免疫アジュバント

免疫学 では、アジュバントはワクチンに対する免疫反応を増強または調節する物質です。^[1]「アジュバント」という言葉は、助ける、補助するという意味のラテン語のadiuvareに由来しています。「免疫学的アジュバントは、特定のワクチン抗原と組み合わせて使用​​​​すると、抗原特異的免疫反応を加速、延長、または強化する働きをする物質として定義されます。」^[2]

ワクチン製造の初期には、同じワクチンでもバッチによって効能が大きく異なるのは、反応容器の汚染が原因であると正しく推測されていました。しかし、より入念な洗浄はワクチンの効能を低下させるようで、一部の汚染物質は免疫反応を実際に高めることがすぐに判明しました。

アルミニウム塩、オイル、ビロソームなど、広く使用されているアジュバントは数多く知られています。^[3]

免疫学におけるアジュバントは、免疫系がワクチンに対してより活発に反応するように刺激し、特定の疾患に対する免疫力を高めることで、ワクチンの効果を変更または増強するためによく使用されます。アジュバントは、リポソーム、リポ多糖、抗原の分子ケージ、細菌細胞壁の成分、およびRNA、二本鎖RNA 、一本鎖DNA、およびメチル化されていないCpGジヌクレオチドを含むDNAなどのエンドサイトーシスされた核酸を含む、いわゆる病原体関連分子パターンと呼ばれる進化的に保存された分子の特定のセットを模倣することでこの役割を果たします。[ 4 ]免疫系は^これらの特定の抗原部分を認識できるように進化しているため、ワクチンと組み合わせてアジュバントが存在すると、自然感染を模倣して樹状細胞、リンパ球、およびマクロファージの活動を増強し、抗原に対する自然免疫応答を大幅に高めることができます。^{[5] [6]}

• 無機化合物：ミョウバンカリウム、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、^[7] リン酸水酸化カルシウム
• 油：パラフィン油、^[7] 、プロポリス（前臨床研究のみ）。^{[8]アジュバント65（}ピーナッツ油ベース）^[9]は、1970年代にインフルエンザワクチンでテストされましたが、商業的にリリースされることはありませんでした。^[10]スクアレン油^{[7]は、アジュバント}MF59に使用されています。^[11]
• 細菌製品：百日咳菌、ウシ型結核菌の殺菌された細菌、^[要出典] トキソイド。^{[7] MPL（一リン酸化脂質A）は、細菌の}脂質Aタンパク質の改変型であり、いくつかのワクチンに使用されています。
• キラヤ（石鹸樹皮の樹皮）^[7]、大豆、Polygala senega由来の植物サポニン
• サイトカイン: IL-1、IL-2、IL-12
• CpG オリゴヌクレオチド
• 組み合わせ：フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、^[7] AS01（MPLとキラヤサポニンの組み合わせ）、^[11] マトリックスM（キラヤサポニンと2種類の脂肪の組み合わせ）
• 低分子：TLR7/8アゴニスト（イミダゾキノリン、^[12]イミダゾピリミジン^[13]）

免疫原性を高める可能性のあるアジュバントは数多く存在し、その中には無機物も含まれる。^{[14] [15]}ミョウバンはこの目的で最初に使用されたアルミニウム塩であったが、市販のワクチンでは水酸化アルミニウムとリン酸アルミニウムにほぼ完全に置き換えられた。 ^[16]アルミニウム塩はヒトワクチンで最も一般的に使用されているアジュバントである。そのアジュバント活性は1926年に記述された。^[17]

アルミニウム塩の正確なメカニズムはまだ不明ですが、いくつかの知見が得られています。以前は、注射部位で抗原を捕捉するデポを生成し、免疫系を刺激し続けるゆっくりとした放出を提供することで、送達システムとして機能すると考えられていました。^{[18]しかし、研究では、これらのデポを外科的に除去しても}IgG1反応の程度には影響がないことが示されています。^[19]

