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自然リンパ球（ILC ）は、共通リンパ球前駆細胞（CLP）から派生した、最も最近発見された自然免疫細胞ファミリーです。病原性組織損傷に応答して、ILCはシグナル伝達分子の分泌と、自然免疫細胞と獲得免疫細胞の両方の制御を介して免疫に貢献します。ILCは主に組織常在細胞であり、リンパ組織（免疫関連組織）と非リンパ組織の両方に存在し、血液中にはほとんど存在しません。特に粘膜表面に豊富に存在し、粘膜免疫と恒常性において重要な役割を果たしています。他の免疫細胞との区別を可能にする特徴としては、通常のリンパ球形態、 T細胞とB細胞に見られる再構成抗原受容体の欠如（ RAG遺伝子の欠如による）、および通常骨髄系細胞または樹状細胞に存在する表現型マーカーなどが挙げられます。[ 1 ]
発生経路、表現型、および産生されるシグナル伝達分子の違いに基づいて、2013 年に ILC は 1、2、および 3 の 3 つのグループに分けられましたが、その後の研究により、現在ではNK 細胞、ILC1、ILC2、ILC3、およびリンパ組織誘導細胞 (LTi) の 5 つのグループに分けられています。[ 2 ] ILC は、組織の恒常性、形態形成、代謝、修復、再生など、複数の生理機能に関与しています。その役割の多くはT 細胞と似ているため、T 細胞の自然免疫側の対応物であると示唆されています。[ 3 ] ILC の調節異常は、アレルギー、気管支喘息、自己免疫疾患などの免疫病理につながる可能性があります。[ 4 ]
ILCの発達は、サイトカイン、ノッチリガンド、概日リズム（日周期に従った生得的な行動変化）などの周囲の微小環境因子の存在によって活性化される転写因子の存在に応じて開始されます。成熟したILCはサイトカインを放出します。したがって、ILCの分類は、異なるILCサブタイプの発達と機能に関連する転写因子とサイトカインのプロファイルの違いに基づいています。[ 5 ]
ILC1細胞とNK細胞の系統は発生過程の初期段階で分岐し、転写因子への依存性、細胞傷害性、および常在マーカーの発現の違いによって区別されます。NK細胞は細胞傷害性細胞であり、血流中を循環し、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞を殺傷します。ILC1細胞は非細胞傷害性または弱い細胞傷害性を持つ組織常在細胞であり、ウイルスや特定の細菌による感染に対する防御機能を発揮します。
ILC1とNK細胞は共通の特徴と共通しない特徴の両方を持つため、ヒトILC1の分類は問題となっている。両方の細胞型は主要なサイトカインとしてIFN-γを産生し、そのためには転写因子T-betを必要とする。 [ 6 ] 両方の細胞は、感染または損傷後に組織でサイトカインIL-15またはIL-12が上方制御されるとIFN-γを産生し、刺激されるとIFN-γと同時にTGFβ1を分泌する。これにより、腸上皮および細胞外マトリックスのリモデリングが促進される。[ 7 ] IL-18の共刺激もIFN-γレベルを大幅に増加させる。[ 8 ] IFN-γの放出はマクロファージや他の単核食細胞を刺激し、細胞内感染を根絶する抗菌効果を誘導する。両方の細胞型によって産生される酸素ラジカルも感染の根絶に役立つ。 ILC1細胞とNK細胞は、その分子発現に応じてTNF-αを産生し、炎症反応をさらに促進する可能性がある。
NK細胞とILC1の間には転写因子への依存性に違いがある。どちらの細胞型も発達にT-betを使用するが、NK細胞はT-bet欠損宿主にも存在することがわかっているが、ILC1はT-betの存在に完全に依存している。 [ 6 ]しかし、NK細胞の発達は転写因子Eomesの存在に完全に依存しているのに対し、ILC1はEomesの存在とは無関係に発達することができる。[ 6 ] つまり、Eomesは一般的にNK細胞のマーカーとして使用でき、成熟したNK細胞はTbet+Eomes+であり、ILC1はTbet+Eomes-であると考えられる。[ 9 ]
ILC1とNK細胞には、マウスのNK1.1や、ヒトとマウスの両方のNK細胞受容体（NCR）であるNKp44やNKp46など、いくつかの表現型マーカーが共通している。 [ 10 ] [ 6 ]また、表現型マーカーには違いもあり、ヒトILC1ではCD127が発現しているが、これはすべてのNK細胞に存在するわけではない。さらに、ヒトNK細胞のマーカーであるNKp80はILC1では発現していない。マウスでは、CD200RがNK細胞とILC1を区別することが示されている。[ 11 ] 特定の組織や特定の感染/炎症イベント後に、一部のNK/ILC1細胞にこれらの特徴的なマーカーが存在しないため、ILC1とNK細胞の系統間の関係は依然として不明瞭である。これは組織特異的機能理論を支持する。[ 10 ]例えば、CD127はILC1の大部分で発現しているが、唾液腺常在ILC1には存在せず、唾液腺常在ILC1はNK細胞の基本的な特徴であるEomesを発現する能力も持っている。[ 12 ]
グランザイムとパーフォリンの産生により、NK細胞は細胞傷害性CD8+ T細胞の自然免疫対応細胞と考えられている一方、ILC1は細胞傷害活性を持たずIFN-γのみを産生するため、 Th1細胞の自然免疫対応細胞と考えられている。[ 13 ]
