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B細胞受容体（BCR ）は、 B細胞の表面にある膜貫通タンパク質です。B細胞受容体は、膜結合免疫グロブリン分子とシグナル伝達部分から構成されています。前者はI型膜貫通受容体タンパク質を形成し、通常はこれらのリンパ球細胞の外面に位置しています。[ 1 ] BCRは、生化学的シグナル伝達と免疫シナプスからの抗原の物理的獲得によって、B細胞の活性化を制御します。[ 2 ]
受容体の結合部分は、膜結合抗体で構成されており、すべての抗体と同様に、固有のランダムに決定される2 つの同一のパラトープを持っています。抗原に対する BCR は、B 細胞の活性化、生存、および発達に必要な重要なセンサーです。AB 細胞は、受容体に結合する抗原 (その「同族抗原」) との最初の遭遇によって活性化され、その結果、細胞増殖と分化が起こり、抗体を分泌する形質 B 細胞と記憶 B 細胞の集団が生成されます。[ 1 ] [ 3 ] B 細胞受容体 (BCR) は、抗原との相互作用時に 2 つの重要な機能を持ちます。1 つの機能は、受容体のオリゴマー化の変化を伴うシグナル伝達です。[ 1 ] 2 番目の機能は、抗原のその後の処理とヘルパー T 細胞へのペプチドの提示のために、内部化を媒介することです。
B細胞の発達における最初のチェックポイントは、機能的なpre-BCRの産生であり、これは2つのサロゲート軽鎖と2つの免疫グロブリン重鎖から構成され、通常はIg-α（またはCD79A）およびIg-β（またはCD79B）シグナル伝達分子に結合している。[ 1 ] [ 4 ]骨髄で産生される各B細胞は、抗原に対して非常に特異的である。[ 1 ] [ 5 ] BCRは、細胞表面に露出している多数の同一の膜タンパク質コピーに見られる。[ 1 ] [ 5 ] [ 6 ]
B細胞受容体は2つの部分から構成されている。
より分析的に言うと、BCR複合体は、膜免疫グロブリン（mIg）と呼ばれる抗原結合サブユニットから構成されており、mIgは2つの免疫グロブリン軽鎖（IgL）と2つの免疫グロブリン重鎖（IgH）、および2つのヘテロ二量体サブユニットであるIg-αとIg-βから構成されています。膜mIgM分子が細胞表面に輸送されるためには、Ig-αとIg-βがmIgM分子と結合している必要があります。Ig分子を全く産生しない前B細胞は、通常、Ig-αとIg-βの両方を細胞表面に運びます。[ 1 ] [ 7 ]
ヘテロダイマーは、B細胞内で他の前B細胞特異的タンパク質との結合または組み合わせとして、あるいは単独で存在し、それによってmIgM分子を置き換える可能性があります。BCR内では、抗原を認識する部分は、V、D、およびJと呼ばれる3つの異なる遺伝子領域で構成されています。[ 1 ] [ 3 ] [ 8 ]これらの領域はすべて、免疫系に特有の組み合わせプロセスで遺伝子レベルで組み換えおよびスプライシングされます。ゲノムにはこれらの各領域をコードする多数の遺伝子があり、さまざまな方法で結合して、幅広い受容体分子を生成することができます。[ 1 ] [ 3 ] [ 7 ] [ 8 ]この多様性の生産は、体が利用可能な遺伝子よりもはるかに多くの抗原に遭遇する可能性があるため、重要です。このプロセスを通じて、体は抗原認識受容体分子の複数の異なる組み合わせを生成する方法を見つけます。BCRの重鎖再編成は、B細胞の発達の最初のステップを伴います。短い J H (結合) 領域と D H (多様性) 領域は、RAG2 および RAG1 酵素に依存するプロセスで、初期プロ B 細胞で最初に組み換えられます。[ 8 ] [ 9 ] D 領域と J 領域の組み換え後、細胞は「後期プロ B」細胞と呼ばれ、短い DJ 領域は V H遺伝子のより長いセグメントと組み換えられるようになります。[ 7 ] [ 8 ]
