パターン認識受容体

パターン認識受容体（PRR）^[1]は、自然免疫系が適切に機能する上で重要な役割を果たします。PRRは生殖細胞系列にコード化された宿主センサーであり、病原体に典型的な分子を検出します。^[2]これらは主に樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球などの自然免疫系の細胞や上皮細胞によって発現されるタンパク質であり、 ^{[3] [4]} 2つのクラスの分子を識別します。病原体関連分子パターン（PAMP）は微生物病原体と関連しており、損傷関連分子パターン（DAMP）は細胞損傷または死の際に放出される宿主細胞の成分と関連しています。これらは免疫系の他の部分、特に適応免疫よりも前に進化したため、原始的パターン認識受容体とも呼ばれます。PRRは、抗原特異的適応免疫応答の開始と炎症性サイトカインの放出も媒介します。^{[2] [5]}

特定のPRRによって認識される微生物特有の分子は、病原体関連分子パターン（PAMP）と呼ばれ、細菌性炭水化物（リポ多糖類またはLPS、マンノースなど）、核酸（細菌またはウイルスのDNAまたはRNAなど）、細菌性ペプチド（フラジェリン、微小管伸長因子）、ペプチドグリカン、リポテイコ酸（グラム陽性細菌由来）、N-ホルミルメチオニン、リポタンパク質、真菌グルカン、キチンが含まれます。内因性ストレスシグナルは損傷関連分子パターン（DAMP）と呼ばれ、尿酸、細胞外ATPなど多くの化合物が含まれます。^{[2] PRRにはいくつかのサブグループがあります。これらは、}リガンド特異性、機能、局在、および/または進化関係に従って分類されます。

PRR は、その局在に基づいて、膜結合型 PRR と細胞質型 PRR に分類されます。

• 膜結合型PRRには、Toll様受容体（TLR）とC型レクチン受容体（CLR）が含まれます。
• 細胞質PRRには、NOD様受容体（NLR）とRIG-I様受容体（RLR）が含まれます。

PRRは最初に植物で発見されました。^[6]それ以来、多くの植物PRRがゲノム解析によって予測されてきました（イネで370、シロイヌナズナで47 ）。アダプタータンパク質を介して細胞内キナーゼに関連付けられている動物PRRとは異なり（以下の非RDキナーゼを参照）、植物PRRは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、膜近傍ドメイン、細胞内キナーゼドメインが単一のタンパク質の一部として構成されています。

細胞外またはエンドソーム病原体関連分子パターンの認識は、Toll様受容体（TLR）として知られる膜貫通タンパク質によって媒介される。^[7] TLRは、典型的な構造モチーフであるロイシンリッチリピート（LRR）を共有しており、これがTLRに特有の外観を与え、TLRの機能にも関与している。^[8] Toll様受容体は、ショウジョウバエで最初に発見され、サイトカインの合成と分泌、および自然免疫応答と獲得免疫応答の両方に必要な他の宿主防御プログラムの活性化を誘発する。これまでに、TLRファミリーの10の機能メンバーがヒトで報告されている。^[5] TLR11についても研究が行われており、マウスでフラジェリンおよびプロフィリン様タンパク質を認識することが示された。^{[9]ただし、TLR11はヒトでは直接機能または機能タンパク質発現のない}偽遺伝子にすぎない。各TLRは、特定のPAMPと相互作用することが示された。^{[5] [10] [11]}

TLRは二量体化する傾向があり、TLR4はホモ二量体を形成し、TLR6はTLR1またはTLR2のいずれかと二量体化できます。^[10] TLRとそれらの特定のPAMPとの相互作用は、 MyD88依存性経路を介して媒介され、 NF-κBおよびMAPキナーゼ経路を介したシグナル伝達をトリガーし、それによって炎症性サイトカインおよび共刺激分子の分泌を引き起こすか、TRIF依存性シグナル伝達経路です。^{[2] [5] [10]} MyD88依存性経路は、マクロファージおよび樹状細胞上のTLRを刺激するさまざまなPAMPによって誘導されます。MyD88はIRAK4分子を引き付け、IRAK4はIRAK1とIRAK2をリクルートしてシグナル伝達複合体を形成します。シグナル伝達複合体はTRAF6と反応し、それがTAK1の活性化、ひいては炎症性サイトカインの誘導につながります。 TRIF依存性経路は、TLR3とTLR4刺激後にマクロファージと樹状細胞によって誘導される。^[2] TLR活性化シグナル後に放出される分子は免疫系の他の細胞に伝達され、TLRは自然免疫と獲得免疫の重要な要素となる。^{[2] [12] [13]}