ILC2は組織常在細胞であり、蠕虫感染などの寄生虫に対する自然免疫応答に関与し、組織損傷の修復を助けます。皮膚[ 14 ] [ 15 ]、肺、肝臓、腸管[ 6 ] [ 16 ]の組織に豊富に存在します。IL -25、TSLP、IL-33に応答して、アンフィレグリン、 IL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインを産生することを特徴としています[ 6 ]。サイトカインの特徴から、Th2細胞の自然免疫側の対応物と考えられています。
リンパ球は、特定の臓器部位へのリンパ球の分布に関与するケモカインに対する特徴的な表面マーカーと受容体を発現する。ヒトでは、ILC2はCRTH2、KLRG1、SST2、CD161、およびCD25を発現する。[ 3 ]マウスでは、ILC2はCD44を発現するが、CD161は発現しない。[ 3 ]
ILC2は、その発達にIL-7を必要とし、IL-7は基本的な転写因子であるRORαとGATA3を活性化する。GATA3はILC2の機能維持にも必要であり、GATA3が欠乏すると細胞の発達と機能が阻害される。
ILC2は均質であると考えられているが、IL-33とIL-25に対する反応性に応じて、自然ILC2（nILC2）と炎症性ILC2（iILC2）のサブポピュレーションに分類できる。[ 3 ] nILC2は自然免疫状態の組織でIL-33に反応する細胞であり、iILC2はIL-25または蠕虫寄生虫に反応する。[ 3 ] nILC2はThy1とST2の発現量が多く、KLRG1の発現量が少ない。[ 3 ] iILC2はKLRG1の発現量が多く、Thy1とST2の発現量が少ない。[ 3 ]これらのサブポピュレーションに加えて、ILC210細胞と呼ばれる別の集団は、 IL-10 を産生する能力によって特徴づけられる。[ 3 ]
ILC3は、細胞外細菌や真菌に対する自然免疫応答に関与しています。腸内細菌の恒常性維持やTh17細胞応答の調節において重要な役割を果たしています。[ 17 ]成人ヒトILC3は、主に腸管粘膜固有層や扁桃腺に存在しますが、脾臓、子宮内膜、脱落膜、皮膚にも存在します。[ 18 ]
ILC3は、その発生と機能において転写因子RORγtに依存している。[ 19 ] ILC3は、IL-1βおよびIL-23、または病原性シグナルに応答してRORγtを発現する。 [ 20 ] IL-22はILC3によって産生される主要なサイトカインであり、腸内恒常性の維持に基本的な役割を果たしている。しかし、ILC3は、環境刺激に応じて、IL-17、IL-22、IFN-γ、GM-CSFなど、他のさまざまなサイトカインを産生する。 [ 21 ]
ILC3にはNCR- ILC3とNCR+ ILC3の2つのサブセットがあり、マウスILC3に発現するNCRはNKp46であるのに対し、ヒトILC3にはNKp44が発現している。[ 21 ] NKp44+ ILC3は扁桃と腸に豊富に存在し、IL-22の唯一の供給源である。[ 21 ]一部のILC3はNKp30やCD56などの他のNK細胞マーカーも発現することがある。[ 22 ] NCR- ILC3は主にIL-17AとIL-17Fを産生し、特定の状況下ではIL-22も産生する。[ 23 ] NCR- ILC3はT-betの発現レベルが上昇するとNCR+に分化することができる。[ 5 ] NK細胞マーカーを発現しているにもかかわらず、ILC3はNK細胞とは大きく異なり、発生経路やエフェクター機能も異なる。
LTi細胞は独自の発生経路のため独立した系統と考えられていますが、多くの類似した特徴があるため、ILC3グループの一部とみなされることがよくあります。ILC3と同様に、LTi細胞はRORγtに依存しています。LTi細胞は、TNFスーパーファミリーの一員であるリンフォトキシンの作用を介してリンパ組織の発達を促進することにより、二次リンパ節とパイエル板の形成に関与しています。[ 6 ] LTi細胞は、免疫系の発達の胚期と成人期の両方で重要であり、そのためLTi細胞は胚発生の初期に臓器や組織に存在します。[ 6 ] LTi細胞は、一次および二次リンパ組織の組織化、成人リンパ組織において、適応免疫応答の調節、二次リンパ組織構造の維持において中心的な役割を果たしています。[ 25 ]
これらの細胞の産生は、レチノイン酸、CXCL13、RANK-L、およびサイトカインIL-1B、IL-23、IL-6によって刺激される。 [ 26 ]これらの細胞はc-Kit、CCR6、CD25、CD127、CD90を発現するが、NCRは発現しない。[ 6 ] OX40Lの発現は、成体マウスおよびヒトのLTi細胞のもう1つの優れたマーカーである。[ 24 ]これらの細胞はCD4+/-のいずれかである。ILC3と同様に、活性化されると、LTi細胞は主にIL-17A、IL-17F、およびIL-22を産生する。[ 23 ]これらの細胞はRANK、 TNF 、IL-17、およびIL-22によって媒介される。
LTi細胞は、胚性胸腺上皮細胞の発達を可能にすることで、自己免疫調節遺伝子であるAIREの発現を誘導します。 [ 24 ]これは、リンフォトキシンα4β7とRANK-Lシグナル伝達を介して行われます。[ 24 ] LTi細胞はまた、新たに形成されたリンパ節内で記憶CD4+ T細胞、ひいては記憶免疫応答の生存を可能にします。 [ 24 ]これは、CD4+ T細胞にシグナルを送るTNFスーパーファミリーメンバーOX40LとCD30Lを介して行われます。[ 24 ]この役割は、自己免疫を予防し、ワクチン接種後の記憶応答を強化するために利用できる可能性があります。[ 24 ]