ミョウバンは、樹状細胞やその他の免疫細胞にインターロイキン1ベータ（IL-1β）の分泌を促し、抗体産生を促す免疫シグナルとなる。ミョウバンは細胞の細胞膜に付着し、特定の脂質を再編成する。刺激を受けた樹状細胞は抗原を拾い、リンパ節へと急行し、そこでヘルパーT細胞にしっかりと付着して、おそらく免疫反応を誘発する。2つ目のメカニズムは、ミョウバンが注射部位で免疫細胞を殺すことに依存するが、研究者らはミョウバンがこれらの細胞を殺す正確な仕組みはわかっていない。死にゆく細胞が免疫警報の役割を果たすDNAを放出すると推測されている。いくつかの研究では、死にゆく細胞のDNAによって細胞がヘルパーT細胞にさらにしっかりと付着し、最終的にB細胞による抗体の放出が増加することが明らかになっている。メカニズムが何であれ、ミョウバンはすべての抗原（マラリアや結核など）に効くわけではないため、完璧なアジュバントではない。^[20]しかし、最近の研究では、ミョウバンを微粒子ではなくナノ粒子の形で配合すると、ミョウバンアジュバントの有用性が広がり、より強いアジュバント効果を促進できることが示されています。 ^[21]

フロイント完全アジュバントは、1930年に開発された鉱油中の不活化結核菌の溶液である。これは人間に使用するには安全性が十分ではない。細菌を含まない、水中の油のみのバージョンはフロイント不完全アジュバントとして知られている。これはワクチンが抗原をより長い時間放出するのを助ける。副作用があるにもかかわらず、その潜在的な利点はいくつかの臨床試験につながった。^[17]

スクアレンは、ヒトおよび動物のワクチンに使用される天然の有機化合物です。スクアレンは、炭素原子と水素原子で構成される油で、植物によって生成され、多くの食品に含まれています。スクアレンはコレステロールの前駆物質としてヒトの肝臓でも生成され、ヒトの皮脂に含まれています。^[22] MF59は、一部のヒトワクチンに使用されるスクアレンアジュバントの油中水型エマルジョンです。2021年現在、スクアレンを含むワクチンの1つであるFLUADの2,200万回以上の投与が行われていますが、重篤な副作用は報告されていません。^[23] AS03は、別のスクアレン含有アジュバントです。^[24]さらに、スクアレンベースのO/Wエマルジョンは、小分子TLR7/8アジュバント（例：PVP-037）を安定的に組み込み、相乗効果によりアジュバント活性を高めることも示されています。^[13]

植物抽出物QS-21は、チリの石鹸樹皮の木であるQuillaja saponariaから抽出した2つの植物サポニンからなるリポソームです。 ^{[25] [26]}

サルモネラ・ミネソタ菌由来のリポ多糖類の解毒型であるモノホスホリル脂質A （MPL）は、受容体TLR4と相互作用して免疫反応を強化します。^{[27] [17]}

QS-21、コレステロール、MPLの組み合わせは、2017年に承認されたShingrixワクチン^[27]や承認されたマラリアワクチンMosquirix ^[11]に使用されているアジュバントAS01 ^[11]を形成します。

アジュバントマトリックスMは、 QS-21、コレステロール、リン脂質でできたナノスフィアからなる免疫刺激複合体（ISCOM）です。^{[26]これは、承認された}ノババックス社のCovid-19ワクチンとマラリアワクチンR21 /マトリックスMに使用されています。

いくつかのメチル化されていないシトシンホスホグアノシン（CpG）オリゴヌクレオチドは、免疫系の多くの細胞型に存在するTLR9受容体を活性化します。アジュバントCpG 1018は、承認されたB型肝炎ワクチンに使用されています。^[11]

ワクチンの特定の抗原に対する適応免疫応答を強化するアジュバント機能を実証するために、自然免疫応答と適応免疫応答の関係を理解するには、次の点を考慮する必要があります。

• 樹状細胞などの自然免疫応答細胞は、貪食作用と呼ばれるプロセスを通じて病原体を貪食します。
• その後、樹状細胞はリンパ節に移動し、そこでT細胞（適応免疫細胞）が活性化を引き起こす信号を待ちます。^[28]
• リンパ節では、樹状細胞が取り込んだ病原体を細かく切り刻み、主要組織適合遺伝子複合体と呼ばれる特殊な受容体と結合させることで、病原体の切り刻みを抗原として細胞表面に発現させます。
• T細胞はこれらの切り抜きを認識し、細胞変換を起こして活性化します。^[29]
• γδ T 細胞は、自然免疫応答と獲得免疫応答の両方の特性を備えています。
• マクロファージも同様の方法で T 細胞を活性化することができます (ただし、自然には活性化しません)。

