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| ヒト免疫不全ウイルス | |
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| 培養リンパ球から出芽する HIV-1 (緑色) の走査型電子顕微鏡写真。細胞表面の複数の丸い隆起は、ウイルス粒子の集合と出芽の場所を表しています。 | |
科学的分類
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| (ランク外): | ウイルス |
| レルム: | リボビリア |
| 王国： | パラナビラエ |
| 門: | アートバービリコタ |
| クラス： | レブトラビリセテス |
| 注文： | オルテルビラレス |
| 家族： | レトロウイルス科 |
| 亜科: | オルソレトロウイルス科 |
| 属: | レンチウイルス |
| 含まれるグループ | |
| その他のレンチウイルス | |
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）は、ヒトに感染するレンチウイルス（レトロウイルスのサブグループ）の2つの種です。時間の経過とともに、後天性免疫不全症候群（AIDS）を引き起こします[1] [2]これは、免疫系の進行性不全により、生命を脅かす日和見感染症や癌が蔓延する状態です。 [3]治療を受けない場合、HIV感染後の平均生存期間は、 HIVのサブタイプに応じて9〜11年と推定されています。[4]
ほとんどの場合、HIVは性感染症であり、血液、射精前液、精液、膣液との接触または移送によって発生します。[5] [6]非性感染は、妊娠中に感染した母親から乳児に、出産時に母親の血液または膣液への曝露によって、および母乳を介して発生する可能性があります。[7] [8] [9] [10]これらの体液内では、HIVは遊離ウイルス粒子と感染した免疫細胞内のウイルスの両方として存在します。研究では、（同性カップルと異性カップルの両方で）HIV陽性のパートナーのウイルス量が一貫して検出されない場合、コンドームなしの性交中にHIVは伝染しないことが示されています。[5] [6]
HIVは、ヘルパーT細胞（特にCD4 + T細胞）、マクロファージ、樹状細胞など、ヒトの免疫系の重要な細胞に感染します。 [ 11] HIV感染は、不完全感染T細胞のピロプトーシス、[ 12]感染していない傍観者の細胞のアポトーシス、[ 13]ウイルスによる感染細胞の直接的な殺傷、感染細胞を認識するCD8 +細胞傷害性リンパ球による感染CD4 + T細胞の殺傷など、いくつかのメカニズムを通じてCD4 + T細胞のレベルを低下させます。 [14] CD4 + T細胞の数が臨界レベル以下に減少すると、細胞性免疫が失われ、身体は次第に日和見感染に対してより感受性になり、エイズを発症します。
ウイルス学
分類
HIVはレンチウイルス属 [15]に属し、レトロウイルス科[16]に属します。レンチウイルスには多くの共通する形態と生物学的特性があります。多くの種がレンチウイルスに感染し、特徴として長い潜伏期間を伴う長期の病気を引き起こします。[17]レンチウイルスは一本鎖のプラス鎖エンベロープRNAウイルスとして伝染します。標的細胞に侵入すると、ウイルスRNAゲノムはウイルス粒子でウイルスゲノムとともに輸送されるウイルスコード酵素である逆転写酵素によって二本鎖DNAに変換（逆転写）されます。結果として生じたウイルスDNAは細胞核に輸入され、ウイルスコード酵素であるインテグラーゼと宿主補因子によって細胞DNAに組み込まれます。[18]一度組み込まれると、ウイルスは潜伏状態になり、ウイルスとその宿主細胞は免疫システムによる検出を不確定な期間回避することができます。[19]ウイルスは、一次感染後最大10年間人体で休眠状態のままでいることができます。この期間中、ウイルスは症状を引き起こしません。あるいは、組み込まれたウイルスDNAが転写され、宿主細胞のリソースを使用して新しいRNAゲノムとウイルスタンパク質が生成され、パッケージ化されて新しいウイルス粒子として細胞から放出され、複製サイクルを新たに開始します。
HIVには、HIV-1とHIV-2の2つのタイプが特徴付けられています。HIV-1は最初に発見されたウイルスで、リンパ節腫脹関連ウイルス（LAV）とヒトTリンパ球向性ウイルス3（HTLV-III）の両方と呼ばれていました。HIV-1はHIV-2よりも毒性と感染力が強く、[20]世界中のHIV感染の大部分の原因となっています。HIV-1と比較してHIV-2の感染力が低いことは、HIV-2にさらされた人のうち、1回の曝露で感染する人が少ないことを意味します。HIV-2は感染力が比較的低いため、主に西アフリカに限定されています。[21]
構造とゲノム
HIVは他のレトロウイルスと構造が似ている。ほぼ球形で[22]、直径は約120nmで 、体積は赤血球の約10万分の1である[23]。これは、ウイルスの9つの遺伝子をコードするプラス鎖 一本鎖 RNAの2つのコピーで構成され、円錐形のカプシドはウイルスタンパク質p24の2,000コピーで構成されている[24]。一本鎖RNAは、ヌクレオカプシドタンパク質p7、および逆転写酵素、プロテアーゼ、リボヌクレアーゼ、インテグラーゼなどのウイルス粒子の発達に必要な酵素にしっかりと結合している。ウイルスタンパク質p17で構成されるマトリックスがカプシドを取り囲み、ウイルス粒子の完全性を確保している[24]。
これは、新たに形成されたウイルス粒子が細胞から出芽するときにヒト宿主細胞の膜から採取された脂質二重層で構成されるウイルスエンベロープによって囲まれています。ウイルスエンベロープには、宿主細胞からのタンパク質と、比較的少数のHIVエンベロープタンパク質が含まれています。 [24]これは、糖タンパク質（gp）120として知られる3つの分子でできたキャップと、構造をウイルスエンベロープに固定する3つのgp41分子からなるステムで構成されています。 [25] [26] HIV env遺伝子によってコードされているエンベロープタンパク質により、ウイルスは標的細胞に付着し、ウイルスエンベロープを標的細胞の膜と融合させて、ウイルスの内容物を細胞内に放出し、感染サイクルを開始することができます。[25]