ILC の発生に関わる経路についての理解はここ数年でようやく明らかになりつつあり、その知識は主にマウスの経路に基づいています。[ 6 ] CLP は、存在する細胞シグナルに応じて、T 細胞、B 細胞、ILC など、さまざまな細胞型に分化する能力を持っています。NK 細胞を除いて、すべての ILC は生存のために IL-7 シグナル伝達を必要とします。転写抑制因子ID2は B 細胞と T 細胞の分化を阻害し、系統特異的な転写因子でさらに分化できる ID2 依存性前駆細胞を生み出します。[ 4 ]
ILCは組換え活性化遺伝子（RAG）非依存性であり、代わりに共通サイトカイン受容体γ鎖およびJAK3キナーゼ経路を介したサイトカインシグナル伝達に依存して発生する。[ 27 ]
ILCは共通自然リンパ球前駆細胞（CILP）から派生し、CILPはT細胞やB細胞を含むさまざまなリンパ球型に分化する能力を持つCLPから派生します。 [ 6 ] CILPはNK細胞前駆細胞（NKP）または最近記述された共通ヘルパー自然リンパ球前駆細胞（CHILP）に分化することができます。[ 6 ] CHILPはリンパ組織誘導前駆細胞（LTiP）および自然リンパ球前駆細胞（ILCP）に分化することができます。微小環境に存在する因子は、ノッチリガンド、サイトカイン、概日リズム、転写因子の発現など、CLPが特定のILCサブタイプへと進行する過程を決定します。
CLPからCILP、そしてILCへの発達には、T細胞とB細胞を生成するリンパ系細胞の運命の抑制を媒介する転写因子ID2が必要です。 [ 27 ]これは、B細胞とT細胞の発達に重要なEボックス転写因子（E2A、E2-2、およびHEB）の活性を低下させることによって行われます。[ 27 ]当初、ID2はCLPがすべてのILCサブセットに分化するために必要であると考えられていましたが、研究により、CLPの発達中にID2をノックアウトすると、Id2の存在に依存しないNK細胞前駆細胞以外のすべてのILCサブセットの発達が阻害されることが示されました。[ 28 ]この認識により、ID2の存在に完全に依存し、他の主要なILCマーカーを発現する系統陰性細胞群（真の前駆細胞に必要な条件）が同定され、表現型はLin-ID2+IL7Ra+CD25-α4β7+であり、現在では共通ヘルパー様自然リンパ球前駆細胞（CHILP）として知られている。[ 28 ] Tヘルパーエフェクター細胞の運命に似ていることから、「共通ヘルパー様」と名付けられている。
分化の各段階は、NFIL3、TCF-1、ETS1、GATA3、PLZF、T-bet、Eomes、RUNX3、RORα、Bcl11b、Gfi1、RORγt、およびAhRを含むさまざまな転写因子の発現に依存しています。[ 6 ]これらの特定の転写因子の協調的な発現は、リンパ球サブセットの分化に重要な標的遺伝子を活性化または抑制します。[ 27 ]特に、サイトカインによって発現が制御されるNfil3は、転写因子Id2、RORγt、Eomes、およびToxを介してILCの分化を制御します。[ 29 ]これは、組織シグナルがILC系統への運命決定において重要な役割を果たしているという証拠となります。
研究によると、ILC の発生の主要部位は胎児では肝臓、成人では骨髄であり、CLP、NKP、CHILP が発見されている場所である。[ 27 ]その後、細胞は血液中を循環し、接着分子やケモカインによってコード化された目的の組織に到達する。[ 27 ]しかし、ILC の成熟は、ナイーブ T ヘルパー細胞の成熟と同様に、一次リンパ組織の外で起こることも示されている。
NK細胞前駆細胞とILC3前駆細胞はヒトの扁桃腺で発見されており、胎児ILCPはマウスの腸管に存在し、パイエル板に蓄積している。[ 30 ] [ 31 ]神経細胞、樹状細胞、間質細胞など多くの細胞型によって産生されるレチノイン酸は、ILC2よりもILC3の分化を促進し、その完全な成熟に必要である。[ 27 ]さらに、食物の異化後に産生されるリガンドによって活性化されるAhRは、腸管ILC3の機能と発現の維持に必要である。[ 30 ]
ILCは、すべての臓器、特に粘膜表面における病原体に対する免疫応答に関与しています。[ 13 ] ILCは、免疫調節サイトカインを迅速に分泌する能力により、自然免疫応答において重要な役割を果たしていますが、他の免疫細胞と相互作用することで適応免疫応答の形成にも関与しています。ILCが存在する組織の微小環境は、多様なILCプロファイルの発現を決定し微調整し、複数のエフェクター機能における相互作用を促進します。
ILCは組織内で戦略的に配置され、深く根付いているため、恒常性を維持し、健康な組織機能を維持することができます。しかし、ILCはさまざまな粘膜部位で有害な役割も果たしています。[ 32 ]
ILCの機能は特定の組織局在と関連しているため、その局在と移動パターンに関与するシグナルの解明は、疾患治療の新たな道筋を特定する上で重要となるだろう。[ 21 ]
2型免疫、ひいてはILC2細胞の基本的な特性は、蠕虫などの消化できない大型生物に対処することである。[ 33 ]腸では、蠕虫感染に応答して、上皮細胞が高レベルのIL-25を分泌し、ILC2細胞を活性化する。ILC2はIL-13を産生し、Notchシグナル伝達経路を介して追加の上皮細胞の分化を促進する。この指示により、組織が再構築され、蠕虫寄生虫やその他の大型病原体の排出が可能になる。
IL-13はT細胞も活性化し、寄生虫を排除するためのさらなる生理的反応を誘導します。[ 34 ] T細胞は杯細胞の粘液分泌、平滑筋の収縮を刺激し、肥満細胞と好酸球をその部位に動員するシグナルを分泌し、B細胞の増殖を刺激します。[ 34 ]
