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細胞分化、または細胞特異化とは、幹細胞が1つのタイプから分化したタイプに変化するプロセスです。 [ 2 ] [ 3 ]通常、細胞はより特殊化されたタイプに変化します。分化は、多細胞生物の発生中に、単純な接合子から複雑な組織と細胞タイプのシステムへと変化する過程で複数回起こります。分化は成人期にも続き、成体幹細胞が分裂して、組織修復中および通常の細胞ターンオーバー中に完全に分化した娘細胞を生成します。抗原への曝露に応じて分化が起こる場合もあります。分化は、細胞の大きさ、形状、膜電位、代謝活動、およびシグナルへの応答性を劇的に変化させます。これらの変化は、主に遺伝子発現の高度に制御された修飾によるものであり、エピジェネティクスの研究対象です。いくつかの例外を除いて、細胞分化は、 DNA配列自体の変化を伴うことはほとんどありません。しかし、代謝組成は劇的に変化します[ 4 ]。幹細胞は、高度に不飽和な構造を持つ豊富な代謝産物によって特徴付けられますが、分化に伴ってそのレベルは低下します。このように、細胞は同じゲノムを持っていても、物理的特性が大きく異なる場合がある。
終末分化と呼ばれる特殊な分化様式は、脊椎動物の神経系、横紋筋、表皮、腸管など、一部の組織において重要である。終末分化の過程では、かつて細胞分裂能力を持っていた前駆細胞は細胞周期から永久に離脱し、細胞周期機構を解体し、多くの場合、細胞の最終的な機能に特徴的な様々な遺伝子（例えば、筋細胞の場合はミオシンとアクチン）を発現する。細胞の能力や機能がさらに変化した場合、終末分化後も分化が継続することがある。
分裂する細胞には、細胞が他の細胞型に分化する能力である細胞能のレベルが複数あります。能が高いほど、派生できる細胞型が多くなります。胎盤組織を含むすべての細胞型に分化できる細胞は、全能性細胞として知られています。哺乳類では、接合子とその後の割球のみが全能性ですが、植物では、多くの分化細胞が簡単な実験技術で全能性になることができます。成体生物のすべての細胞型に分化できる細胞は、多能性細胞として知られています。このような細胞は、高等植物では分裂組織細胞、動物では胚性幹細胞と呼ばれていますが、成体多能性細胞の存在を報告しているグループもあります。ウイルス誘導による4つの転写因子Oct4、Sox2、c-Myc、およびKlf4（山中因子）の発現は、成体線維芽細胞から多能性（iPS）細胞を作成するのに十分です。[ 5 ]多能性細胞とは、複数の異なるが密接に関連した細胞型に分化できる細胞のことである。[ 6 ]オリゴポテント細胞は多能性細胞よりも分化能が制限されているが、それでもいくつかの密接に関連した細胞型に分化することができる。[ 6 ]最後に、単能性細胞は1つの細胞型にしか分化できないが、自己複製能力がある。[ 6 ]細胞病理学では、細胞分化のレベルは癌の進行度合いの指標として用いられる。「グレード」は腫瘍内の細胞がどの程度分化しているかの指標である。[ 7 ]
哺乳類の体は、生殖細胞、体細胞、幹細胞という 3 つの基本的な細胞カテゴリーで構成されています。成人の人間の約 37.2 兆 (3.72×10 13 ) 個の細胞はそれぞれ独自のゲノムのコピーを持っていますが、赤血球のように完全に分化した状態では核を持たない特定の細胞タイプは例外です。ほとんどの細胞は二倍体であり、各染色体を 2 コピー持っています。体細胞と呼ばれるこのような細胞は、皮膚や筋肉細胞など、人間の体の大部分を構成しています。細胞は、さまざまな機能に特化するために分化します。[ 8 ]
生殖細胞とは、配偶子（卵子と精子）を生み出す細胞系列であり、世代を超えて連続している。一方、幹細胞は無限に分裂し、特殊化した細胞を生み出す能力を持つ。幹細胞は、正常なヒトの発達の文脈で最もよく説明される。[ 9 ]