BCRには、エピトープの表面と受容体の表面の相補性に依存する特徴的な結合部位があり、これは多くの場合、非共有結合力によって起こります。成熟したB細胞は、特定の抗原がない場合、限られた時間しか末梢循環で生存できません。これは、細胞がこの時間内に抗原に遭遇しない場合、アポトーシスを起こすためです。[ 6 ]末梢循環では、アポトーシスはBリンパ球の最適な循環を維持する上で重要であることは注目に値します。[ 8 ] [ 9 ]構造的には、抗原に対するBCRは分泌抗体とほぼ同じです。[ 1 ] [ 4 ]しかし、重鎖のC末端領域には特徴的な構造的相違があり、膜の脂質二重層に広がる短い疎水性領域で構成されています。
B細胞受容体がたどることができるシグナル伝達経路は複数あります。B細胞の生理機能は、B細胞受容体の機能と密接に関連しています。BCRシグナル伝達経路は、BCRのmIgサブユニットが特定の抗原に結合するときに開始されます。BCRの初期トリガーは、非触媒チロシンリン酸化受容体ファミリーのすべての受容体で同様です。[ 11 ]結合イベントにより、関連するIgα/Igβヘテロ二量体サブユニットの免疫受容体チロシンベース活性化モチーフ（ITAM）が、 Blk、Lyn、FynなどのSrcファミリーのチロシンキナーゼによってリン酸化されます。BCRと抗原の結合がリン酸化を誘導する仕組みについては、受容体のコンフォメーション変化や抗原結合時の複数の受容体の凝集など、複数のモデルが提案されています。[ 12 ]チロシンキナーゼSykはリン酸化されたITAMに結合して活性化され、その結果、足場タンパク質BLNKを複数の部位でリン酸化する。リン酸化後、下流のシグナル伝達分子がBLNKにリクルートされ、その結果、これらの分子が活性化され、シグナルが細胞内部に伝達される。[ 13 ]
B細胞は、受容体クラスター形成、細胞伸展、牽引力の発生、受容体輸送のための生化学的モジュールを活性化することで抗原を集めて捕捉することができ、最終的にエンドサイトーシスと抗原提示に至る。[ 1 ] B細胞の機械的活動は、BCR-抗原結合のダイナミクスを直接操作することで除去される抗原の量を制御する負および正のフィードバックのパターンに従う。[ 5 ]特に、グループ化と伸展は抗原とBCRの関係を増加させ、それによって感度と増幅を証明する。[ 3 ]一方、牽引力は抗原をBCRから切り離し、それによって抗原結合の質をテストする。
B細胞受容体は、様々なB細胞由来リンパ系癌の病因に関与していることが示されています。抗原結合による刺激が悪性B細胞の増殖に寄与している可能性はありますが、[ 14 ]抗原非依存的なBCRの自己会合が、増加しているB細胞腫瘍の重要な特徴であるという証拠が増えています。[ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] B細胞受容体シグナル伝達は現在、様々なリンパ系腫瘍の治療標的となっています。[ 19 ] BCRシグナル伝達はBT細胞相互作用によって提供されるCD40経路の活性化と同期していることが示されており、これは白血病B細胞の増殖を誘発するために不可欠であるようです。
腫瘍組織および末梢血におけるB細胞受容体（BCR）レパートリーのプロファイリングは、抗腫瘍液性免疫応答を特徴づけ、免疫療法に対する臨床転帰を予測するための重要なツールとして登場しました。非小細胞肺癌（NSCLC）の文脈では、腫瘍組織と末梢血の両方のシーケンスによって得られたBCR指標は、術前化学免疫療法後の完全病理学的奏効（CPR）の達成確率を高い精度で予測することが示されています。[ 20 ]
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