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グラニュリシン（GNLY）は、ほとんどの哺乳類で発現するタンパク質で、キラーリンパ球が細胞傷害性顆粒で放出する抗菌ペプチドとして機能します。 [ 3 ] [ 4 ]これは孔形成ペプチドであり、微生物の細胞壁に穴を開けることができ、他の死誘導酵素が微生物に入り込み、ミクロプトーシスを引き起こすことを可能にします。[ 3 ] GNLYはコレステロールによって阻害され、コレステロール欠乏微生物を殺すのに最も効果的です。[ 5 ]
これはサポシン様タンパク質ファミリーの一部であり、サポシンタンパク質ドメインを含み、その遺伝子はヒトの第2染色体上に存在する。[ 3 ] 5つのαヘリックス構造が特徴である。その発現は、細胞傷害性T細胞、NK細胞、NKT細胞、γδT細胞などの細胞傷害性免疫細胞に限定されている。[ 4 ] [ 3 ]このタンパク質のオルソログは、ウシやブタなどのほとんどの哺乳類種に見られるが、げっ歯類には見られない。[ 5 ] [ 3 ] [ 4 ]
グラニュリシンは、ハンセン病や中毒性表皮壊死症など、多くの疾患において重要な役割を果たしている。[ 3 ]
グラニュリシンは5つのαヘリックス構造を持ち、サポシン様タンパク質ファミリーに属します。[ 5 ] 2つの形態で発現します。1つは 翻訳産物である15 kDaの前駆体タンパク質、もう1つは15 kDaタンパク質のアミノ末端とカルボニル末端が切断された後に形成される9 kDaの細胞毒性タンパク質です。[ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]
15 kDa 型は 145 個のアミノ酸から構成され、不活性タンパク質です。[ 3 ]翻訳後、独自の顆粒内に存在し、タンパク質の放出はプロテインキナーゼ C (PKC) によって誘発されます。[ 5 ]その C 末端と N 末端は、分子を細胞傷害性顆粒に適切に誘導する機能を持ち、その後、自己溶解を防ぐために切断されます。[ 5 ] 15 kDa は、抗原提示細胞の成熟や免疫細胞の遊走など、免疫学的プロセスにおいて他の役割も果たします。[ 5 ]
9 kDa 型は 74 個のアミノ酸から構成され、細胞毒性機能を有します。この分子は、グランザイムやパーフォリンなどの他の細胞毒性分子とともに細胞毒性顆粒中に存在します。[ 5 ] [ 4 ] [ 3 ]この分子の正電荷により、リン脂質とカルジオリピンの両方に結合することができ、これらはどちらも病原体の表面にエピトープとして存在し、その 2 番目と 3 番目のヘリックスは、異物または感染した細胞を溶解する主要な役割を果たします。[ 5 ] [ 3 ]
GNLY遺伝子はヒト染色体2に位置し、 15 kDaのタンパク質をコードする5つのエクソンを持つ。 [ 3 ]転写経路は解明されていない。転写因子、プロモーター領域、およびこのタンパク質の最終的な翻訳に必要なシグナル伝達経路を誘導すると考えられる病原体関連分子パターンは不明である。 [ 3 ]グラニュリシンは、細胞傷害性T細胞やナチュラルキラー（NK）細胞などのキラー細胞で発現し、これらの細胞は、このタンパク質を含む細胞傷害性顆粒を保持している。[ 3 ] [ 4 ]これらの細胞は主に表皮に存在し、皮膚を介した感染の拡大から保護する。[ 3 ]さらに、胎盤では胎児上皮細胞を保護するためにグラニュリシンの高発現が見られる。[ 3 ]
15 kDa GNLYは当初、抗菌性9 kDa GNLYの不活性前駆体としてのみ機能すると考えられていましたが、この仮説は最近疑問視されています。[ 5 ] 15 kDaは独自の顆粒内に存在し、その放出はPKCによって制御されることが示されています。これは、Ca2+を介して顆粒から放出される9 kDa GNLYとは異なります。[ 4 ] 15 kDaは、炎症反応を開始できる分子であるアラミンとしても機能します。[ 5 ]より正確には、15 kDa GNLYは単球の樹状細胞への分化を開始することができます。15 kDa型は、NK細胞、細胞傷害性T細胞、ヘルパーT細胞、高濃度では未成熟樹状細胞など、さまざまな細胞に対する走化性因子としても機能します。[ 5 ]