発生は、精子が卵子を受精させ、完全な生物を形成する可能性を秘めた単一の細胞を作り出すことから始まります。受精後最初の数時間で、この細胞は同一の細胞に分裂します。ヒトの場合、受精後約4日、数回の細胞分裂サイクルを経て、これらの細胞は特殊化し始め、胚盤胞と呼ばれる中空の球状の細胞を形成します。[ 10 ]胚盤胞には外側の細胞層があり、この中空の球状の内部には、内細胞塊と呼ばれる細胞の塊があります。内細胞塊の細胞は、ヒトの体のほぼすべての組織を形成します。内細胞塊の細胞は、ヒトの体に見られるほぼすべての種類の細胞を形成できますが、生物を形成することはできません。これらの細胞は多能性細胞と呼ばれます。[ 11 ]
多能性幹細胞はさらに分化して多能性前駆細胞となり、そこから機能的な細胞が生まれる。幹細胞と前駆細胞の例としては、次のものがある。[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
細胞分裂中の単層の胚盤胞から、哺乳類の3つの主要な生殖細胞層、すなわち外胚葉、中胚葉、内胚葉（最も遠位（外側）から近位（内側）の順に並べたもの）へと細胞分裂球が分化する過程で、アルギニン、グリシン、アスパラギン、セリンの4つのアミノ酸からなる細胞接着分子によって誘導される経路が形成される。外胚葉は最終的に皮膚と神経系を形成し、中胚葉は骨と筋肉組織を形成し、内胚葉は内臓組織を形成する。
脱分化、または統合は、線虫や両生類などの動物のより原始的な生命体に見られる細胞プロセスであり、分化した細胞が、通常は再生プロセスの一部として、より初期の発生段階に戻ります。[ 18 ] [ 19 ]脱分化は植物細胞でも起こります。[ 20 ]また、実験室での細胞培養では、細胞は形状を変えたり、タンパク質発現などの特定の特性を失ったりすることがあり、これらのプロセスも脱分化と呼ばれます。[ 21 ]
脱分化は癌につながる可能性のある異常であると仮説を立てる人もいるが[ 22 ]、他の人はそれを進化のある時点で人間から失われた免疫反応の自然な一部だと説明する。
プリンアナログであるリバーシン分子は、筋管細胞の脱分化を誘導することが証明されている。これらの明らかに脱分化した細胞は、実質的に幹細胞として機能し、その後、骨芽細胞や脂肪細胞に再分化する可能性がある。[ 23 ]
生物の各特殊化された細胞型は、その種のゲノムを構成するすべての遺伝子のサブセットを発現します。各細胞型は、その特定の制御された遺伝子発現パターンによって定義されます。したがって、細胞分化は、細胞が1つの細胞型から別の細胞型に移行することであり、ある遺伝子発現パターンから別の遺伝子発現パターンへの切り替えを伴います。発生中の細胞分化は、遺伝子制御ネットワークの結果として理解できます。制御遺伝子とそのシス制御モジュールは、遺伝子制御ネットワークのノードであり、ネットワーク内の他の場所で入力を受け取り、出力を生成します。[ 24 ]発生生物学に対するシステム生物学のアプローチは、発生メカニズムがどのように相互作用して予測可能なパターン（形態形成）を生成するかを調査することの重要性を強調しています。しかし、最近の研究は、別の見解があるかもしれないことを示唆しています。確率的な遺伝子発現に基づくと、細胞分化は、細胞間で起こるダーウィン的選択プロセスの結果です。この枠組みでは、タンパク質と遺伝子ネットワークは細胞プロセスの結果であり、原因ではありません。[ 25 ]
細胞分化はしばしば細胞シグナル伝達によって制御される。細胞分化の制御中に細胞から細胞へ情報を伝達するシグナル分子の多くは成長因子と呼ばれる。特定のシグナル伝達経路の詳細は異なるが、これらの経路はしばしば以下の一般的なステップを共有する。ある細胞によって産生されたリガンドが別の細胞の細胞外領域にある受容体に結合し、受容体の立体構造変化を誘導する。受容体の細胞質ドメインの形状が変化し、受容体は酵素活性を獲得する。受容体はその後、他のタンパク質をリン酸化して活性化する反応を触媒する。一連のリン酸化反応は最終的に休眠状態の転写因子または細胞骨格タンパク質を活性化し、標的細胞の分化プロセスに寄与する。[ 26 ]細胞や組織は、外部シグナルに応答する能力であるコンピテンスが異なる場合がある。[ 27 ]