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ウイルス表面にある唯一のウイルスタンパク質であるエンベロープタンパク質は、HIVワクチン開発の主要ターゲットである。[27]三量体エンベロープスパイクの質量の半分以上はN結合型グリカンである。グリカンは、下にあるウイルスタンパク質を抗体による中和から保護するため、密度が高い。これは、知られている中で最も高密度にグリコシル化された分子の1つであり、密度は、小胞体およびゴルジ体での生合成中にグリカンの通常の成熟プロセスを妨げるのに十分高い。[28] [29]そのため、グリカンの大部分は、分泌されるか細胞表面に存在するヒト糖タンパク質には通常存在しない未熟な「高マンノース」グリカンとして停止している。[30]異常な処理と高密度のため、これまでに特定されたほぼすべての広域中和抗体（感染してから数か月から数年経った患者のサブセットから）は、これらのエンベロープグリカンに結合するか、またはこれに対処するように適応している。[31]
ウイルススパイクの分子構造は、現在、X線結晶構造解析[32]と極低温電子顕微鏡法によって決定されています。[33]構造生物学におけるこれらの進歩は、 gp41におけるサブユニット間ジスルフィド結合とイソロイシンからプロリンへの変異（アミノ酸の根本的な置換）の導入による、ウイルススパイクの安定した組換え形態の開発によって可能になりました。 [34]いわゆるSOSIP三量体は、天然のウイルススパイクの抗原特性を再現するだけでなく、天然ウイルスに存在するのと同じ程度の未熟なグリカンも示します。[35]組換え三量体ウイルススパイクは、標的エピトープに対する免疫応答を抑制する働きをする組換え単量体gp120よりも非中和エピトープが少ないため、有望なワクチン候補です。[36]
RNAゲノムは、少なくとも7つの構造ランドマーク（LTR、TAR、RRE、PE、SLIP、CRS、INS）と9つの遺伝子（gag、pol、env、tat、rev、nef、vif、vpr、vpu 、および場合によってはtat、env、revが融合した10番目のtev ）で構成され、19種類のタンパク質をコードしています。これらの遺伝子のうち、 gag、pol、envの3つには、新しいウイルス粒子の構造タンパク質を作成するために必要な情報が含まれています。[24]たとえば、envはgp160と呼ばれるタンパク質をコードしており、これは細胞プロテアーゼによって2つに切断されてgp120とgp41を形成します。残りの6つの遺伝子、tat、rev、nef、vif、vpr、vpu（ HIV-2の場合はvpx）は、HIVが細胞に感染したり、ウイルスの新しいコピーを生成したり（複製したり）、病気を引き起こしたりする能力を制御するタンパク質の調節遺伝子です。[24]
2つのtatタンパク質（p16とp14）は、TAR RNA要素に結合することによって作用するLTRプロモーターの転写活性化因子である。TARはまた、アポトーシス遺伝子ERCC1とIER3を制御するマイクロRNAに処理される可能性がある。[37] [38] revタンパク質（p19）は、 RRE RNA要素に結合することによって、核と細胞質からのRNAのシャトルに関与している。vifタンパク質（p23）は、APOBEC3G（一本鎖ウイルスDNA中のシチジンをウリジンに脱アミノ化し、逆転写を妨げる細胞タンパク質）の作用を妨げる[ 39 ] 。vprタンパク質（p14 ）は、G2 /Mで細胞分裂を停止させる。nefタンパク質（p27）は、 CD4（主要なウイルス受容体）とMHCクラスIおよびクラスII分子を下方制御する。[40] [41] [42]
NefはSH3ドメインとも相互作用する。vpuタンパク質（p16）は、感染細胞からの新しいウイルス粒子の放出に影響を与える。[24] HIV RNAの各鎖の末端には、長い末端反復（LTR）と呼ばれるRNA配列が含まれている。LTRの領域は、新しいウイルスの生成を制御するスイッチとして機能し、HIVまたは宿主細胞のタンパク質によってトリガーされる可能性がある。Psi要素はウイルスゲノムのパッケージングに関与し、gagおよびrevタンパク質によって認識される。SLIP要素（うわあああああ）は、機能的なpolを作るために必要なgag - pol読み枠のフレームシフトに関与している。[24]
向性
ウイルス向性という用語は、ウイルスが感染する細胞の種類を指します。HIVは、CD4 + T細胞、マクロファージ、ミクログリア細胞などのさまざまな免疫細胞に感染する可能性があります。マクロファージとCD4 + T細胞へのHIV-1の侵入は、ウイルスエンベロープ糖タンパク質（gp120）と標的細胞の膜上のCD4分子、およびケモカイン 共受容体との相互作用を介して媒介されます。[25] [43]
HIV-1のマクロファージ指向性（M指向性）株、または非合胞体誘導株（NSI、現在はR5ウイルスと呼ばれている[44]）は、 βケモカイン受容体CCR5を侵入に利用し、マクロファージとCD4 + T細胞の両方で複製することができる。[45]このCCR5共受容体は、ウイルスの遺伝子サブタイプに関係なく、ほとんどすべての主要なHIV-1分離株によって使用されている。実際、マクロファージはHIV感染のいくつかの重要な側面で重要な役割を果たしている。マクロファージはHIVに感染する最初の細胞であり、患者のCD4 +細胞が枯渇した場合のHIV産生源である可能性がある。マクロファージとミクログリア細胞は、中枢神経系でHIVに感染する細胞である。HIV感染患者の扁桃腺とアデノイドでは、マクロファージが融合して多核巨細胞となり、大量のウイルスを産生する。