自然免疫系のさまざまな細胞が無数のCLRを発現し、そのパターン認識能力によって自然免疫を形成します。^[14]ほとんどのクラスのヒト病原体はCLRでカバーされていますが、CLRは真菌の認識のための主要な受容体です。^{[15] [16]}それにもかかわらず、研究では他のPAMPもCLRの標的として特定されています。たとえば、マンノースは多くのウイルス、真菌、結核菌の認識モチーフです。同様に、フコースは特定の細菌や蠕虫に対して同じ認識モチーフを提示します。また、グルカンは結核菌と真菌に存在します。さらに、多くの獲得された非自己表面、例えば「内部の危険源」/「自己が非自己に変わった」タイプの病原体パターンを持つ癌胎児性/腫瘍胎児性タイプの新抗原も、CLRのおかげで免疫系によって識別され破壊される（例えば、補体固定または他の細胞毒性攻撃によって）か、隔離される（貪食または鞘に収められる）。レクチンという名前はやや誤解を招く。なぜなら、このファミリーには、特定のタイプの炭水化物認識ドメインである少なくとも1つのC型レクチンドメイン（CTLD）を持つタンパク質が含まれるからである。CTLDは、1000を超える既知のタンパク質（ヒトでは100を超える）に見られるリガンド結合モチーフであり、リガンドは糖ではないことが多い。^[17]リガンドが糖である場合、それらはCa2+を必要とするため、「C型」と呼ばれるが、それらの多くは既知の糖リガンドさえ持っていないため、レクチンタイプの折り畳み構造を持っているにもかかわらず、技術的には機能的に「レクチン」ではないものもある。

CLR誘導免疫応答に関与するシグナル伝達にはいくつかの種類があり、TLRとCLRシグナル伝達の間には大きなつながりが特定されているため、TLR依存性シグナル伝達とTLR非依存性シグナル伝達を区別しています。RAF1-MEK-ERKカスケードにつながるDC-SIGN、ITAMを介したBDCA2シグナル伝達、ITIMを介したシグナル伝達はTLR依存性シグナル伝達に属します。Dectin 1やDectin 2-mincleシグナル伝達などのTLR非依存性シグナル伝達はMAPキナーゼとNFkBの活性化につながります。^{[14] [15]}

膜受容体CLRは、構造と系統学的起源に基づいて17のグループに分類されています。^[18]一般的に、炭水化物を認識して結合する大きなグループがあり、いわゆる炭水化物認識ドメイン（CRD）と前述のCTLDがあります。

CLRのもう一つの潜在的な特徴は、マンノース受容体とアシアロ糖タンパク質受容体に分類できる。^[14]

マンノース受容体（MR）^{[19]は、主に}マクロファージと樹状細胞の表面に存在するPRRです。カルシウム依存性マルチCRDグループに属します。^[15] MRはマルチレクチン受容体タンパク質グループに属し、TLRと同様に、自然免疫と獲得免疫を結び付けます。^{[20] [21]}感染性因子の表面にあるマンノース単位の繰り返しを認識して結合し、活性化により補体系を介して微生物のエンドサイトーシスと貪食が誘発されます。具体的には、マンノース結合によりMBL関連セリンプロテアーゼ（MASP）のリクルートメントが誘発されます。セリンプロテアーゼはカスケード的に活性化し、免疫応答を増幅します。MBLはC4と相互作用し、C4bサブユニットに結合してC4aを血流に放出します。同様に、C2の結合によりC2bが放出されます。 MBL、C4b、C2a は合わせて C3 転換酵素として知られています。C3 は a サブユニットと b サブユニットに切断され、C3b が転換酵素に結合します。これらは合わせて C5 転換酵素と呼ばれます。同様に、C5b が結合し、C5a が解放されます。C5b は C6、C7、C8、および複数の C9 をリクルートします。C5、C6、C7、C8、および C9 は膜攻撃複合体(MAC) を形成します。