感染は、蠕虫の移動により組織損傷を引き起こす可能性があります。ILC2は、上皮成長因子受容体に対するAREGなどのリガンドを産生することにより、感染後の組織損傷の修復において重要な役割を果たし、組織修復のための上皮細胞の分化を促進します。 [ 6 ]これにより、上皮のバリア機能を強化し、病原体の侵入を遅らせることができます。[ 34 ]
複数の組織ニッチにおいて、ILCは間質細胞などの非造血細胞と関係を持っています。肺では、ILC2は間質細胞に特異的に局在し、ILC2はIL-33とTSLPを放出し、定常状態と、蠕虫が腸内で発育し血液を介して肺に移動した後の蠕虫感染への応答の両方において、ILC2の恒常性を促進します。[ 35 ]
肺のILC2は血管の近くに位置しており、血液から好酸球を動員することができます。また、潜在的な病原体が蓄積する可能性のある気道内にも位置しています。これは、ILC2が神経内分泌細胞と密接に接触していることを意味し、神経内分泌細胞はカルシトニン遺伝子関連ペプチドの放出を介してILC2を活性化します。[ 36 ]他の研究でも、神経回路を介したILC機能の調節が確認されています。
さらに、ILC1とILC3は病原体の感染に反応して活性酸素や致命的な損傷を与える酵素を放出し、宿主組織に損傷を与える。ILC3とILC1が組織から微生物や老廃物を除去した後、2型免疫応答によって組織の修復反応が調整される。
腸管ILCは、食事由来、微生物由来、および内因性の代謝産物に曝される。ILCの小腸へのホーミングは、α4β7インテグリンと受容体CCR9によって媒介される。ILC2は骨髄でCCR9を発現するため、直接腸管にホーミングできるが、ILC1およびILC3でCCR9を発現させるにはレチノイン酸が必要である。
ILCは腸管のバリア機能の維持を促進し、様々な細菌やウイルス感染から保護します。ILC3は成人および胎児の腸管の両方に存在する最も豊富なサブセットです。[ 37 ]腸管内のILCの分布は発生中に変化し、消化管の各セグメント全体に不均一に分布しています。腸管内の異なるニッチへのこの分布は、異なるシグナル伝達カスケードを介して媒介されます。[ 38 ]ヒトでは、腸管ILCの約70%がNCR+であり、15%がNCR-です。[ 39 ]
ILC3は細菌叢と直接相互作用し、微生物叢と宿主の間にネットワークを形成して恒常性を促進します。ILC3はIL-22を分泌して上皮細胞を刺激し抗菌ペプチドを産生させることで、腸内の複数の有害細菌の定着を制限します。[ 40 ] IL-22の産生はマクロファージとDCによるIL-23とIL-1βの産生によって誘導され、粘膜層の治癒を促進します。[ 3 ]例えば、IL-22は化学療法や放射線療法後の腸損傷の修復を促進することができます。ILC3は腸管腔内の常在細菌の封じ込めを制御し、常在細菌が粘膜固有層の食細胞に曝露されることを可能にし、T細胞のプライミングにつながります。ILCはMHCクラスII受容体を介して抗原を提示できますが、共刺激分子を欠いているため、T細胞のアネルギーに関与し、有益な共生菌に対する寛容を促進します。[ 39 ]したがって、腸内のILC3とT細胞の関係は恒常性を維持するために重要であり、ILC3がない場合、制御不能なT細胞活性化が起こる可能性があります。さらに、腸内細菌叢はILC3によるIL-22産生の微調整に関与しており、例えば、回腸内の分節状糸状細菌はIL-22産生を調節し、Th17細胞の分化を可能にします。[ 41 ] [ 42 ]
ILC3は腸管神経系と相互作用して腸内恒常性を維持しており、細菌に反応して粘膜固有層のグリア細胞が神経栄養因子を分泌し、それが神経調節受容体RETを介してILC3によるIL-22産生を誘導する。[ 43 ] 樹状細胞も病原体誘発ストレス中にIL-23を産生し、ILC3を活性化してIL-22の産生を可能にする。IL-22が腸内に存在する微生物叢を調節するメカニズムの1つは、上皮細胞のグリコシル化パターンによるものである。[ 44 ] IL-22とILC3によるリンフォトキシン発現は、上皮細胞のフコシル化を可能にするフコシルトランスフェラーゼ2の発現を制御し、腸管内細菌の栄養源を提供する。[ 44 ]
食事や腸内細菌叢由来のAHRリガンドは免疫細胞によって認識され、腸管におけるILCの発達とNK細胞の機能を調節します。トリプトファン代謝産物に応答して、AhRシグナル伝達はIL-22の発現と腸管恒常性を維持します。[ 6 ]樹状細胞によって産生されるレチノイン酸は、ILC1およびILC3上の腸管ホーミング受容体の発現を促進し、RORγtおよびIL-22の発現を上方制御することによりILC3の機能を強化します。[ 6 ]また、マクロファージとILC3の間には、微生物シグナル伝達とマクロファージによるIL-1βの産生に依存するRORγt駆動GM-CSF産生を介したクロストークがあります。[ 39 ]食事性ビタミンAの欠乏は、ILC3の異常に少ない数をもたらし、その結果、IL-22産生の減少と感染に対する感受性の増加につながります。逆に、レチノイン酸はIL-7Raの発現を抑制することでILC2の増殖を抑制し、ビタミンAの欠乏はマウスにおける蠕虫感染に対するILC2を介した抵抗性を高めることが示されている。[ 39 ]したがって、ILC3は、マイクロバイオーム、腸上皮、神経膠細胞、およびその他の免疫細胞の間で腸内恒常性を維持するための相互作用のネットワークを形成する。