HIV-1のT細胞向性株、またはシンシチウム誘導株（SI、現在はX4ウイルスと呼ばれている[44]）は、一次CD4 + T細胞とマクロファージで複製し、αケモカイン受容体CXCR4を侵入に利用する。[45] [46] [47]
二重向性 HIV-1 株は HIV-1 の移行株であると考えられているため、ウイルス侵入の共受容体として CCR5 と CXCR4 の両方を使用することができます。
CXCR4のリガンドであるαケモカインSDF-1は、T細胞向性HIV-1分離株の複製を抑制します。これは、HIV標的細胞の表面上のCXCR4の発現を下方制御することによって行われます。CCR5受容体のみを使用するM細胞向性HIV-1分離株はR5と呼ばれ、CXCR4のみを使用するものはX4、両方を使用するものはX4R5と呼ばれます。ただし、共受容体の使用だけではウイルスの向性を説明できません。なぜなら、すべてのR5ウイルスがマクロファージ上のCCR5を使用して増殖感染できるわけではないからです[45]。また、HIVは骨髄樹状細胞のサブタイプにも感染します[48]。これは、 CD4 + T細胞数が極端に低いレベルに減少したときに感染を維持するリザーバーを構成すると考えられます。
一部の人々は特定のHIV株に対して耐性を持っています。[49]例えば、CCR5-Δ32変異を持つ人々はR5ウイルスによる感染に対して耐性があります。これは、変異によりHIVがこの共受容体に結合できなくなり、標的細胞に感染する能力が低下するためです。
性交はHIV感染の主な経路である。X4およびR5 HIVは両方とも精液中に存在し、男性から性交渉相手へのウイルス感染を可能にする。その後、ウイルス粒子は多数の細胞標的に感染し、生物全体に広がる。しかし、選択プロセス[さらなる説明が必要]により、この経路を介したR5ウイルスの感染が優勢となる。[50] [51] [52]サブタイプBのHIV-1に感染した患者では、末期段階の疾患およびT細胞向性変異体で共受容体スイッチがしばしば見られ、CXCR4を介して様々なT細胞に感染する可能性がある。[53]これらの変異体はその後、毒性が高まり、より積極的に複製され、急速なT細胞の枯渇、免疫系の崩壊、およびエイズの出現を特徴付ける日和見感染を引き起こす。[54] HIV陽性患者は、 HAART療法の開始前には特に問題となっていた、非常に広範囲の日和見感染症に罹患する。しかし、抗レトロウイルス療法の開始後に死後に検査されたHIV感染患者でも同じ感染症が報告されている。[3]したがって、感染の過程で、CCR5の代わりにCXCR4を使用するようにウイルスが適応することが、エイズへの進行の重要なステップである可能性がある。サブタイプB感染者を対象とした多くの研究では、エイズ患者の40〜50％がSIのウイルスを保有している可能性があり、X4表現型であると推定されている。[55] [56]
HIV-2 は HIV-1 よりも病原性が低く、世界的に西アフリカに分布している。HIV-2 による「補助遺伝子」の採用と、共受容体の使用パターンのより乱雑なパターン (CD4 非依存性を含む) は、宿主細胞に存在する生来の制限因子を回避するためのウイルスの適応を助ける可能性がある。通常の細胞機構を使用して伝染と生産的な感染を可能にする適応は、ヒトにおける HIV-2 の複製の確立にも役立っている。あらゆる感染性因子の生存戦略は、宿主を殺すことではなく、最終的には共生生物になることである。低病原性を達成すると、時間の経過とともに、より伝染に成功する変異体が選択される。[57]
複製サイクル
独房への入場
HIVウイルス粒子は、その表面の糖タンパク質が標的細胞上の受容体に吸着し、続いてウイルスエンベロープが標的細胞膜と融合し、HIVカプシドが細胞内に放出されることによって、マクロファージやCD4 + T細胞に侵入する。[58] [59]
細胞への侵入は、HIVウイルスエンベロープ上の三量体エンベロープ複合体（ gp160スパイク）と標的細胞表面上のCD4およびケモカイン共受容体（通常はCCR5またはCXCR4のいずれかだが、相互作用する他の受容体も知られている）との相互作用によって始まる。 [58] [59] gp120はインテグリンα4β7に結合し、LFA-1を活性化する。LFA -1はウイルスシナプスの形成に関与する中心的なインテグリンであり、HIV - 1の効率的な細胞間伝播を促進する。[60] gp160スパイクには、CD4受容体とケモカイン受容体の両方に対する結合ドメインが含まれている。[58] [59]
融合の最初のステップは、gp120の CD4 結合ドメインをCD4 に高親和性で結合させることである。gp120 が CD4 タンパク質と結合すると、エンベロープ複合体は構造変化を起こし、gp120 のケモカイン受容体結合ドメインが露出し、標的ケモカイン受容体と相互作用できるようになる。[58] [59]これにより、より安定した二股結合が可能になり、N 末端融合ペプチド gp41 が細胞膜を貫通できるようになる。[58] [59]次に、gp41、HR1、および HR2 の 反復配列が相互作用し、gp41 の細胞外部分がヘアピン形状に崩壊する。このループ構造により、ウイルスと細胞膜が接近し、膜の融合とそれに続くウイルスカプシドの侵入が可能になる。[58] [59]
HIVが標的細胞に結合すると、HIV RNAと逆転写酵素、インテグラーゼ、リボヌクレアーゼ、プロテアーゼなどのさまざまな酵素が細胞内に注入されます。[58] [検証失敗]微小管を介して核に輸送される間に、ウイルスの一本鎖RNAゲノムは二本鎖DNAに転写され、それが宿主の染色体に組み込まれます。
