的に傾倒している。もう一つは中年期から死に至るまで（およそ40歳以上）に発症するもので、集団力学が過剰になることを避ける方向へと目的論的に傾倒している。