これは、CLR の別の大きなスーパーファミリーであり、古典的なアシアロ糖タンパク質受容体マクロファージガラクトース型レクチン (MGL)、DC-SIGN (CLEC4L)、ランゲリン(CLEC4K)、骨髄 DAP12 関連レクチン (MDL)-1 ( CLEC5A )、DC 関連 C 型レクチン 1 (デクチン 1) サブファミリー、および DC 免疫受容体 ( DCIR ) サブファミリーが含まれます。さらに、デクチン サブファミリーと DCIR サブファミリーは、次のようなメンバーで構成されています。 DC 関連 C 型レクチン 1 (Dectin1) サブファミリーには、デクチン 1 / CLEC7A、DNGR1/ CLEC9A、骨髄 C 型レクチン様受容体 (MICL) ( CLEC12A )、CLEC2 (CLEC1B とも呼ばれる) (リンパ内皮細胞および一部の癌の浸潤前面にあるポドプラニンの血小板活性化受容体) 、および CLEC12B が含まれ、DC 免疫受容体 (DCIR) サブファミリーには、DCIR/ CLEC4A、デクチン 2/ CLEC6A、血液 DC 抗原 2 (BDCA2) ( CLEC4C )、およびミンクル、すなわちマクロファージ誘導性 C 型レクチン ( CLEC4E ) が含まれます。

命名法 (マンノース対アシアロ糖タンパク質) は少々誤解を招きやすいものです。なぜなら、これらのアシアロ糖タンパク質受容体は必ずしもガラクトース(アシアロ糖タンパク質の最も一般的な外側残基の 1 つ) 特異的受容体ではなく、このファミリー メンバーの多くはマンノースにも結合できるため、他のグループの名前の由来となっているからです。

NOD様受容体（NLR）は細胞質タンパク質であり、細菌ペプチドグリカンを認識し、炎症誘発性および抗菌性の免疫応答を開始します。^{[22]これらのタンパク質のうち約20種類が哺乳類ゲノムで発見されており、}ヌクレオシド三リン酸 に結合するヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（NOD）が含まれます。他のタンパク質の中でも最も重要なのは、MHCクラスIIトランスアクチベーター（CIITA）、IPAF、BIRC1などです。 ^[23]

現在、リガンドはNOD1とNOD2であることがわかっている。NOD1はメソDAPと呼ばれる分子を認識するが、これはグラム陰性細菌のみのペプチドグリカン成分である。NOD2タンパク質は細胞内MDP（ムラミルジペプチド）を認識するが、これはグラム陽性細菌とグラム陰性細菌の両方のペプチドグリカン成分である。不活性のとき、NODは単量体状態で細胞質内に存在し、リガンド認識後にのみ構造変化を起こし、活性化につながる。^{[22] NODは、RIP2と呼ばれる}セリン-スレオニンキナーゼを介してNF-κBおよびMAPキナーゼの経路でシグナルを伝達する。NODはN末端CARDドメインを介してシグナルを伝達し、下流の遺伝子誘導イベントを活性化し、 C末端ロイシンリッチリピート（LRR）領域を介して微生物分子と相互作用する。^[24]

自然免疫系に典型的な異なるタイプの受容体間の相互作用と協力が確立されています。TLRとNLR、特に大腸菌感染に対するTLR4とNOD1の間の興味深い協力が発見されました。^[25]免疫系全体の協力と統合のもう1つの証拠は、TLRシグナル伝達が阻害または無効化されると、NOD受容体がTLRの役割を引き継ぐという生体内での実証です。^[26]

NODと同様に、NLRPにはC末端LRRが含まれており、これは制御ドメインとして機能し、微生物病原体の認識に関与している可能性がある。また、NODと同様に、これらのタンパク質にはヌクレオシド三リン酸のヌクレオチド結合部位（NBS）が含まれている。他のタンパク質（アダプター分子ASCなど）との相互作用は、N末端ピリン（PYD）ドメインを介して媒介される。ヒトにはこのタンパク質サブファミリーのメンバーが14個存在する（NLRP1からNLRP14と呼ばれる）。NLRP3とNLRP4はインフラマソームの活性化に関与している。^[27] NLRP3は、ATP、細菌の孔形成毒素、ミョウバン、結晶によって活性化され、NLRP3インフラマソームを生成することができる。 NLRP3インフラマソームの活性化につながる上記の分子に加えて、K ⁺流出、Ca ²⁺流入、リソソームの破壊、ミトコンドリア由来のROSによっても組み立てと活性化が誘導される。^[27] NLRP3インフラマソームは、効果的な免疫応答の誘導に不可欠である。NLRP3インフラマソームは、より限られた数と種類のリガンドに結合し、NAIPタンパク質と複合体を形成するNLRP4インフラマソームとは対照的に、幅広い刺激によって誘導される可能性がある。^[28]

IPAFやNAIP5/Birc1eなどの他のNLRも、サルモネラ菌やレジオネラ菌に反応してカスパーゼ1を活性化することが示されています。

これらのタンパク質の一部は、内因性分子や微生物分子、あるいはストレス反応を認識してオリゴマーを形成し、動物では炎症性カスパーゼ（カスパーゼ1など）を活性化して、 IL-1などの重要な炎症性サイトカインの切断と活性化を引き起こしたり、NF-κBシグナル伝達経路を活性化して炎症性分子の生成を誘発したりします。