シグナル誘導とは、シグナル伝達イベントの連鎖を指し、その間に細胞または組織が別の細胞または組織にシグナルを送り、その発生運命に影響を与える。[ 27 ]山本とジェフリー[ 28 ]は、誘導の顕著な例である、洞窟魚と表層魚の眼形成における水晶体の役割を調査した。[ 27 ]山本とジェフリー[ 28 ]は、相互移植によって、表層魚の水晶体小胞が洞窟魚と表層魚の眼の他の部分の発達を誘導できるが、洞窟魚の水晶体小胞はできないことを発見した。[ 27 ]
その他の重要なメカニズムは、異なる発生運命を持つ娘細胞を生み出す非対称細胞分裂のカテゴリーに分類されます。非対称細胞分裂は、非対称に発現する母性細胞質決定因子またはシグナル伝達によって発生する可能性があります。[ 27 ]前者のメカニズムでは、親細胞内の制御分子の不均一な分布により、細胞質分裂中に異なる娘細胞が生成されます。各娘細胞が受け継ぐ異なる細胞質により、各娘細胞の分化パターンが異なります。非対称分裂によるパターン形成のよく研究された例は、ショウジョウバエの体軸パターン形成です。RNA分子は、細胞内分化制御シグナルの重要なタイプです。非対称細胞分裂の分子および遺伝的基盤は、単細胞生物が多細胞生物に進化する方法を研究するためのモデルシステムであるボルボックス属の緑藻でも研究されています。[ 27 ] Volvox carteriでは、32 細胞胚の前半球にある 16 個の細胞が非対称に分裂し、それぞれが 1 つの大きな娘細胞と 1 つの小さな娘細胞を生成します。すべての細胞分裂の最後に細胞の大きさが、特殊化した生殖細胞になるか体細胞になるかを決定します。[ 27 ] [ 29 ]
これらのスイッチの根底にある細胞メカニズムには進化的に保存された分子プロセスが関与しているが、動物種では、これらは細菌のよく特徴づけられた遺伝子制御メカニズムとは大きく異なり、動物の最も近縁な単細胞生物のそれとも異なっている。[ 30 ]具体的には、動物の細胞分化は、制御タンパク質とエンハンサーDNA配列の生体分子凝縮物に大きく依存している。
細胞の種類に関わらず、すべての細胞は同じゲノムを持っているため、細胞の種類は遺伝子発現のレベルで決定されなければなりません。遺伝子発現の調節は、遺伝子のプロモーターやエンハンサーなどのシスおよびトランス調節エレメントを介して行われますが、この発現パターンが多数の世代の細胞分裂にわたってどのように維持されるかという問題が生じます。[ 31 ]実際には、エピジェネティックプロセスが、幹細胞、前駆細胞、または成熟細胞の運命を採用する決定を調節する上で重要な役割を果たしています。このセクションでは、主に哺乳類の幹細胞に焦点を当てます。
システム生物学や遺伝子制御ネットワークの数理モデルでは、細胞運命決定は、アトラクター収束（アトラクターは平衡点、リミットサイクル、またはストレンジアトラクターである可能性がある）や振動などの特定のダイナミクスを示すと予測されている。[ 32 ]
まず最初に問うべきは、細胞の運命決定におけるエピジェネティック過程の役割の範囲と複雑さである。この問いに対する明確な答えは、ヒト誘導多能性幹細胞における異常なエピゲノムプログラミングに関するLister Rらによる2011年の論文[ 33 ]に見ることができる。誘導多能性幹細胞（iPSC）は多能性特性において胚性幹細胞を模倣していると考えられているため、両者の間にエピジェネティックな違いはほとんどないはずである。この予測を検証するために、著者らは、いくつかのヒト胚性幹細胞（ESC）、iPSC、および前駆細胞株におけるDNAメチル化パターンの全ゲノムプロファイリングを実施した。