LTi細胞はパイエル板とリンパ濾胞に存在し、B細胞と相互作用してIgA産生を促進し、宿主と局所微生物叢との共生を促進します。[ 45 ] ILC1とNK細胞は、細胞内病原体と戦うためにIFN-γを産生します。C . dificile感染時には、ILC1とILC3が協力して感染と戦います。[ 46 ] ILC2は、寄生虫感染時に組織損傷から保護するために、腸内で杯細胞の分化と粘液産生を誘導します。
異なるグループの自然リンパ球は、いくつかの方法で腫瘍形成に影響を与える能力を持っている。[ 47 ] [ 48 ]
グループ 1 ILC は、腫瘍細胞表面の MHC クラス I の欠損を認識する能力を持つ、最も顕著な抗腫瘍能を持つ ILC の集団です。[ 49 ] このように、NK 細胞は、MHC クラス I 上に異種抗原を提示する腫瘍細胞を認識して殺傷する細胞傷害性 T 細胞と相補的に作用します。[ 50 ] [ 51 ] NK 細胞は、腫瘍細胞で過剰発現するストレス誘導リガンドに特異的な、多数の細胞表面活性化 NK 細胞受容体を発現します。腫瘍監視における NK 細胞の詳細については、ナチュラル キラー 細胞のページを参照してください。
ILC1は、免疫応答の初期段階でM1マクロファージ、樹状細胞、細胞傷害性T細胞などの他の免疫細胞をその部位に誘導し、炎症環境を作り出すサイトカインIFN-γとTNF-αを産生することで、腫瘍微小環境に影響を与えます。[ 52 ]これらの細胞の動員が成功すれば、腫瘍細胞は死滅しますが、場合によっては、IFN-γとTNF-αはMDSCなどの免疫抑制性免疫細胞、ひいては抗炎症性サイトカインの誘導に関与し、腫瘍細胞が逃れることができる免疫環境を作り出す可能性があります。[ 53 ] [ 54 ] [ 48 ]
ILC2とILC3の腫瘍監視における役割は、それらが常在する組織で遭遇する微小環境に依存する。
ILC2は、IL-13、IL-4、アンフィレグリンなどの抗炎症性免疫応答を促進するサイトカインを産生し、腫瘍の増殖を促進します。[ 55 ]しかし、状況によっては、ILC2はIL-5を産生して好酸球からの細胞傷害性応答を促進し、抗腫瘍応答を引き起こすことがあります。[ 56 ] [ 57 ]
ILC3は、腫瘍形成促進環境または抗腫瘍環境にも関与する可能性があります。IL-17の産生は血管透過性を誘導するため、腫瘍の増殖と転移を促進する可能性がありますが、ILC3表面のMHCクラスIIの発現亢進はCD4+ T細胞を活性化し、抗腫瘍効果を発揮します。[ 58 ]さらに、ILC3は肺癌における三次リンパ組織の形成を促進し、保護的な役割を果たすことが報告されています。[ 59 ]
すべての ILC サブセットは肝臓に存在し、ウイルスや細菌感染から組織を保護する免疫応答を調節します。[ 60 ] ILC1 は肝臓に存在する ILC サブセットの中で優勢です。ILC1 による IFN-γ の産生は肝細胞の生存を促進します。[ 61 ] ILC1 による IFN-γ の産生は NK 細胞受容体CD226の発現に依存します。[ 61 ] ILC1 による IL-12 誘導性の IFN-γ 産生は細胞外ATPによって促進され、IFN-γ は肝細胞で生存促進分子Bcl-2およびBcl-xL の発現を上方制御します。[ 61 ]
NK細胞は、 B型およびC型ウイルス性肝炎に対する免疫応答、肝線維症の抑制、および肝癌において重要な役割を果たします。NK細胞は、 TRAILおよび/またはNKG2Dを介して、線維化した肝臓の肝細胞を除去します。
ILCは、食事ストレスと代謝恒常性の維持に重要な役割を果たします。トリプトファン代謝産物の産生により、AhR転写因子がIL-22の発現を誘導し、存在するILC3の数を維持し、腸内恒常性を維持します。[ 6 ]ビタミンA代謝産物であるレチノイン酸もIL-22の発現を上方制御するため、AhRシグナル伝達経路とレチノイン酸が欠乏すると、胃腸のCitrobacter rodentium感染などの細菌感染に対する免疫力が低下します。[ 6 ]レチノイン酸は、ILC1とILC3上の腸管ホーミングマーカーの発現も増強します。したがって、食事中の栄養素の利用可能性は、感染と炎症に対するILCの免疫応答を変化させ、バランスの取れた健康的な食事の重要性を強調します。
ILC2は、IL-5、IL-4、IL-13の産生を介して脂肪組織でタイプ2の免疫環境をサポートします。これにより、脂肪量、インスリン抵抗性、カロリー消費が調節されます。 [ 6 ]この調節異常により、持続的なタイプ1の炎症が引き起こされ、肥満につながります。ILC2は脂肪細胞のベージュ化を促進し、エネルギー消費を増加させます。したがって、組織におけるILC2の反応の低下は肥満の特徴であり、これはエネルギー恒常性におけるILC2の重要な役割を阻害し、エネルギー消費の減少と脂肪量の増加につながります。[ 62 ] ILC2に加えて、ILC1は痩せた状態と肥満状態の両方で脂肪組織マクロファージの恒常性に寄与し、ヒトの痩せた脂肪組織では常在リンパ球集団の5～10%を占めています。[ 10 ]高脂肪食はILC1の数と脂肪組織の活性化を増加させ、IFN-γとTNF-αのレベルを上昇させる。ILC1はマクロファージ走化性因子CCL2を産生するため、ILC1-マクロファージシグナル伝達は脂肪組織の重要な調節因子である。[ 63 ]この経路は肝疾患患者の治療の潜在的な標的となる可能性がある。