NLRファミリーは、CATERPILLER（またはCLR）ファミリーやNOD-LRRファミリーなど、いくつかの異なる名前で知られています。^{[23] [29]} NLRの最も重要なメンバーはNOD1とNOD2です。これらは細胞の細胞質に保存された微生物ペプチドグリカンを感知し、TLRやCLRなどの膜結合受容体に次ぐ別のレベルの免疫応答を表します。^{[22]このタンパク質ファミリーは植物で大幅に拡大しており、}植物免疫システムの中核コンポーネントを構成しています。^[30]

これまでに3つのRLRヘリカーゼが報告されている。RIG -IとMDA5（それぞれ5'三リン酸RNAとdsRNAを認識）は抗ウイルスシグナル伝達を活性化し、LGP2は優性負性阻害剤として作用すると思われる。RLRは炎症性サイトカインとI型インターフェロン（IFN I）の放出を開始する。^[2]

RLRはRNAヘリカーゼであり、細胞内ウイルス二本鎖（ds）および一本鎖RNAの認識に関与することが示されており、ツインN末端CARDドメインを介して因子をリクルートして抗ウイルス遺伝子プログラムを活性化し、ウイルス感染症の治療に利用できる可能性があります。^{[31] [32] RLRによって誘導される主な抗ウイルスプログラムは}ATPase活性に基づいていることが示唆されています。^[33] RLRは、自然免疫応答および適応免疫応答の調節において、TLRと相互作用し、クロストークを作成することがよくあります。^[34]

多くのPRRは、それを産生する細胞との関連が維持されません。補体受容体、コレクチン、フィコリン、血清アミロイドやC反応性タンパク質などのペントラキシン、脂質トランスフェラーゼ、ペプチドグリカン認識タンパク質（PGRP）^[35]、LRR、XA21D ^[36]はすべて分泌タンパク質です。非常に重要なコレクチンの1つはマンナン結合レクチン（MBL）です。これは、細菌、ウイルス、真菌、原生動物の広範囲に結合し、自然免疫系の主要なPRRです。MBLは主に微生物の表面にある特定の糖基を認識しますが、リン脂質、核酸、非グリコシル化タンパク質にも結合します。^[37]リガンドに結合すると、MBLとフィコリンオリゴマーはMASP1とMASP2をリクルートし、古典的な補体経路に多少似ている補体活性化のレクチン経路を開始します。

植物には、ショウジョウバエのTollや哺乳類のTLRと顕著な構造的・機能的類似性を持つPRRが多数含まれています。植物や動物で最初に同定されたPRRは、グラム陰性細菌病原体であるXanthomonas oryzae pv. oryzaeに対する耐性を付与するXa21タンパク質でした。^{[6] [38]}それ以来、シロイヌナズナのFLS2（フラジェリン）とEFR（伸長因子Tu受容体）という2つの他の植物PRRが単離されました。^[39] 2019年以降、シロイヌナズナゲノムでは600を超える受容体キナーゼ遺伝子と57の受容体様タンパク質が報告されています。^[40]植物PRRは、表面に局在する受容体キナーゼ（RK）またはPAMPまたはDAMPを感知する複数のリガンド結合エクトドメインを含む受容体様タンパク質（RLP）として存在します。^[41] FLS2とEFRに対応するPAMPが同定されている。^[39]リガンド認識により、植物PRRは「PAMP誘発免疫」（PTI）を伝達する。^[42]

植物の免疫システムはまた、NOD様受容体（上記参照）に似た耐性タンパク質をコードしており、NBSおよびLRRドメインを特徴とし、Toll受容体やインターロイキン受容体に見られるTIR細胞質ドメインなどの他の保存された相互作用ドメインも運ぶことができます。^[43]ヌクレオチド結合およびロイシンリッチリピート（NBS-LRR）タンパク質は、病原体からの非土着分子シグネチャを検出するために必要です。^{[40]植物PRRは自然免疫システムに関連していますが、NBS-LRRタンパク質は}エフェクター誘発免疫と呼ばれる適応免疫システムで開始されます。^[40]