女性の脂肪細胞、肺線維芽細胞、包皮線維芽細胞は、OCT4、SOX2、KLF4、MYC遺伝子を用いて誘導多能性状態に再プログラムされた。ESC、iPSC、体細胞におけるDNAメチル化パターンが比較された。Lister Rらは、胚性幹細胞と誘導多能性幹細胞のメチル化レベルに有意な類似性があることを観察した。ESCとiPSCではCGジヌクレオチドの約80%がメチル化されていたが、体細胞ではCGジヌクレオチドの60%のみがメチル化されていた。さらに、体細胞では非CGジヌクレオチドのシトシンメチル化レベルが最小限であったのに対し、誘導多能性幹細胞では胚性幹細胞と同様のメチル化レベル（0.5～1.5%）であった。したがって、それぞれの転写活性と一致して、[ 33 ] DNAメチル化パターンは、少なくともゲノムレベルでは、ES細胞とiPS細胞の間で類似している。
しかし、メチル化パターンをさらに詳しく調べたところ、著者らは少なくとも1つのES細胞株またはiPS細胞株間で1175のCGジヌクレオチドメチル化の差異領域を発見した。これらの差異メチル化領域を元の体細胞のシトシンメチル化領域と比較したところ、差異メチル化領域の44～49%はそれぞれの前駆体細胞のメチル化パターンを反映していたが、これらの領域の51～56%は前駆細胞株と胚性細胞株の両方と異なっていた。iPSC株のin vitro誘導分化では、過メチル化および低メチル化の差異メチル化領域のそれぞれ88%および46%が伝達された。
この研究から、2つの結論が容易に導き出せる。第一に、誘導多能性幹細胞と胚性幹細胞の間でシトシンメチル化レベルが類似していることからわかるように、エピジェネティックプロセスは細胞運命決定に深く関わっており、これはそれぞれの転写パターンと一致している。第二に、ES細胞株とiPS細胞株の間でメチル化に差のある領域が多数存在することからわかるように、リプログラミング（ひいては分化）のメカニズムは非常に複雑であり、容易に再現することはできない。これらの2点が確立されたので、細胞分化を制御すると考えられているエピジェネティックメカニズムのいくつかについて検討してみよう。
3 つの転写因子、OCT4、SOX2、およびNANOG は、未分化胚性幹細胞で高発現しており、その多能性の維持に必要である。最初の 2 つの転写因子は、Klf4およびc-Mycとともに、誘導多能性幹細胞 (iPSC) の再プログラミングに使用される。 [ 34 ]これらの転写因子は、ヒストン修飾や DNA メチル化などのクロマチン構造の変化によって、標的遺伝子の転写を制限または許可することで、この目的を達成すると考えられている。これらの転写因子は高発現しているが、そのレベルは多能性を維持するために正確なバランスが必要であり、そのバランスが崩れると、遺伝子発現レベルの変化に基づいて、異なる系統への分化が促進される。Oct -4およびSOX2レベルの差次的制御は、胚葉運命の選択に先行することが示されている。[ 35 ] Oct4 レベルの上昇と Sox2 レベルの低下は中内胚葉運命を促進し、Oct4 は神経外胚葉運命に関連する遺伝子を積極的に抑制する。同様に、Sox2 レベルの上昇と Oct4 レベルの低下は神経外胚葉運命への分化を促進し、Sox2 は中内胚葉運命への分化を阻害する。細胞がどの系統に分化するかに関わらず、NANOG の抑制は分化に必要な前提条件であることが確認されている。[ 35 ]