樹状細胞とマクロファージの両方によって実行されるこのプロセスは抗原提示と呼ばれ、自然免疫応答と獲得免疫応答の間の物理的なつながりを表します。

活性化すると、肥満細胞はヘパリンとヒスタミンを放出し、感染部位への輸送を効果的に増加させて感染部位を封鎖し、両方の免疫システムの免疫細胞が病原体のある領域を除去できるようにします。さらに、肥満細胞はケモカインも放出し、感染部位に対する自然免疫と獲得免疫の両方の免疫細胞の積極的な走化性をもたらします。 ^{[30] [31]}

自然免疫と獲得免疫の間には多様なメカニズムとつながりがあるため、アジュバントによって自然免疫が強化されると、獲得免疫も強化されます。具体的には、アジュバントは5つの免疫機能活性に従って免疫増強効果を発揮する可能性があります。^[32]

• まず、アジュバントは抗原をリンパ節に転座させ、そこで抗原がT細胞によって認識されるのを助けます。これにより、最終的にはT細胞の活動が高まり、生物全体における病原体の除去が促進されます。
• 第二に、アジュバントは抗原に物理的な保護を与え、抗原の送達を延長します。これは、生物がより長い時間抗原にさらされることを意味し、適応免疫応答における免疫記憶を高めるために必要な B 細胞と T 細胞の生産をアップレギュレーションすることで追加の時間を活用し、免疫システムをより強固にします。
• 第三に、アジュバントは（ワクチン接種中に）注射部位での局所反応を引き起こす能力を高め、ヘルパーT細胞や肥満細胞などのケモカイン放出細胞による危険信号の放出を増加させる可能性があります。
• 4 番目に、炎症性サイトカインの放出を誘発し、感染部位で B 細胞と T 細胞を動員するだけでなく、転写イベントを増加させて免疫細胞全体の純増加につながる可能性があります。
• 最後に、アジュバントは補助細胞上または補助細胞内のパターン認識受容体（PRR）と相互作用することで、抗原に対する自然免疫応答を高めると考えられています。^[11]

病原体に広く共通する分子を認識する免疫システムの能力は、樹状細胞、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、獲得免疫細胞（Tリンパ球とBリンパ球）、非免疫細胞（上皮細胞と内皮細胞、線維芽細胞）を含む白血球の膜上に発現するToll様受容体（TLR）と呼ばれる免疫受容体の存在に一部起因しています。[ ^33]

リガンド（ワクチン接種 に使用されるアジュバントの形であれ、自然感染時の侵入部分の形であれ）のTLRへの結合は、最終的に自然免疫応答と抗原特異的獲得免疫の発達につながる重要な分子イベントを示す。^{[34] [35]}

2016年現在、いくつかのTLRリガンドが臨床開発段階にあり、または潜在的なアジュバントとして動物モデルで試験中であった。^[36]

多くのヒトワクチンに使用されているアルミニウム塩は、食品医薬品局によって安全であるとみなされています。 [ ^37]アルツハイマー病の発症において、特にアジュバントとして使用された場合の生体利用性の高い抗原-アルミニウム複合体の注射によるアルミニウムの役割を示唆する研究はありますが、^[38]大多数の研究者はアルミニウムとの因果関係を支持していません。^{[39]アジュバントはワクチンの}反応性を過度に高める可能性があり、多くの場合発熱につながります。これはワクチン接種時に予想される結果であることが多く、必要に応じて乳児では市販薬で制御されるのが通常です。