ILC2は上皮細胞と杯細胞の増殖を促進し、呼吸器系における粘液産生を促進します。これらの機能は上皮の完全性の回復と維持に貢献します。ILC2はAhR、IL-9、IL-13の産生を介して肺における蠕虫感染に対する防御を提供します。[ 64 ]これらのILC2は腸で発生し、蠕虫感染と戦うために肺に移動したと考えられています。[ 65 ]
ILC1細胞とNK細胞は、ライノウイルスや呼吸器合胞体ウイルス（RSV）などの肺のウイルス感染に応答してIFN-γを分泌する。 [ 3 ]
ILC3は、IL-17やIL-22の分泌を介して肺感染症にも関与しており、例えば肺炎球菌感染症などが挙げられます。ヒトの呼吸器感染症におけるILCの役割を解明するには、さらなる研究が必要です。[ 66 ]
証拠によれば、マウスとヒトの両方において、表皮のNotch1シグナル伝達を介して、ILC3とILC2が損傷した真皮に動員されることが示されている。 [ 39 ] ILC3は、マクロファージをその部位に動員することで、創傷治癒中の免疫応答と上皮細胞応答に役割を果たすIL-17Fを分泌する。TNFの発現も、ILC3を損傷した皮膚表皮に局在させるため、創傷治癒に役割を果たしている。[ 39 ]表皮からのIL-33の放出に応答して、ILC2は重要な表皮成長因子であるアンフィレグリンを高レベルで分泌し、皮膚創傷治癒に寄与する。[ 39 ]
口腔粘膜には常在菌が定着しており、食物抗原や病原体に曝露される。口腔粘膜のILCはバリア機能を維持し、感染から保護する。ILC3と上皮内ILC1は最初に扁桃で同定され、ヒトの歯肉にも見られる。リンパ球の約10～15%がILCとして同定され、そのほとんどはIFN-γ産生ILC1である。口腔咽頭のILC3は、IL-23によって誘導されるIL-17AとIL-17Fを産生し、カンジダ・アルビカンスの感染から保護する。RORγtの欠失または枯渇によりILC3を欠損したマウスは、カンジダ・アルビカンスによる重篤な感染症を発症した。[ 67 ]
ILCは肺で神経伝達物質や神経ペプチドを分泌できることが示されている。ILC2は神経線維に近接することで呼吸器系のニューロンと相互作用し、肺常在性のIL-5産生ILC2は中型血管と気道の合流部に近いコラーゲンが豊富な領域に存在する。さらに、IL-5産生ILC2は、気道に侵入した粒子が集中する気道分岐部の肺神経内分泌細胞にも存在する。気道におけるILC2の局在は、ILC2の常在が組織の異なる領域の微小環境によって規定されることを示唆している。[ 68 ]
概日時計とILCの相互作用は、マスター遺伝子時計Arntlの調節を研究することによって実証されています。その欠失は、エピジェネティックな変化によって引き起こされるILC3の調節異常をもたらし、IL-22の発現を促進し、腸内細菌叢、上皮細胞の変化、および腸における脂質の吸収障害に寄与しました。一方、概日代謝応答の調節に関与するタンパク質であるNr1d1の欠失は、NCR+ ILC3の減少とIL-17産生の増加をもたらしましたが、LTi様ILC3には影響を与えませんでした。[ 69 ]
ILC2は肺の炎症時に病原性役割を果たすことが確認されている。肺の上皮細胞は、さまざまなアレルゲン、真菌、ウイルスに反応してサイトカインIL-33およびIL-25またはTSLPを発現する。これらのサイトカインはILC2を活性化するため、アレルギー性喘息患者ではILC2の数と2型サイトカイン（IL-4/5/13）が増加している。[ 3 ]これらはIL-13を分泌してアレルギー性肺炎症を開始し、さらにTh2分化を促進してIL-13の産生を増加させ、アレルギー反応を増幅させる。[ 70 ]
肺のILC2によるIL-5の産生は好酸球の動員につながり、喘息患者の気道炎症における肺ILC2の存在は他の細胞集団と相互作用して形成されることが知られています。さらに、ILC2はB細胞の増殖も促進します。ILC2の増加は疾患の重症度と相関すると考えられており、証拠は、初期炎症の解消後も一部の「アレルゲン経験」ILC2が持続し、記憶T細胞に類似していることを示しています。「アレルゲン経験」ILC2の存在が、喘息患者がさまざまなアレルゲンに感作されることが多い理由である可能性があります。[ 39 ]
このアレルギー性免疫反応はT細胞とB細胞とは無関係であると考えられており、IL-33を用いてT細胞とB細胞を欠損したマウスに喘息様症状に似たアレルギー反応を誘発できることが確認されている。[ 71 ] [ 72 ]
他のILCが喘息にどのような影響を与えるかはあまり明確ではありませんが、研究ではIL-17産生ILC3の数と疾患の重症度との間に相関関係があることが示されています。マウスでは、NK細胞とILC1がIFN-γの産生によりILC2の増殖を阻害し、疾患の制御に役立つ可能性があることが示されています。異なるサブセット間のバランスが喘息にどのように影響するかを判断するには、ヒト患者でのさらなる研究が必要です。[ 73 ]
NK細胞は、活性化、抑制、接着、サイトカイン、または走化性となる多くの細胞表面受容体を発現します。これらの多数の入力から収集された情報の統合により、NK細胞は自己寛容を維持し、自己細胞のストレスシグナルを認識することができます。[ 74 ] NK細胞の活性化の微妙で動的な制御が自己細胞を攻撃する方向に不均衡になると、自己免疫疾患の病態が生じます。NK細胞の調節異常は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病など、多くの自己免疫疾患に関与していることが示唆されています。[ 75 ]