遺伝子サイレンシングの領域では、ポリコーム群（PcG）ファミリータンパク質の2つのクラスの1つであるポリコーム抑制複合体2は、ヒストンH3リジン27（H3K27me2/me3）のジメチル化およびトリメチル化を触媒します。[ 34 ] [ 36 ] [ 37 ] H3K27me2/3タグ付きヌクレオソームに結合することにより、PRC1（これもPcGファミリータンパク質の複合体）は、ヒストンH2Aのリジン119（H2AK119Ub1）のモノユビキチン化を触媒し、RNAポリメラーゼIIの活性を阻害して転写抑制をもたらします。[ 34 ] PcGノックアウトES細胞は3つの胚葉に効率的に分化せず、PRC1およびPRC2遺伝子の欠失は系統関連遺伝子の発現増加と予定外の分化につながる。[ 34 ]おそらく、PcG複合体は分化および発生促進遺伝子の転写抑制に関与している。
あるいは、分化シグナルを受け取ると、PcGタンパク質は多能性転写因子のプロモーターにリクルートされる。PcG欠損ES細胞は分化を開始できるが、分化表現型を維持できない。[ 34 ]同時に、分化および発生促進遺伝子は、トリソラックス群（TrxG）クロマチン調節因子によって活性化され、抑制が解除される。[ 34 ] [ 37 ] TrxGタンパク質は転写活性の高い領域にリクルートされ、そこでヒストンH3リジン4のトリメチル化（H3K4me3）を触媒し、ヒストンアセチル化を介して遺伝子活性化を促進する。[ 37 ] PcGおよびTrxG複合体は直接競合し、機能的に拮抗していると考えられており、分化および発生促進遺伝子座に「二価ドメイン」と呼ばれる領域を形成し、これらの遺伝子を急速な誘導または抑制に感受性にする。[ 38 ]
遺伝子発現の調節は、DNAメチル化によってさらに達成される。DNAメチル化では、CpGジヌクレオチドのシトシン残基のDNAメチルトランスフェラーゼによるメチル化が、DNAアクセス性を制御することによって遺伝的抑制を維持する。 [ 38 ]胚性幹細胞のCpG部位の大部分はメチル化されておらず、H3K4me3を持つヌクレオソームと関連しているように見える。[ 34 ]分化に伴い、OCT4やNANOGを含む少数の遺伝子[ 38 ]がメチル化され、プロモーターが抑制されて、それらの発現が阻止される。同様に、DNAメチル化欠損胚性幹細胞は、in vitroでの分化に伴い急速にアポトーシスに入る。[ 34 ]
生物のほとんどの細胞のDNA配列は同じですが、転写因子の結合パターンとそれに対応する遺伝子発現パターンは異なります。転写因子の結合の違いは、ヒストン修飾やパイオニア因子による結合部位のクロマチンアクセス可能性によって大きく左右されます。特に、ヌクレオソームが特定のゲノム結合部位を覆っているかどうかを知ることが重要です。これは、クロマチン免疫沈降アッセイを用いて判定できます。[ 39 ]
DNAとヌクレオソームの相互作用は、2つの状態によって特徴づけられます。ヌクレオソームによって強く結合され、転写的に不活性なヘテロクロマチンと、緩く結合され、通常は転写的に活性なユークロマチンです。これらの変化は主に、ヒストンメチル化とアセチル化、およびその逆である脱メチル化と脱アセチル化というエピジェネティックなプロセスによって説明されます。アセチル化と脱アセチル化の効果はより予測可能です。アセチル基は、ヒストンの正に帯電したリジン残基に、それぞれヒストンアセチルトランスフェラーゼまたはヒストンデアセチラーゼと呼ばれる酵素によって付加または除去されます。アセチル基は、リジンが負に帯電したDNA骨格と結合するのを妨げます。メチル化はそれほど単純ではなく、メチル化も脱メチル化も遺伝子の活性化または抑制と一貫して相関するわけではありません。しかし、特定のメチル化は、遺伝子を活性化または抑制することが繰り返し示されています。ヒストン3のリジン4のトリメチル化（H3K4Me3）は遺伝子活性化と関連しているが、ヒストン3のリジン27のトリメチル化は遺伝子を抑制する。[ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]
