インターロイキン

インターロイキン 1 アルファとインターロイキン 1 ベータ ( IL1 アルファとIL1 ベータ) は、免疫応答、炎症反応、および造血の調節に関与するサイトカインです。^{[ 6 ]}マウスおよびヒトの細胞株から、それぞれ 3 つの細胞外免疫グロブリン (Ig) 様ドメインを持ち、配列類似性が限定的 (28%)、薬理学的特性が異なる 2 種類の IL-1 受容体がクローニングされています。これらは、タイプ I 受容体とタイプ II 受容体と呼ばれています。^{[ 7 ]}受容体は、膜貫通型 (TM) と可溶型の両方で存在します。可溶性 IL-1 受容体は、膜受容体の細胞外部分の切断によって翻訳後的に生成されると考えられています。

IL-1受容体（CD121a/IL1R1、CD121b/IL1R2）はどちらも進化的によく保存されており、同じ染色体位置にマッピングされている。^{[ 8 ]}これらの受容体はどちらもIL-1の3つの形態（IL-1α、IL-1β、IL-1受容体拮抗薬）すべてに結合することができる。

IL1AとIL1Bの結晶構造^{[ 9 ]}が解明され、ヘパリン結合成長因子とクニッツ型大豆トリプシン阻害剤の両方と同じ12本のβシート構造を共有していることが示された^{[ 10 ]}。βシートは中心軸の周りに4つの類似したローブに配置され、8本のストランドが逆平行βバレルを形成している。いくつかの領域、特にストランド4と5の間のループは、受容体結合に関与していると考えられている。

インターロイキン1β変換酵素の分子クローニングは、不活性な前駆体分子のタンパク質分解による切断によって行われる。この切断を行うプロテアーゼをコードする相補的DNAがクローニングされている。組換え発現により、細胞は前駆体インターロイキン1βを成熟型酵素へと処理することができる。

インターロイキン 1 は中枢神経系でも役割を果たしています。研究によると、I 型 IL-1 受容体の遺伝子欠損を持つマウスは、海馬依存性記憶機能と長期増強が著しく損なわれていますが、海馬の完全性に依存しない記憶は影響を受けないようです。^{[ 2 ] [ 11 ]}しかし、この遺伝子欠損を持つマウスの海馬 に 野生型神経前駆細胞を注入し、これらの細胞がインターロイキン 1 受容体を含むアストロサイトに成熟すると、マウスは正常な海馬依存性記憶機能と長期増強の部分的な回復を示します。^{[ 2 ]}

Tリンパ球は、分泌タンパク質因子の放出によってT細胞および特定のB細胞の増殖と分化を調節します。^{[ 12 ]}これらの因子にはインターロイキン2（IL2）が含まれ、レクチンまたは抗原刺激を受けたT細胞によって分泌され、さまざまな生理的効果があります。IL2は、応答性T細胞の増殖を誘導するリンホカインです。さらに、受容体特異的結合を介して、一部のB細胞に作用し、成長因子および抗体産生刺激剤として機能します。^{[ 13 ] [ 14 ]}このタンパク質は単一の糖鎖付加ポリペプチドとして分泌され、その活性にはシグナル配列の切断が必要です。^{[ 13 ]}溶液NMRは、IL2の構造が、2つの短いヘリックスといくつかの不明瞭なループに挟まれた4つのヘリックスの束（ADと呼ばれる）から構成されていることを示唆しています。ヘリックスAおよびヘリックスAとBの間のループ領域の残基は、受容体結合に重要です。二次構造解析により、IL4および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GMCSF）との類似性が示唆されている。^{[ 14 ]}

インターロイキン3 （IL3）は、顆粒球とマクロファージの産生、分化、機能を制御することで造血を調節するサイトカインです。 ^{[ 15 ] [ 16 ]}このタンパク質は生体内ではモノマーとして存在し、活性化T細胞と肥満細胞で産生され、^{[ 15 ] [ 16 ]} N末端シグナル配列の切断によって活性化されます。^{[ 16 ]}

IL3は、抗原、マイトジェン、またはホルボールエステルなどの化学活性化剤による刺激を受けた後にのみ、Tリンパ球およびT細胞リンパ腫によって産生されます。しかし、IL3は骨髄単球性白血病細胞株WEHI-3Bで構成的に発現しています。^{[ 16 ]}この細胞株のIL3構成的産生への遺伝子変化が、この白血病の発症における重要な出来事であると考えられています。^{[ 16 ]}