証拠によれば、ILCを標的とすることは自己免疫疾患の治療薬設計に有益である可能性がある。ILCとT細胞は多くの重複した機能を持つため、それらのエフェクターサイトカインを標的として中和する方がより良い選択肢かもしれない。あるいは、それらの上流の活性化メディエーター（IL-23、IL-1B、またはIL-6）や生存因子（IL-7）を標的とすることが炎症性疾患の治療アプローチとして使用できる可能性がある。[ 21 ]
ILC2の頻度は、慢性副鼻腔炎患者の鼻ポリープやアスピリンで悪化した呼吸器疾患患者など、アレルギー症状のある他の組織でも上昇していることがわかっています。[ 3 ] ILC2の濃度は、疾患の重症度と正の相関関係があります。
ILC2は、上皮細胞と好酸球がそれぞれ産生するTSLPとIL-4の存在によって活性化されます。その後、IL-4、IL-5、IL-13を産生し、好酸球をさらに活性化し、正のフィードバックループで炎症を促進します。このループを遮断することは、鼻炎の潜在的な治療法となる可能性があります。NK細胞は有益な役割を果たしているようで、アレルギー性鼻炎の患者ではNK細胞の数が少ないようです。[ 76 ]
研究によると、IL-17 産生 NCR- ILC3 はクローン病患者の腸内で増加しているため、IBDの病態生理に寄与していると考えられています。[ 39 ]さらに、クローン病患者の腸粘膜における ILC1 の数は、存在する全 ILC の約 10% から 40% に増加しています。[ 39 ]存在する ILC の増加は、疾患の重症度と相関しています。証拠によると、腸内の ILC3 と ILC1 の間の可塑性はクローン病の重要な要因であり、樹状細胞によって産生される IL-12 に曝露されると ILC3 が ILC1 に分化します。[ 39 ]しかし、腸内に存在する IL-23、IL-1B、およびレチノイン酸は、ILC1 の ILC3 への分化を逆行させることができます。[ 39 ]また、ILC2が炎症促進表現型を獲得する能力があることも示唆されており、クローン病患者の腸内には、サイトカインなどの特定の環境因子に反応してIFN-γを産生するILC2が存在する。[ 39 ]
IBD患者は慢性炎症により腸癌を発症するリスクが高く、慢性炎症中にILC3がILC1の炎症促進表現型を獲得します。ILCはIBD患者の腸に蓄積するため、腫瘍形成促進の役割を果たす可能性があると考えられています。これを裏付けるように、腸癌の腫瘍微小環境ではエフェクターサイトカインIL-23、IL-17、IL-22の量が増加していることが研究で示されています。[ 77 ] [ 78 ] [ 79 ]
NK細胞は抗腫瘍効果を持つIFN-γを分泌する。複数の研究で、腸癌患者の腸または末梢血中に存在するNK細胞とIFN-γの頻度が低下していることが示されている。[ 80 ] [ 81 ]腸癌環境におけるNK細胞の正確な役割を解明するには、さらなる研究が必要である。
肝臓のILC1はIFN-γとTNF-αの産生により慢性B型肝炎の病態形成に寄与する。慢性肝炎の反応として肝胆管上皮の障害が頻繁に観察され、これらの胆管の増殖増加は肝癌と関連している。 [ 60 ]証拠は、増殖の亢進はIL-33誘導によるILC2細胞の産生によって産生されるIL-13によって引き起こされることを示唆している。ILC2は肝線維化の進行を促進することも示されており、ひいては肝癌の発症を促進する。[ 60 ]
特定の食事性栄養素の利用可能性は、脂肪組織に蓄積されるエネルギーを変化させることで、ILCの免疫恒常性に影響を与える可能性があります。脂肪組織は代謝恒常性を維持し、現在では完全に免疫能を有する臓器と考えられています。栄養失調と過食は、食事性栄養素の変化を介してILCの反応を調節不全にし、脂肪組織に蓄積されるエネルギーに直接的な影響を与えます。 [ 10 ]肥満は、消化管内細菌叢の変化、脂肪組織から肝臓への遊離脂肪酸の流入増加、および腸管透過性の増加と関連しています。 [ 10 ]消化管と肝臓の解剖学的近接性により、門脈を介した細菌代謝物の輸送は炎症を引き起こし、ILC1を含む自然免疫細胞に作用し、肝臓における炎症状態の活性化に重要な役割を果たします。したがって、肥満に伴う炎症は、インスリン抵抗性および代謝調節不全の発症により、肝疾患の進行に影響を与える可能性があります。[ 10 ] ILC1は脂肪組織の炎症の主要な調節因子であるため、肝疾患やメタボリックシンドロームの患者を治療するための潜在的な治療標的である。
ILC2はヒトおよびマウスの白色脂肪組織にも存在し、肥満の発症に関与していることが分かっている。脂肪組織の恒常性の調節異常により、ILC2の反応が低下することが肥満の特徴であり、これはエネルギー恒常性におけるILC2の重要な役割を阻害し、エネルギー消費量の減少と脂肪蓄積の増加につながる。[ 62 ]
アトピー性皮膚炎患者の炎症を起こした皮膚では、健康な患者よりもILC2の頻度が高い。 [ 39 ]患者の皮膚から採取したILC2は、IL-25、IL-33、TSLP、PGD2受容体の発現が亢進しており、ILC2の活性化に関与していることが示唆される。好塩基球と肥満細胞もこれらの皮膚病変に存在し、IL-4とPGD2を産生してILC2をさらに活性化する。
乾癬は、もう一つの炎症性皮膚疾患であり、表皮の肥厚を引き起こし、主にT細胞と樹状細胞が集積したプラークを形成します。T細胞は1型免疫応答を示しますが、表皮の肥厚と炎症は、Th17細胞やγδT細胞などの他のT細胞によるIL-22、IL-17A、IL-17Fの産生によって引き起こされると考えられています。[ 39 ]しかし、より最近のデータでは、実際にはILC3がこれらのサイトカインを大量に産生し、乾癬患者の末梢血中のILC3の数が増加していることが示唆されています。[ 39 ]