分化の過程で、幹細胞は遺伝子発現プロファイルを変化させます。最近の研究では、この過程におけるヌクレオソームの位置とヒストン修飾の役割が示唆されています。[ 43 ]この過程には、胚性幹細胞（ESC）遺伝子の発現をオフにすることと、細胞運命遺伝子を活性化することという2つの要素があります。リジン特異的脱メチル化酵素1（KDM1A ）は、多能性遺伝子のエンハンサー領域の使用を阻止し、それによって転写を阻害すると考えられています。[ 44 ]これは、Mi-2/NuRD複合体（ヌクレオソームリモデリングおよびヒストン脱アセチル化酵素）複合体と相互作用し、[ 44 ]メチル化とアセチル化が分離して相互に排他的ではなく、絡み合ったプロセスである例を示しています。
最後に、細胞シグナル伝達が分化を制御するエピジェネティックプロセスに及ぼす影響について問う必要がある。このような役割は存在するはずである。なぜなら、外因性シグナル伝達が、さまざまな転写因子の活性化または抑制によって遺伝子発現の変化を引き起こすのと同様に、エピジェネティックリモデリングを引き起こす可能性があると考えるのは妥当だからである。エピゲノムに影響を与える特定のシグナルに関する直接的なデータはほとんどなく、この主題に関する現在の知識の大部分は、エピジェネティックリモデリングの妥当な候補調節因子についての推測で構成されている。[ 45 ]まず、胚性幹細胞とその分化した子孫の両方の誘導と維持に関与していると考えられるいくつかの主要な候補について議論し、次に、エピジェネティック変化における役割についてより直接的な証拠が存在する特定のシグナル伝達経路の例を1つ取り上げる。
最初の主要な候補はWntシグナル伝達経路である。Wnt経路は分化のすべての段階に関与しており、リガンドWnt3aは誘導多能性幹細胞の生成においてc-Mycの過剰発現を代替することができる。[ 45 ]一方、 Wntシグナル伝達経路の構成要素であるβ-カテニンの破壊は、神経前駆細胞の増殖の低下につながる。
成長因子は、細胞分化のエピジェネティック制御因子の候補の2番目に主要なグループを構成します。これらの形態形成因子は発生に不可欠であり、骨形成タンパク質、形質転換成長因子（TGF）、線維芽細胞成長因子（FGF）などが含まれます。TGFとFGFは、下流のSmadタンパク質へのシグナル伝達によってOCT4、SOX2、NANOGの発現を維持することが示されています。[ 45 ]成長因子の枯渇はES細胞の分化を促進し、二価クロマチンを持つ遺伝子は転写がより制限的または許容的になる可能性があります。[ 45 ]
他にもいくつかのシグナル伝達経路が主要な候補と考えられています。サイトカイン白血病抑制因子は、マウスES細胞を未分化状態に維持することに関与しています。これは、マウスES細胞の多能性を維持するために必要かつ十分であることが示されているJak-STAT3経路の活性化によって達成されます。[ 46 ]レチノイン酸はヒトおよびマウスES細胞の分化を誘導することができ、[ 45 ] Notchシグナル伝達は幹細胞の増殖と自己複製に関与しています。最後に、ソニックヘッジホッグは、形態形成因子としての役割に加えて、胚性幹細胞の分化と体性幹細胞の自己複製を促進します。[ 45 ]
もちろん問題は、これらのシグナル伝達経路の候補としての妥当性が、主に発生と細胞分化における役割に基づいて推測された点にある。エピジェネティック制御は細胞分化を促進するために必要ではあるが、それだけではこのプロセスには十分ではない。転写因子の修飾による遺伝子発現の直接的な調節が重要な役割を果たしており、これは元の環境シグナルが存在しない場合でも持続する遺伝性のエピジェネティック変化とは区別されなければならない。細胞の運命を変えるエピジェネティック変化につながるシグナル伝達経路の例は現在ごくわずかしか存在せず、本稿ではそのうちの1つに焦点を当てる。