PRR は一般に、インターロイキン-1 受容体関連キナーゼ (IRAK) ファミリーと呼ばれるキナーゼの単系統群のメンバーと関連しているか、そのメンバーを含んでいます。このファミリーには、ショウジョウバエのPelle、ヒトの IRAK、イネの XA21、およびシロイヌナズナのFLS2 が含まれます。哺乳類では、PRR は、IRAK ファミリーの遠縁である受容体相互作用タンパク質 (RIP) キナーゼ ファミリーのメンバーとも関連することがあります。IRAK および RIP ファミリーのキナーゼの中には、非 RD と呼ばれるキナーゼの小さな機能クラスに分類されるものがあり、その多くは活性化ループを自己リン酸化しません。酵母、ハエ、線虫、ヒト、シロイヌナズナ、およびイネのキノーム (3,723 個のキナーゼ) の調査により、これらのゲノム内の非 RD キナーゼの数は少ない (9～29%) にもかかわらず、PRR シグナル伝達で機能することが知られている、または機能すると予測される 15 個のキナーゼのうち 12 個が非 RD クラスに分類されることが明らかになりました。植物では、これまでに特徴付けられたすべてのPRRは非RDクラスに属します。これらのデータは、PRRに関連するキナーゼは単一の保存された残基の欠如によって大部分が予測できることを示しており、新しい潜在的な植物PRRサブファミリーを明らかにしています。^{[44] [45]}

研究グループは最近、さまざまな疾患の治療における患者の免疫系の関与と潜在的な使用、いわゆる免疫療法について広範な研究を行っており、これにはモノクローナル抗体、非特異的免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、T細胞療法、癌ワクチンなどがある。^[46] NOD2は機能喪失と機能獲得を通じて、クローン病や早期発症型サルコイドーシスの発症に関連付けられている。^{[22] [47]} NOD2の変異は環境因子と連携して腸の慢性炎症の発症につながる。^{[22] [48]}そのため、NOD2シグナル伝達、特にRIP2を調節できる小分子を阻害することで疾患を治療することが提案されている。これまでに、適切なNOD2機能に必要なRIP2のリン酸化を阻害する2つの治療薬、ゲフィチニブとエルロチニブがFDAによって承認されている。^{[49] [50]}さらに、非常に特異的なRIP2阻害剤であるGSK583の研究が行われており、これはNOD1およびNOD2シグナル伝達を阻害し、NOD1、NOD2シグナル伝達経路によって引き起こされる炎症を制限するのに非常に有望であると思われます。^[51]もう1つの可能性は、NOD2センサーを除去することです。これは、クローン病の症状を抑制するためのマウスモデルで効果的であることが証明されています。^[52]非常に特異的なII型キナーゼ阻害剤は、NOD依存性経路から生じるTNFを阻害する有望な結果を示しており、炎症関連腫瘍の治療に大きな可能性を示しています。^[53]

ヒト医療における PRR のもう一つの可能​​性は、腸の腫瘍悪性度にも関連しています。研究により、ヘリコバクター ピロリ菌は消化管腫瘍の発生と有意に相関することが示されています。健康な個人では、ヘリコバクター ピロリ菌感染は PRR、すなわち TLR、NLR、RLR、および CLR DC-SIGN の組み合わせによって標的とされます。これらの受容体の機能不全の場合、発癌にも関連しています。ヘリコバクター ピロリ菌感染が腸内で進行するのを放置すると、慢性炎症、萎縮、そして最終的には異形成に発展し、がんの発生につながります。すべてのタイプの PRR は感染の特定と根絶に役割を果たすため、それらの特異的アゴニストはがんやその他の PRR 関連疾患に対する強力な免疫反応を引き起こします。TLR2 の阻害は、患者の状態の改善および胃腺がんの抑制と有意に相関することが示されています。^[54]

PRR は、ニューロン ネットワークと組織の適切な機能にも密接に関連しています。特に炎症プロセスに関与しているためです。炎症プロセスは適切な機能に不可欠ですが、制御されていない場合は回復不可能な損傷を引き起こす可能性があります。TLR は中枢神経系(CNS) のほとんどの細胞で発現しており、無菌性炎症に重要な役割を果たしています。損傷後、TLR は軸索成長の障害を引き起こし、回復を遅らせたり、完全に停止させたりします。損傷後の治療に関与し、潜在的に利用できるもう 1 つの重要な構造は、インフラマソームです。炎症性サイトカイン、IL-1β、IL-18 を誘導することにより、インフラマソームの阻害も効率的な治療法として機能する可能性があると提案されています。^[55]インフラマソームの関与は、実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)、アルツハイマー病、パーキンソン病、および患者の2 型糖尿病に関連するアテローム性動脈硬化症など、他のいくつかの疾患でも研究されています。提案されている治療法には、NLRP3の分解や炎症性サイトカインの阻害などがある。^[55]

• 米国国立医学図書館医学件名標目(MeSH)のパターン認識受容体