ILCは粘膜バリアと適応免疫との相互作用について研究されており、自己免疫疾患に関与していると考えられています。自己抗体の存在を特徴とする関節炎では、Tfh細胞とB細胞間の調節異常なクロストークがこれらの抗体の生成に関与していると考えられています。興味深いことに、Th17およびTfh炎症反応は消化管で生成され、腸内細菌叢がこの反応を増強できることが示唆されています。したがって、腸内細菌叢に対する免疫応答の調節に関与するILCの発達は関節炎と関連付けられています。ILC2の場合、IL-4、IL-9、およびIL-13を産生することにより炎症反応の調節に重要な役割を果たします。[ 82 ]
多発性硬化症におけるILC3の場合、これらの細胞は進行性疾患の患者の脳内の三次リンパ球凝集体と関連している。さらに、LTi様ILC3の増加は脳液中の自己抗体と相関していた。[ 82 ]
ILC をサブセットに分類することで簡略化された枠組みが提供されますが、上記の分類システムにもかかわらず、いくつかの研究では、ILC の発生と表現型の維持ははるかに複雑であり、サブセット間には高いレベルの可塑性があることが示唆されています。いくつかの研究では、特定のサイトカインの存在下で、一部の ILC サブセットが別のサブセットに変換できることが確認されています。[ 13 ] [ 47 ]これは T 細胞にも共通する特徴であり、この可塑性は、免疫系が非常に多くの異なる病原体に対する応答を微調整するために重要であると考えられています。[ 13 ] ILC の可塑性には、サイトカイン受容体、その転写因子、および転写因子への特定のクロマチン領域へのアクセスが必要ですが、これらのサイトカインがどこで産生され、生体内で分化がどこで起こるかはまだ不明です。[ 6 ]
慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に存在するILCは、ILC可塑性の典型的な例である。ヒトとマウスの両方の研究により、肺常在ILC2がCOPD中にILC1表現型を獲得し、IFN-γ分泌が増加し、炎症が増加することが示されている。[ 83 ]タバコの煙を含むさまざまなトリガーは、IL-12とIL-18の分泌を引き起こし、ILC2をILC1に分化させる。GATA3は下方制御され、T-betの発現は上方制御される。[ 83 ]そのため、患者は血液中のILC1:ILC2比が高く、存在するILC1の量は疾患の重症度と相関する。[ 83 ]
ILC3がILC1様細胞に変化する能力は、in vitroおよびin vivoで実証されている。[ 84 ] [ 85 ] [ 47 ] ILC3をIL-2およびIL-15とともに培養すると、T-betおよびIL-12受容体（IL-12R）β2のアップレギュレーションが起こり、ILC3からILC1への変換が可能になる。さらに、IL-23がILC1からILC3への変換を促進する可能性があることを示唆する研究もある。[ 85 ]
ILC2にもある程度の可塑性があることを示す証拠が増えており、サイトカインやノッチリガンドなどの特定の環境刺激に曝されるとILC1やILC3に変化する能力があることが研究で確認されている。[ 86 ] [ 47 ]
サイトカインによって誘導されるシグナル伝達は、ILC3とILC1間の可塑性を制御し、T-betの発現を誘導します。クローン病患者では、ILC3を犠牲にしてILC1が増加するのは、おそらく制御性T細胞からのIL-2産生によるものであり、病原性状態と炎症イベントにつながります。可塑性は可逆的ですが、NKp46+ ILC3からILC1への分化中、T-betの発現の調節はIL-23、IL-2、およびIL-1bに依存し、レチノイン酸によって改善されます。したがって、ILC3からILC1への可塑性は、これらのサイトカインを産生する樹状細胞に依存します。ILC1とILC3の相互変換はRORγtとT-betの異なる発現によって調節されますが、これらの細胞によって引き起こされる炎症を理解するために説明する必要があるさまざまな疑問が残っています。[ 87 ]
ILC2の場合、インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、黄色ブドウ球菌などの感染性病原体への曝露によりGata3が下方制御され、IL12Rb2、IL-18Ra、T-betの発現が増加する。ILC2からILC1への分化も可逆的であるが、そのメカニズムはまだ解明されていない。[ 87 ]
炎症、慢性疾患、腫瘍微小環境などの特定の環境では、活性化されたNK細胞は、一般的なILC1マーカーであるCD49aおよびCXCR6を発現し始め、可塑性を強化する可能性がある。[ 88 ] [ 89 ]
疾患中のILCの可塑性の程度を決定することは、病原性に寄与する可能性のある他のサブセットへの変換を予防または促進するのに役立つ可能性がある。[ 47 ] [ 90 ]
歴史的に、自然免疫系と獲得免疫系の区別は、自然免疫系の非特異的性質と記憶の欠如に焦点を当てていました。[ 91 ] NK細胞やその他のILCが獲得免疫応答のエフェクターおよびオーケストレーターとして機能することが明らかになってきたため、この区別は曖昧になってきています。一部の研究者は、定義は自然免疫系の受容体の生殖細胞系列コーディングと獲得免疫系の再構成された受容体とにもっと焦点を当てるべきだと示唆しています。[ 74 ]