2009年にH1N1「豚インフルエンザ」パンデミックに対処するためのワクチン接種後、スカンジナビア諸国やその他のヨーロッパ諸国で、小児および青少年のナルコレプシー（慢性睡眠障害）症例の増加が観察されました。ナルコレプシーは以前、 HLAサブタイプDQB1*602と関連付けられており、自己免疫プロセスであると予測されていました。一連の疫学的調査の後、研究者は、発生率の高さがAS03アジュバントインフルエンザワクチン（パンデムリックス）の使用と相関していることを発見しました。パンデムリックスで予防接種を受けた人は、病気を発症するリスクがほぼ12倍高くなります。^{[40] [41]}ワクチンのアジュバントには、1日の通常の食事摂取量以下のビタミンEが含まれていました。ビタミンEは細胞培養実験でDQB1*602に結合するヒポクレチン特異的断片を増加させ、遺伝的に感受性のある個人で自己免疫が発生する可能性があるという仮説につながっていますが^、この仮説を裏付ける臨床データはありません。3番目のAS03成分はポリソルベート80です。^[24]ポリソルベート80は、オックスフォード・アストラゼネカとヤンセンのCOVID-19ワクチンにも含まれています。^{[43] [44]} 

アルミニウムアジュバントは、マウスの首筋の脊椎に直接注入すると運動ニューロンの死を引き起こし^[45] 、油水懸濁液はマウスの自己免疫疾患のリスクを高めることが報告されています。 ^[46]スクアレンは、すでに関節炎を起こしやすいラットに関節リウマチを引き起こしました。 ^[47]

猫では、ワクチン関連肉腫（VAS）は10,000回の注射につき1～10件の割合で発生する。1993年、 VASとアルミニウム添加狂犬病ワクチンおよびFeLVワクチンの投与との因果関係が疫学的手法によって確立され、1996年にはこの問題に対処するためにワクチン関連猫肉腫タスクフォースが結成された。^[48]しかし、ワクチンの種類、製造元、または要因が肉腫と関連しているかどうかについては、証拠が矛盾している。^[49]

2006年現在、TLRシグナル伝達が抗原介在性炎症^{[アップデート]}反応の重要なノードとして機能するという前提は、研究者らがTLRシグナル伝達が存在しない状態で白血球における抗原介在性炎症反応を観察したことにより疑問視されている。 ^{[4] [50]}ある研究者は、 MyD88とTrif（TLRシグナル伝達に必須のアダプタータンパク質）が存在しない場合でも、従来のアジュバント（ミョウバン、フロイント完全アジュバント、フロイント不完全アジュバント、モノホスホリル脂質A/トレハロースジコリノミコレート（リビアジュバント））を使用して、炎症反応を誘発し、T細胞の活性化を高め、B細胞の豊富さを増やすことができることを発見した。^[4]

これらの観察結果は、TLR の活性化は抗体反応の増加につながる可能性があるものの、抗原に対する自然反応および適応反応の強化を誘導するために TLR の活性化は必要ないということを示唆しています。

TLR シグナル伝達の根底にあるメカニズムの調査は、ワクチン接種中に使用されるアジュバントが特定の抗原に対する適応免疫応答の増強に非常に重要である理由を理解する上で重要でした。しかし、一般的なアジュバントによって引き起こされる免疫増強効果には TLR の活性化は必要ではないという知識により、TLR 以外にもまだ特徴付けられていない受容体が存在する可能性が高いと結論付けることができ、将来の研究への扉が開かれます。

第一次湾岸戦争後の報告書では、炭疽菌ワクチンのアジュバント^[51]がアメリカ軍とイギリス軍の湾岸戦争症候群と関連しているとされた^[52] 。米国防総省はこの主張を強く否定した。

2006年にアジュバントとしてのスクアレンの安全性について議論した世界保健機関は、「ワクチン関連の有害事象を検出するための追跡調査を実施する必要がある」と述べた。 ^[53] WHOはそのような追跡調査を発表していない。

その後、アメリカ国立生物工学情報センターはワクチンアジュバントの比較安全性について論じた記事を発表し、「アジュバント分野における最大の残された課題は、アジュバントとナルコレプシー、マクロファージ性筋膜炎、アルツハイマー病などのまれなワクチン副作用との潜在的な関係を解明することである」と述べた。^[54]

• ベータグルカン
• 免疫調節剤
• 免疫刺激剤
• 医薬品補助剤

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Scholia には免疫アジュバント (Q967453) のプロファイルがあります。

• 補助療法
• 動物研究 2012-02-27 にWayback Machineでアーカイブ
• Vaxjo データベース 2020-05-14 にWayback Machineでアーカイブ