HIVはこのCD4-CCR5経路で樹状細胞（DC）に感染するが、DC-SIGNなどのマンノース特異的C型レクチン受容体を使用する別の経路も使用される。[61] DCは、性感染時にウイルスが最初に遭遇する細胞の1つである。現在、DCは粘膜でウイルスが捕捉されると、HIVをT細胞に伝達することで重要な役割を果たしていると考えられている。[61]ニューロンに自然発生するFEZ-1の存在は、HIVによる細胞の感染を防ぐと考えられている。[62]
HIV-1の侵入は、他の多くのレトロウイルスの侵入と同様に、長い間、細胞膜でのみ起こると信じられてきました。しかし、最近では、pH非依存性のクラスリン媒介エンドサイトーシスによるHIV-1の増殖性感染も報告されており、最近、これが増殖性侵入の唯一の経路であると示唆されました。[63] [64] [65] [66] [67]
複製と転写
ウイルスカプシドが細胞内に進入するとすぐに、逆転写酵素と呼ばれる酵素が、プラス鎖一本鎖RNAゲノムを付着したウイルスタンパク質から解放し、相補DNA（cDNA）分子にコピーする。[68]逆転写のプロセスは極めてエラーが発生しやすく、その結果生じる突然変異が薬剤耐性を引き起こしたり、ウイルスが体の免疫系を回避したりする可能性があります。逆転写酵素には、cDNAの合成中にウイルスRNAを分解するリボヌクレアーゼ活性と、アンチセンスcDNAからセンスDNAを作成するDNA依存性DNAポリメラーゼ活性もあります。[69] cDNAとその相補鎖は一緒になって二本鎖ウイルスDNAを形成し、それが細胞核に輸送されます。ウイルスDNAの宿主細胞のゲノムへの統合は、インテグラーゼと呼ばれる別のウイルス酵素によって行われます。[68]
組み込まれたウイルスDNAは、HIV感染の潜伏期に休眠状態になる可能性がある。[68]ウイルスを活発に生産するには、特定の細胞転写因子が存在する必要があり、その中で最も重要なのはNF-κB （核因子カッパB）であり、T細胞が活性化されるとアップレギュレーションされる。[70]これは、HIVによって標的にされ、侵入され、その後殺される可能性が最も高い細胞は、感染と積極的に戦っている細胞であることを意味する。
ウイルスの複製中、組み込まれた DNAプロウイルスはRNA に転写されます。全長ゲノム RNA (gRNA)は、擬似二倍体形式で新しいウイルス粒子にパッケージ化できます。パッケージングの選択性は、gRNA の二量体コンフォーマーの構造特性によって説明されます。gRNA 二量体は、gRNA モノマー内のタンデム 3 方向接合によって特徴付けられ、それぞれスプライシングと翻訳を担う SD ヘアピンと AUGヘアピンが隔離され、DIS (二量体化開始シグナル) ヘアピンが露出しています。gRNA 二量体の形成は、gRNA モノマーの DIS ヘアピン ループ間の「キッシング」相互作用によって媒介されます。同時に、gRNA 内の特定のグアノシン残基がヌクレオカプシド (NC) タンパク質の結合に利用され、その後のウイルス粒子の組み立てにつながります。[71]不安定なgRNA二量体は、NC結合後にgRNAのDIS領域とU5:AUG領域の両方が広範囲の塩基対形成に参加する、より安定した構造を達成することも報告されている。[72]
RNAは成熟したメッセンジャーRNA （mRNA）を生成するために処理されることもあります。ほとんどの場合、この処理にはRNAスプライシングが含まれ、全長ゲノムよりも短いmRNAが生成されます。RNAスプライシング中にRNAのどの部分が除去されるかによって、どのHIVタンパク質コード配列が翻訳されるかが決まります。[73]
成熟した HIV mRNA は核から細胞質に輸出され、そこでRevなどの HIV タンパク質を生成するために翻訳される。新しく生成された Rev タンパク質が生成されると、核に移動し、そこでウイルス RNA の完全長のスプライスされていないコピーに結合して、それらが核から出ることを可能にする。[74]これらの完全長 RNA の一部は mRNA として機能し、構造タンパク質 Gag と Env を生成するために翻訳される。Gag タンパク質はウイルス RNA ゲノムのコピーに結合し、それらを新しいウイルス粒子にパッケージ化する。[75] HIV-1 と HIV-2 は RNA を異なる方法でパッケージ化すると思われる。[76] [77] HIV-1 は適切な RNA に結合します。[78] HIV-2 は Gag タンパク質自体を作成するために使用された mRNA に優先的に結合します。[79]
組み換え
2 つの RNA ゲノムが各 HIV-1 粒子に包まれている ( HIV の構造とゲノムを参照)。感染および逆転写酵素による複製により、2 つのゲノム間の組み換えが起こる可能性がある。[80] [81]組み換えは、一本鎖のプラス鎖 RNA ゲノムが逆転写されて DNA を形成するときに起こる。逆転写中、新生 DNA は 2 つのウイルス RNA のコピー間で複数回切り替えられる可能性がある。この組み換えの形式はコピー選択として知られている。組み換えイベントはゲノム全体で発生する可能性がある。各複製サイクルでゲノムあたり 2 ～ 20 の組み換えイベントが発生する可能性があり、これらのイベントにより、親ゲノムから子孫ゲノムに伝達される遺伝情報が急速にシャッフルされる可能性がある。[81]
ウイルスの組み換えは、抗レトロウイルス療法に対する耐性の進化に寄与する可能性のある遺伝的変異を生み出す。[82]組み換えは、原理的には、宿主の免疫防御を克服することにも寄与する可能性がある。しかし、遺伝的変異の適応的利点が実現されるためには、個々の感染ウイルス粒子にパッケージ化された2つのウイルスゲノムが、異なる遺伝子構成を持つ別々の祖先親ウイルスから発生している必要がある。このような混合パッケージングが自然条件下でどのくらいの頻度で発生するかは不明である。[83]