インターロイキン4（IL4）は、B細胞の増殖、クラススイッチ組換え、および体細胞超変異を促進する役割を担うCD4 ⁺ T細胞によって産生される。Th2細胞は、IL4の産生を通じて、IgG1およびIgEアイソタイプへのクラススイッチ組換えを含むB細胞応答において重要な機能を果たす。

インターロイキン 5 (IL5) は、好酸球分化因子 (EDF)としても知られ、好酸球産生のための系統特異的なサイトカインです。 ^{[ 17 ] [ 18 ]}好酸球の増殖と活性化を調節し、^{[ 17 ]}喘息を含む好酸球の増加に関連する疾患において重要な役割を果たします。^{[ 18 ]} IL5 は、他のサイトカイン (IL2、IL4、GCSF など) と全体的なフォールドが似ていますが、^{[ 18 ]}これらは単量体構造として存在するのに対し、IL5 はホモ二量体です。フォールドは、左巻きのねじれを持つ逆平行 4 α ヘリックス束を含み、2 本の逆平行 β シートで接続されています。^{[ 18 ] [ 19 ]}単量体は 2 つの鎖間ジスルフィド結合で結合されています。^{[ 19 ]}

インターロイキン6（IL6）は、B細胞刺激因子-2（BSF-2）およびインターフェロンベータ-2とも呼ばれ、さまざまな生物学的機能に関与するサイトカインです。^{[ 20 ]}これは、B細胞が免疫グロブリン分泌細胞に最終的に分化する上で重要な役割を果たすほか、骨髄腫/形質細胞腫の増殖、神経細胞の分化、および肝細胞における急性期反応物質の誘導にも関与しています。^{[ 20 ] [ 21 ]}

配列類似性に基づいて、IL6 とグループ化される他のサイトカインも多数存在する。^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}これらには、顆粒球コロニー刺激因子 (GCSF) および骨髄単球増殖因子 (MGF) が含まれる。GCSF は、血液中の 2 つの関連する白血球群の産生、分化、および機能に影響を与えることにより、造血に作用する。^{[ 22 ]} MGF もまた造血に作用し、正常および形質転換した鳥類骨髄系細胞の増殖およびコロニー形成を刺激する。

IL6/GCSF/MGFファミリーのサイトカインは、約170～180個のアミノ酸残基からなる糖タンパク質で、2つのジスルフィド結合に関与する4つの保存されたシステイン残基を含んでいます。^{[ 22 ]}これらは、2つのジスルフィド結合によって安定化された、コンパクトな球状の折り畳み構造（他のインターロイキンと同様）を持っています。構造の半分は、左巻きのねじれを持つ4つのαヘリックス束が支配的です。^{[ 23 ]}ヘリックスは逆平行で、2つのオーバーハンド接続があり、二重鎖の逆平行βシートに収まります。4番目のαヘリックスは、分子の生物学的活性にとって重要です。 ^{[ 21 ]}

インターロイキン7（IL-7）^{[ 24 ]}は、B細胞系とT細胞系の両方の初期リンパ球の増殖因子として機能するサイトカインです。

インターロイキン 8 は、マクロファージや上皮細胞、気道平滑筋細胞^{[ 25 ]}、内皮細胞 などの他の細胞型によって産生されるケモカインです。内皮細胞は、ワイベル・パラデ小体と呼ばれる貯蔵小胞に IL-8 を貯蔵します。^{[ 26 ] [ 27 ]} ヒトでは、インターロイキン 8タンパク質はCXCL8遺伝子によってコードされています。^{[ 28 ]} IL-8 は、最初は 99 個のアミノ酸からなる前駆体ペプチドとして産生され、その後切断されていくつかの活性 IL-8 アイソフォームが生成されます。^{[ 29 ]}培養では、72 個のアミノ酸からなるペプチドがマクロファージから分泌される主要な形態です。^{[ 29 ]}

細胞膜上にはIL-8と結合できる受容体が多数存在し、最もよく研​​究されているのはGタンパク質共役型蛇行受容体であるCXCR1とCXCR2である。IL-8に対する発現量と親和性は2つの受容体間で異なり（CXCR1 > CXCR2）、IL-8は一連の生化学反応を経て分泌され、自然免疫系の応答における重要な免疫反応メディエーターとなる。