9 kDa 型は細胞膜を透過させることができるため、孔形成タンパク質として機能します。[ 3 ] [ 5 ] [ 4 ] 9 kDa 型は真菌、酵母、寄生虫、グラム陰性菌、グラム陽性菌を細胞溶解することができます。[ 6 ]このタンパク質は、真菌や寄生虫など、さまざまな細胞タイプを標的にすることができますが、哺乳類の膜よりも細菌の膜を標的にする方がはるかに効果的です。[ 4 ] 9 kDa 型は、通常哺乳類の細胞に存在するが、ほとんどの病原体細胞には存在しないコレステロールによっても阻害されます。 [ 3 ] [ 4 ]これらのことから、GNLY は微生物細胞よりもヒト細胞での孔形成において 1000 倍効果が低いことがわかります。ただし、孔形成の正確なメカニズムはまだ完全には解明されていません。[ 5 ] [ 4 ]
GNLYは単独でも病原体を殺傷できるが、通常は細胞傷害性顆粒の他のタンパク質、特にグランザイムと協力する。[ 3 ]細胞傷害性細胞が感染細胞を発見すると、受容体介在性エキソサイトーシスによって細胞傷害性顆粒の内容物が放出される。[ 3 ] [ 4 ]パーフォリンはGNLYとは異なり、コレステロールに富む膜に優先的に結合し、感染細胞の透過性を高め、GNLYとグランザイムの侵入を可能にする。[ 3 ] GNLYはその後、病原体の膜に孔を作り、グランザイムが病原体内に入り込み、ミクロプトーシスを引き起こすことができるようにする。[ 4 ] [ 3 ] [ 5 ]
グランザイムは通常、カスパーゼカスケードの開始を介して感染細胞のアポトーシスを引き起こします。[ 4 ]しかし、ミトコンドリア膜にカルジオリピンが存在するため、GNLYによってもアポトーシスが開始されることがあります。カルジオリピンは膜に孔を作り、シトクロムcなどの分子を放出させ、これもアポトーシスにつながります。[ 4 ] [ 3 ]
GNLY オルソログは、ブタ、ニワトリ、ウシなど複数の種で同定されています。これらの種 (ヒトを含む) のうち、ウシでのみ 4 つの機能的 GNLY が特徴付けられています。[ 7 ]一般的に、このような遺伝子重複は機能的特異性につながる可能性があり、ウシ GNLY の場合は次の 2 つの理由からそのように思われます。第一に、4 つの遺伝子は異なる組織で異なって発現しています。[ 8 ]第二に、 Histophilus somniやMannheimia haemolyticaなどの一般的なウシ病原体は、4 つのウシ GNLY のそれぞれに対して著しく異なる感受性を持っています。[ 9 ]
グラニュリシンは、免疫応答にプラスにもマイナスにも影響を与える様々な疾患において役割を果たしています。例えば、ハンセン病では、グラニュリシンはさらなる感染を防ぐ働きをし、感染者ではグラニュリシンを発現するキラー細胞の発現量が高くなることがよくあります。 [ 3 ]しかし、グラニュリシンが高濃度で発現する疾患では、特にキラー細胞によって細胞が溶解される自己免疫疾患において、衰弱性または生命を脅かす症状が現れることがあります。[ 3 ]
グラニュリシンは、薬剤に対する免疫反応によって引き起こされる重度の水疱形成、粘液組織の破壊、体液喪失、皮膚の炎症を患者が経験する疾患である中毒性表皮壊死症（TEN）において大きな役割を果たしています。[ 10 ]薬剤はしばしば主要組織適合性複合体タイプI（MHC-I）および細胞傷害性T細胞受容体に結合し、細胞傷害性免疫反応を引き起こします。[ 10 ]グラニュリシンはこの疾患における細胞死の主要な役割を担っていることが判明しています。TENに罹患した患者の水疱液には高濃度のグラニュリシンが含まれていることがわかっています。[ 10 ]
グラニュリシンは、がんの進行を遅らせ、アポトーシスによって形質転換細胞を破壊することも示されています。[ 5 ]血清中のグラニュリシン濃度が高い患者は転移と戦う能力が高く、一般的にがんの進行は遅いです。[ 5 ] 9 kDa 型自体が腫瘍細胞を破壊できるというかなりの証拠がありますが、それがどのように破壊するのかはまだ解明されていません。[ 5 ]細胞破壊のメカニズムの 1 つは、カルシウム増加を開始することによって、ミトコンドリアに損傷を与え、シトクロム bのレベルを上昇させ、最終的にアポトーシスを引き起こすことです。[ 5 ]