Bonhoefferら[84] は、逆転写酵素によるテンプレート スイッチは、一本鎖 RNA ゲノムの切断に対処するための修復プロセスとして機能すると示唆しました。さらに、Hu と Temin [80]は、組換えは RNA ゲノムの損傷を修復するための適応であると示唆しました。逆転写酵素による鎖スイッチ (コピー選択組換え) は、損傷した一本鎖 RNA ゲノム 2 コピーから、損傷のないゲノム DNA のコピーを生成することができます。HIV における組換えの適応的利点に関するこの見解は、各 HIV 粒子が 1 つではなく 2 つの完全なゲノムを含む理由を説明できます。さらに、組換えが修復プロセスであるという見解は、修復の利点が各複製サイクルで発生する可能性があり、この利点は 2 つのゲノムが遺伝的に異なるかどうかに関係なく実現できることを意味します。HIV における組換えが修復プロセスであるという見解では、組換え変異の生成はテンプレート スイッチの進化の結果であり、原因ではありません。[84]
HIV-1感染は慢性炎症と活性酸素種の産生を引き起こす。[85]そのため、HIVゲノムは一本鎖RNAの切断を含む酸化ダメージに対して脆弱である可能性がある。HIVだけでなく一般的なウイルスの場合、感染が成功するかどうかは、ゲノムを損傷する活性酸素種の産生を含むことが多い宿主防御戦略を克服できるかどうかにかかっている。そのため、ミコッドら[ 86]は、ウイルスによる組み換えはゲノム損傷の修復のための適応であり、組み換え変異は別の利点をもたらす可能性のある副産物であると示唆した。
組み立てとリリース
ウイルスサイクルの最終段階である新しいHIV-1ウイルス粒子の組み立ては、宿主細胞の細胞膜で始まる。Envポリタンパク質（gp160）は小胞体を通過してゴルジ体に輸送され、そこでフーリンによって切断されて、 2つのHIVエンベロープ糖タンパク質、gp41とgp120になる。[87]これらは宿主細胞の細胞膜に輸送され、そこでgp41がgp120を感染細胞の膜に固定する。形成中のウイルス粒子が宿主細胞から出芽し始めると、Gag（p55）およびGag-Pol（p160）ポリタンパク質もHIVゲノムRNAとともに細胞膜の内側表面に結合します。出芽したウイルス粒子はまだ未熟で、gagポリタンパク質が実際のマトリックス、カプシド、およびヌクレオカプシドタンパク質に切断される必要がある。この切断はパッケージ化されたウイルスプロテアーゼによって媒介され、プロテアーゼ阻害剤クラスの抗レトロウイルス薬によって阻害される。その後、さまざまな構造成分が集まって成熟したHIVウイルス粒子が形成される。[88]成熟したウイルス粒子だけが他の細胞に感染することができる。
体内に広がる
細胞がウイルス粒子に感染する古典的なプロセスは、「細胞フリー拡散」と呼ばれ、最近認識された「細胞間拡散」と呼ばれるプロセスと区別されます。[89]細胞フリー拡散（図を参照）では、ウイルス粒子は感染したT細胞から出芽し、血液または細胞外液に入り、偶然の遭遇により別のT細胞に感染します。[89] HIVは、細胞間拡散のプロセスによって1つの細胞から別の細胞に直接伝播することによっても拡散することができ、これには2つの経路が説明されています。第1に、感染したT細胞はウイルスシナプスを介してウイルスを標的T細胞に直接伝達することができます。[60] [90]第2に、マクロファージや樹状細胞などの抗原提示細胞（APC）は、増殖性感染（マクロファージの場合）またはウイルス粒子の捕捉とトランス伝達（樹状細胞の場合）を伴うプロセスによって、HIVをT細胞に伝達することができます。[91]どちらの経路が使用されても、細胞間伝播による感染は細胞フリーウイルス拡散よりもはるかに効率的であると報告されている。[92]この効率向上には、細胞間接触部位への極性ウイルス出芽、細胞同士の接触によるウイルス粒子の液相拡散の最小化、標的細胞上のHIV侵入受容体の接触領域へのクラスター化など、多くの要因が寄与している。[90]細胞間伝播は、CD4 + T細胞が密集し、頻繁に相互作用する可能性が高いリンパ組織で特に重要であると考えられている。 [89]生体内イメージング研究は、生体内でのHIVウイルスシナプスの概念を支持している。[93] HIVに利用可能な多くの伝播メカニズムは、抗レトロウイルス療法にもかかわらずウイルスの継続的な複製に寄与している。[89] [94]
遺伝的変異
HIVは、遺伝的変異性が非常に高いという点で、多くのウイルスと異なります。この多様性は、毎日約10 10個のウイルス粒子が生成される高速複製サイクルと、複製サイクルあたり1ヌクレオチドあたり約3 x 10 -5の高い突然変異率、および逆転写酵素の組換え特性の結果です。 [95] [96] [97]
この複雑なシナリオにより、1 人の感染患者から 1 日の間に多くの HIV 変異体が生成されることになります。[95]この変異性は、1 つの細胞が 2 つ以上の異なる HIV 株に同時に感染するとさらに大きくなります。同時感染が発生すると、子孫ウイルス粒子のゲノムは 2 つの異なる株の RNA 鎖で構成される場合があります。このハイブリッドウイルス粒子は新しい細胞に感染し、そこで複製が行われます。このとき、逆転写酵素は 2 つの異なる RNA テンプレート間を行ったり来たりして、2 つの親ゲノム間の組み換えである新たに合成されたレトロウイルスDNA 配列を生成します。 [95]この組み換えは、サブタイプ間で発生したときに最も顕著になります。[95]
近縁のサル免疫不全ウイルス（SIV）は、多くの系統に進化しており、自然宿主種によって分類されています。アフリカミドリザル（SIVagm）とススマンガベイ（SIVsmm）のSIV系統は、宿主とともに長い進化の歴史を持っていると考えられています。これらの宿主はウイルスの存在に適応しており、[98]宿主の血液中に高濃度で存在するものの、軽度の免疫反応しか引き起こさず、[99]サルエイズを発症させず、[100]ヒトのHIV感染に典型的な大規模な突然変異や組み換えを起こさない。[101]