Shh（ソニックヘッジホッグ）の発現は、 H3K27me3を認識するPcG複合体の構成要素であるBMI1の産生を上方制御します。これはGli依存的に起こります。Gli1とGli2はヘッジホッグシグナル伝達経路の下流エフェクターです。培養では、Bmi1はヘッジホッグ経路のヒト乳腺幹細胞の自己複製を促進する能力を媒介します。[ 47 ]ヒトとマウスの両方で、研究者らは、増殖中の未成熟小脳顆粒細胞前駆細胞でBmi1が高発現していることを示しました。マウスでBmi1をノックアウトすると、小脳の発達障害が生じ、出生後の脳量の著しい減少と運動制御および行動の異常につながりました。[ 48 ]別の研究では、Bmi nullマウスで神経幹細胞の増殖が著しく減少し、アストロサイトの増殖が増加することが示されました。[ 49 ]
胚発生における細胞分化の代替モデルとして、位置情報は胚分化波を用いた細胞骨格による機械的シグナル伝達に基づいているという考え方がある。この機械的シグナルは、シグナル伝達系（Wntなどの特定の分子を含む）を介してエピジェネティックに伝達され、遺伝子発現の差異をもたらす。
要約すると、哺乳類における細胞運命のエピジェネティック制御におけるシグナル伝達の役割は大部分が不明であるが、そのようなメカニズムがさらに存在する可能性を示唆する明確な例が存在する。
さまざまな組織を再生するという目的を達成するために、成体幹細胞はニッチから移動し、新しい細胞外マトリックス（ECM）に接着して分化することが知られています。これらの微小環境の延性は、さまざまな組織タイプに固有のものです。脳、筋肉、骨組織を取り囲むECMは、柔らかいものから硬いものまで様々です。幹細胞がこれらの細胞タイプに形質転換されるのは、ケモカインのシグナルと細胞間シグナル伝達だけによるものではありません。微小環境の弾性も、間葉系幹細胞（骨髄由来のMSC）の分化に影響を与える可能性があります。MSCを脳、筋肉、骨のECMと同じ硬さの基質に置くと、MSCはそれぞれの細胞タイプの特性を獲得します。[ 50 ] マトリックスセンシングでは、細胞が焦点接着でマトリックスを引っ張る必要があり、これにより細胞のメカノトランスデューサーが信号を生成し、マトリックスを変形させるのに必要な力が何であるかを知らせます。 MSCにおけるマトリックス弾性駆動型系統特異化のキープレーヤーを特定するために、さまざまなマトリックス微小環境が模倣されました。これらの実験から、MSCの焦点接着がマトリックス弾性の違いを感知する細胞メカノトランスデューサーであると結論付けられました。非筋ミオシンIIa-cアイソフォームは、初期コミットメントマーカーのシグナル伝達につながる細胞内の力を生成しています。非筋ミオシンIIaは最も弱い力を生成し、非筋ミオシンIIcに向かって増加します。また、ブレビススタチンなどの非筋ミオシンIIを阻害する細胞内の因子もあります。これにより、細胞は周囲のマトリックスに対して事実上盲目になります。[ 50 ]研究者らは、拡散因子を使用せずに柔らかいマトリックスを提供することにより、HEK 239細胞に幹細胞様特性を誘導することに成功しました。[ 51 ]幹細胞特性は、細胞のアクチンネットワークの張力に関連しているようです。マトリックス誘導分化の特定されたメカニズムの1つは、機械的伸展に応じてクロマチンを再構築する張力誘導タンパク質である。[ 52 ] RhoA経路もこのプロセスに関与している。[ 53 ]
10億年前の、おそらくホロゾアである原生生物、 2種類の細胞を持つBicellum brasieriは、分化した多細胞性の進化（動物系統である可能性もあるが、必ずしもそうとは限らない）が少なくとも10億年前に起こり、おそらく主に海洋ではなく淡水湖で起こったことを示している。 [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ]
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