インターロイキン 9 (IL-9) ^{[ 30 ]}は、ヘルパー T 細胞の IL-2 非依存性および IL-4 非依存性の増殖をサポートするサイトカインです。初期の研究では、インターロイキン 9 と 7 は進化的に関連しているように見え^{[ 31 ]}、インターロイキン 7/インターロイキン 9 ファミリーの Pfam、InterPro、および PROSITE エントリが存在します。しかし、最近の研究^{[ 32 ]}では、IL-9 は実際には IL-7 よりも IL-2 と IL-15 の両方にずっと近いことが示されています。さらに、この研究では、IL-7 とγc受容体を介してシグナル伝達を行う残りのすべてのサイトカイン (IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、および IL-21) との間に、相容れない構造上の違いがあることが示されました。

インターロイキン 10 (IL-10) は、活性化マクロファージやヘルパー T 細胞によって産生される IFN-γ、IL-2、IL-3、TNF、GM-CSF など、多数のサイトカインの合成を阻害するタンパク質です。構造的には、IL-10 は約 160 個のアミノ酸からなるタンパク質で、ジスルフィド結合に関与する 4 つの保存されたシステインを含んでいます。^{[ 33 ]} IL-10 は、γ-インターフェロンの合成を阻害するヒトヘルペスウイルス 4 (エプスタイン バーウイルス) BCRF1 タンパク質や、ウマヘルペスウイルス 2 (ウマヘルペスウイルス 2) タンパク質 E7 と非常に類似しています。また、ヒトメラノーマ細胞で抗増殖特性を持つタンパク質であるヒトタンパク質 mda-7 とも類似していますが、類似性はそれほど高くありません。^{[ 34 ]} mda-7 は、IL-10 の 4 つのシステインのうち 2 つしか含んでいません。

インターロイキン11（IL-11）は、巨核球形成を刺激する分泌タンパク質であり、当初は血小板産生の増加につながると考えられていたが（その後、正常な血小板形成に重複することが判明した）、破骨細胞を活性化し、上皮細胞の増殖とアポトーシスを阻害し、マクロファージのメディエーター産生を阻害する。これらの機能は、インターロイキン11の造血、骨、粘膜の保護効果を媒介する上で特に重要である可能性がある。^{[ 35 ]}

インターロイキン 12 (IL-12) は、35kDa の α サブユニットと 40kDa の β サブユニットからなるジスルフィド結合ヘテロ二量体です。IL-12 は、リーシュマニア、トキソプラズマ、麻疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス 1 (HIV) などのさまざまな細胞内病原体に対する正常な宿主防御を含む Th1 細胞性免疫応答の刺激と維持に関与しています。IL-12 はまた、 NK 細胞の細胞傷害性機能の増強^{[ 36 ] [ 37 ]}や、炎症性腸疾患や多発性硬化症などの病理学的 Th1 応答における役割も担っています。このような疾患における IL-12 活性の抑制は治療上の利点をもたらす可能性があります。一方、組換え IL-12 の投与は、病理学的 Th2 応答に関連する状態において治療上の利点をもたらす可能性があります。^{[ 38 ] [ 39 ]}

インターロイキン 13 (IL-13) は、炎症反応および免疫反応の調節において重要な役割を果たす可能性のある多機能性サイトカインです。^{[ 40 ]}炎症性サイトカインの産生を阻害し、インターフェロン γ 合成の調節において IL-2 と相乗的に作用します。IL-4 と IL-13 の配列は遠縁です。^{[ 41 ]}

インターロイキン15（IL-15）は、細胞性免疫応答の刺激と維持など、さまざまな生物学的機能を有するサイトカインです。^{[ 42 ]} IL-15はTリンパ球の増殖を刺激しますが、これにはIL-15とIL-15RαおよびIL-2RβやIL-2Rγ（共通γ鎖、γc）などのIL-2Rの構成要素との相互作用が必要ですが、IL-2Rαとの相互作用は必要ありません。

インターロイキン 17 (IL-17) は、活性化されたメモリー T 細胞によって産生される強力な炎症性サイトカインです。^{[ 43 ]}このサイトカインは、炎症誘発性、好中球の動員における役割、および自然免疫と獲得免疫における重要性によって特徴付けられます。IL-17 は、RA、アレルギー、喘息、乾癬など、多くの自己免疫疾患の炎症において重要な役割を果たすだけでなく、これらの疾患の病態形成においても重要な役割を果たします。さらに、いくつかの研究では、IL-17 が腫瘍形成 (腫瘍の初期形成) および移植拒絶に役割を果たしていることがわかっています。^{[ 44 ]} IL-17 ファミリーは、脊椎動物の進化を通じて高度に保存されていると思われる独特のシグナル伝達システムであると考えられています。^{[ 43 ]}