対照的に、これらの株がSIVに適応していない種（アカゲザルやカニクイザルなどの「異種」または類似の宿主）に感染すると、動物はエイズを発症し、ウイルスはヒトのHIV感染で見られるものと同様の遺伝的多様性を生み出す。 [102] HIV-1に最も近い遺伝的近縁種である チンパンジーSIV（SIVcpz）は、自然宿主の死亡率の増加とエイズ様症状に関連している。[103] SIVcpzは比較的最近チンパンジーと人間の集団に伝染したようで、そのため宿主はまだウイルスに適応していない。[98]このウイルスはまた、ほとんどのSIVに存在するnef遺伝子の機能も失っている。非病原性のSIV変異体の場合、nefはCD3マーカーを介してT細胞の活性化を抑制する。SIVの非病原性形態におけるNefの機能は、炎症性サイトカイン、MHC-1、およびT細胞輸送に影響を与えるシグナルの発現を抑制することである。HIV-1およびSIVcpzでは、 nefはT細胞の活性化を阻害せず、この機能を失っている。この機能がなければ、T細胞の枯渇がより起こりやすくなり、免疫不全につながる。[103] [104]
HIV-1は、エンベロープ（ env ）領域の違いに基づいて、M、N、Oの3つのグループに特定されています。 [105] Mグループが最も一般的で、ゲノム全体に基づいて、地理的に異なる8つのサブタイプ（またはクレード）に細分されます。 [106]最も一般的なのは、サブタイプB（主に北米とヨーロッパに見られる）、AとD（主にアフリカに見られる）、C（主にアフリカとアジアに見られる）です。これらのサブタイプは、HIV-1のMグループの系譜を表す系統樹の枝を形成します。異なるサブタイプとの共感染は、循環組換え型（CRF）を引き起こします。 2000年は、世界的サブタイプの蔓延状況の分析が行われた最後の年であり、世界全体の感染者の47.2%がサブタイプC、26.7%がサブタイプA/CRF02_AG、12.3%がサブタイプB、5.3%がサブタイプD、3.2%がCRF_AE、残りの5.3%が他のサブタイプとCRFで構成されていました。[107] HIV-1研究のほとんどはサブタイプBに焦点を当てており、他のサブタイプに焦点を当てている研究室はほとんどありません。[108] 2009年に分離されたウイルスに基づいて、4番目のグループ「P」の存在が仮説化されました。 [109] [110]この株は、 2006年にニシローランドゴリラから初めて分離されたゴリラSIV（SIVgor）に由来しているようです。 [109]
HIV-2に最も近い親戚は、ススマンガビーに見られるSIVの系統であるSIVsmです。HIV-1はSIVcpzから派生し、HIV-2はSIVsmから派生しているため、HIV-2の遺伝子配列はHIV-1と部分的にしか相同性がなく、SIVsmのものとよりよく似ています。[111] [112]
診断
CD4 + T細胞数（µLあたりの細胞数）
血漿1mLあたりのHIV RNAコピー数
HIV陽性者の多くは、自分がウイルスに感染していることに気づいていない。[113]例えば、2001年にはアフリカの性的に活発な都市人口のうち検査を受けた人は1%未満で、この割合は農村部の人口ではさらに低い。[113]さらに、2001年には都市部の医療施設に通う妊婦のうち、カウンセリングや検査、または検査結果の受け取りを受けたのはわずか0.5%だった。 [113]やはり、この割合は農村部の医療施設ではさらに低い。[113]ドナーは感染に気づいていない可能性があるため、医療や医学研究に使用されるドナー血液や血液製品は、定期的にHIV検査を受けている。[114]
HIV-1検査は、最初に酵素免疫測定法（ELISA）を用いてHIV-1に対する抗体を検出する。最初のELISAで反応がなかった検体は、感染したパートナーまたはHIV感染状態が不明なパートナーとの新たな接触がない限り、HIV陰性とみなされる。ELISAで反応があった検体は、2回に分けて再検査される。[115] 2回繰り返した検査のいずれかの結果が反応した場合、検体は繰り返し反応があると報告され、より特異的な補足検査（例：ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）、ウエスタンブロット、またはあまり一般的ではないが免疫蛍光法（IFA））による確認検査が行われる。ELISAで繰り返し反応し、IFAまたはPCRで陽性、またはウエスタンブロットで反応する検体のみがHIV陽性とみなされ、HIV感染の兆候となる。 ELISA反応を繰り返し示す検体は、時折、ウェスタンブロットの結果が不確定となることがあり、これは感染者におけるHIVに対する不完全な抗体反応か、非感染者における非特異的反応のいずれかである可能性がある。[116]
IFAはこれらのあいまいな症例で感染を確認するために使用できますが、この検査法は広く使用されていません。一般的に、ウェスタンブロットの結果が不確定な人については、1か月以上経ってから2番目の検体を採取し、再検査する必要があります。あまり一般的ではありませんが、核酸検査（ウイルスRNAまたはプロウイルスDNA増幅法など）も、特定の状況で診断に役立ちます。[115]さらに、検体量が少ないため、検査した検体を数個採取しても決定的な結果が得られない場合があります。このような状況では、2番目の検体を採取してHIV感染の検査を行います。
現代のHIV検査は、ウインドウ期間を考慮すると非常に正確です。1回のスクリーニング検査で99%以上の確率で正確です。 [118]標準的な2段階検査プロトコルで偽陽性の結果が出る確率は、低リスク集団で約25万人に1人と推定されています。[119]曝露後の検査は、直ちに、その後6週間後、3ヶ月後、6ヶ月後に実施することが推奨されています。[120]
米国疾病管理予防センター(CDC) の最新の勧告では、HIV 検査はHIV-1 および HIV-2抗体と p24抗原の免疫測定法の組み合わせ検査から始める必要があるとされています。結果が陰性であれば HIV への曝露は除外されますが、陽性であれば HIV-1/2 抗体の分化免疫測定法を行って、どの抗体が存在するかを検出する必要があります。これにより、4 つのシナリオが考えられます。
- 1. HIV-1 (+) および HIV-2 (−): HIV-1抗体が検出されました
- 2. HIV-1 (−) および HIV-2 (+): HIV-2抗体が検出されました
- 3. HIV-1 (+) および HIV-2 (+): HIV-1 抗体と HIV-2 抗体の両方が検出された
- 4. HIV-1（−）または不確定およびHIV-2（−）： HIV-1の急性感染またはその欠如を検出するために核酸検査を実施する必要がある。[121]
研究
HIV/AIDS 研究には、HIV/AIDS の予防、治療、治癒を目的としたあらゆる医学研究に加え、感染因子としての HIV の性質や HIV によって引き起こされる疾患としての AIDS に関する基礎研究が含まれます。
多くの政府や研究機関がHIV/エイズ研究に参加しています。この研究には、性教育の研究などの行動保健介入や、性感染症の殺菌剤、HIVワクチン、抗レトロウイルス薬の研究などの医薬品開発が含まれます。[122]その他の医学研究分野には、曝露前予防、曝露後予防、割礼、加速老化の影響などのテーマが含まれます。
治療と感染
HIV/AIDS の管理には通常、複数の抗レトロウイルス薬の使用が必要です。世界の多くの地域では、HIV は慢性疾患となっており、AIDSへの進行はますます稀になっています。
HIVの潜伏状態と、その結果CD4 + T細胞、樹状細胞、マクロファージに蓄積するウイルスが、ウイルス根絶に対する主な障壁となっている。[19] [123]
HIVは非常に毒性が強いが、HIV陽性者が抗レトロウイルス治療により一貫して検出されないウイルス量（<50コピー/ ml）を維持している場合、性行為による感染は起こらない。この概念は、2008年にスイス連邦エイズ/HIV委員会によってスイス声明として知られている中で初めて提案された。[124] [125]当初は物議を醸したが、その後の研究では、HIV陽性者が一貫して検出されないウイルス量を維持している場合、性行為によるHIV感染のリスクは事実上ゼロであることが確認されており、この概念は現在U=U、つまり「検出されない=感染しない」として広く知られている。[126] [127]
U=U原則を確立した研究には、Opposites Attract [128]、PARTNER 1 [129] 、 PARTNER 2 [5] [130]（男性同士のカップルに焦点を合わせた研究）[131]、HPTN052 [132]（異性愛カップルに焦点を合わせた研究）[131]がある。これらの研究は、片方がHIV陽性でもう片方がHIV陰性のカップルを対象とし、定期的なHIV検査が含まれていた。これら4つの研究を通じて、4大陸から合計4,097組のカップルが参加し、陽性パートナーのウイルス量が検出限界以下であった場合、系統発生的に関連するHIV感染がゼロのコンドームなし性行為が151,880件報告された。[133]これらの調査結果を受けて、「ゼロリスク」という用語の使用を主張するU=Uコンセンサス声明が、CDC 、英国HIV協会、医学雑誌「ランセット」を含む多数の個人や組織によって支持された。[134]
さらに、性器ヘルペス患者における単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2）の再活性化は、潰瘍性性器皮膚の真皮におけるCCR-5に富むCD4 + T細胞および炎症性樹状細胞の増加と関連しており、潰瘍が治癒した後も持続する。HIVのCCR-5陽性細胞への指向性は、性器ヘルペス患者のHIV感染リスクを2～3倍に高める一因となっている。特に、アシクロビルなどの抗ウイルス薬を毎日服用しても、再活性化後の無症状の炎症は軽減されず、したがってHIV感染リスクは低下しない。[135] [136]
歴史
発見
「珍しい新しい病気」に関する最初のニュース記事は、1981年5月18日にゲイ新聞「ニューヨークネイティブ」に掲載されました。[137]
エイズは1981年に米国で初めて臨床的に観察された。[138]最初の症例は、免疫力の低下の原因が不明な注射薬物使用者とゲイの男性たちで、ニューモシスチス肺炎（PCPまたはPJP、後者の用語は、原因物質が現在ニューモシスチス・イロベチイと呼ばれていることに由来する）の症状を示した。ニューモシスチス肺炎は、免疫系が著しく低下した人々に発生することが知られているまれな日和見感染症である。[139]その後まもなく、ニューヨーク大学医学部の研究者らは、それまでまれだったカポジ肉腫（KS）と呼ばれる皮膚がんを発症したゲイの男性について研究した。[140] [141] PJPとKSの症例がさらに多く発生し、米国疾病管理予防センター（CDC）に警告を発し、発生を監視するためにCDCタスクフォースが結成された。[142]遡及的に記録されたエイズの最も古い症例は、1966年にノルウェーで発生したと考えられています。[143]
当初、CDCはこの病気に正式な名前をつけておらず、しばしば、HIVの発見者が最初にウイルスに付けた名前の由来となったリンパ節腫脹など、関連する病気にちなんで名付けられていた。 [144] [145]また、彼らはカポジ肉腫と日和見感染症という名前も使っていた。これは、1981年に特別委員会が設立されたときに使われた名前である。[ 146]一般の報道では、ゲイ関連免疫不全症を意味するGRIDという造語が使われていた。[147] CDCは、名前を探し、感染コミュニティーを観察し、同性愛者、ヘロイン使用者、血友病患者、ハイチ人を特定しているように思われたため、「4H病」という造語を作った。[148] [149]しかし、エイズがゲイコミュニティに限ったことではないことが判明した後、[146] GRIDという用語は誤解を招くものであることが認識され、1982年7月の会議でエイズが導入されました。 [150] 1982年9月までにCDCはエイズという名前を使い始めました。[151]
1983年、アメリカ人のロバート・ギャロとフランスの研究者フランソワーズ・バレシヌッシおよびリュック・モンタニエが率いる2つの別々の研究グループがそれぞれ、新しいレトロウイルスがエイズ患者に感染している可能性があると宣言し、その研究結果をサイエンス誌の同じ号に発表した。[152] [145] [153]ギャロは、彼のグループがエイズ患者から分離したウイルスは、彼のグループが最初に分離した他のヒトTリンパ球向性ウイルス（HTLV）と形状が驚くほど似ていると主張した。ギャロは1987年に、1984年に発見したと主張したウイルスは、実際には前年にフランスから送られたウイルスであったことを認めた。[154]ギャロのグループは、新たに分離したウイルスをHTLV-IIIと名付けた。ガロのグループの報告とは矛盾して、モンタニエと彼の同僚は、このウイルスのコアタンパク質がHTLV-Iのものと免疫学的に異なることを示した。モンタニエのグループは、分離したウイルスをリンパ節腫脹関連ウイルス（LAV）と名付けた。[142]これら2つのウイルスが同じであることが判明したため、1986年にLAVとHTLV-IIIはHIVに改名された。[155]
モンタニエとギャロのグループと同時期に研究していたもう一つのグループは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のジェイ・A・レヴィのグループである。彼は1983年にエイズウイルスを独自に発見し、エイズ関連レトロウイルス（ARV）と名付けた。[156]このウイルスはモンタニエとギャロのグループが報告したウイルスとは非常に異なっていた。ARV株は、初めてHIV分離株の異質性を示し、これらのいくつかは米国で発見されたエイズウイルスの典型的な例となっている。[157]
起源
HIV-1とHIV-2はともに西中央アフリカの非ヒト霊長類に由来すると考えられており、20世紀初頭にヒトに感染したと考えられている（人獣共通感染症として知られるプロセス）。[158] [159]
HIV-1は、野生チンパンジーに感染するサル免疫不全ウイルス（SIV）であるSIVcpzの進化を通じて、カメルーン南部で発生したと思われる（HIV-1はチンパンジーの亜種Pan troglodytes troglodytesに固有のSIVcpzの子孫である） 。 [160] [161] HIV-2に最も近い親戚は、西アフリカ沿岸部（セネガル南部からコートジボワール西部）に生息する旧世界ザルであるススマンガベイ（Cercocebus atys atys）のウイルスであるSIVsmmである。[21]オオコジョなどの新世界ザルは、おそらく2つのウイルス耐性遺伝子のゲノム融合により、HIV-1感染に抵抗性がある。[162]
HIV-1は少なくとも3回にわたって種の壁を越え、M、N、Oの3つのウイルスグループを生み出したと考えられています。[163]
狩猟者や肉の売り手としてブッシュミート活動に参加する人間は、一般的にSIVに感染するという証拠がある。 [164]しかし、SIVは弱いウイルスであり、通常は感染後数週間以内に人間の免疫システムによって抑制されます。ウイルスがHIVに変異するのに十分な時間を与えるには、人から人へと連続して数回の感染が必要であると考えられています。[165]さらに、人から人への感染率が比較的低いため、1つ以上の高リスク感染経路が存在する場合にのみ人口全体に広がりますが、20世紀以前のアフリカにはそのような経路はなかったと考えられています。
ウイルスが人間に適応し、社会全体に広がることを可能にする、提案されている高リスクの感染経路は、動物から人間への感染の提案された時期に依存する。ウイルスの遺伝子研究は、HIV-1 Mグループの最も最近の共通祖先は 1910年頃に遡ることを示唆している。[166]この年代の支持者は、HIVの流行を、植民地主義の出現と大規模なアフリカの植民地都市の成長と結び付けており、それがさまざまな性的接触のパターン（特に複数の同時パートナーシップ）、売春の蔓延、および初期の植民地都市での性器潰瘍疾患（梅毒など）の同時発生率の高さを含む社会的変化につながった。 [167]膣性交中のHIVの感染率は通常低いが、パートナーの1人が性感染症にかかっており性器潰瘍を起こしている場合は、感染率が何倍にも増加する。 1900年代初頭の植民地都市は、売春と性器潰瘍の蔓延で有名で、1928年の時点では東レオポルドヴィル（現在のキンシャサ）の女性居住者の45％が売春婦であったと考えられており、1933年の時点で同市の全居住者の約15％が梅毒の1つの形態に感染していた。[167]
最も古く、十分に記録されているヒトのHIV感染例は、1959年のベルギー領コンゴで遡ります。 [ 168]ロバート・レイフォードという16歳の男性が1966年に症状を呈し、1969年に死亡したことから、このウイルスは1960年代半ばから後半には米国に存在していた可能性があります。[169]
おそらく補完的な別の仮説は、第二次世界大戦後の数年間にアフリカで安全でない医療行為が広く行われていたことを示している。たとえば、集団予防接種、抗生物質、抗マラリア治療キャンペーン中に使い捨て注射器を滅菌せずに再利用したことだ。[165] [170] [ 171] HIV-1グループMとO、およびHIV-2グループAとBの最も最近の共通祖先の時期に関する研究は、SIVが20世紀を通じて伝染性のあるHIV系統を生み出したことを示している。[172]これらのヒトへの感染の時期が分散していることは、HIVの種間感染を説明するために単一の外部要因は必要ないということを示唆している。この観察は、HIV流行の起源に関する2つの一般的な見解、すなわち感染した霊長類の屠殺または解体中にヒトにSIVが感染したことと、サハラ以南アフリカの都市の植民地拡大の両方と一致している。[172]
参照
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