細胞増殖

細胞の成長とは、細胞質、核、細胞小器官の体積を含む細胞の総質量の増加を指します。^{[ 1 ]}細胞の成長は、細胞生合成（生体分子の生成または同化作用）の全体的な速度が、細胞分解（プロテアソーム、リソソーム、オートファジー、または異化作用による生体分子の破壊）の全体的な速度よりも大きい場合に起こります。^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]}

細胞の成長は、細胞分裂や細胞周期と混同してはならない。これらは、母細胞と呼ばれる細胞が成長して分裂し、2 つの娘細胞を生成する細胞増殖の過程で細胞の成長と並行して起こり得る、異なるプロセスである。^{[ 1 ]}重要なことに、細胞の成長と細胞分裂は互いに独立して起こることもある。初期胚発生（接合子の分裂により桑実胚と胚盤葉が形成される）の間、細胞分裂は細胞の成長を伴わずに繰り返し起こる。逆に、神経系発達における軸索経路探索中のニューロンの成長のように、細胞分裂や細胞周期の進行なしに成長する細胞もある。

多細胞生物では、組織の成長は細胞分裂を伴わない細胞成長のみによって起こることはまれで、ほとんどの場合、細胞増殖によって起こります。^{[ 1 ]}これは、細胞核にゲノムのコピーが1つしかない単一の細胞は生合成を行うことができ、したがって2つの細胞の半分の速度でしか細胞成長を起こせないためです。したがって、2つの細胞は単一の細胞の2倍の速度で成長（質量を蓄積）し、4つの細胞は単一の細胞の4倍の速度で成長します。この原理により、細胞数が指数関数的に増加するため、細胞増殖中は組織の成長速度（質量蓄積）が指数関数的に増加します。

細胞の大きさは、細胞の成長と細胞分裂の両方に依存しており、細胞の成長速度が不均衡に増加すると大きな細胞が生成され、細胞分裂速度が不均衡に増加すると多くの小さな細胞が生成されます。細胞増殖は通常、細胞の成長速度と細胞分裂速度のバランスが取れており、指数関数的に増殖する細胞集団において細胞の大きさがほぼ一定に保たれています。

特殊な細胞の中には、S期にゲノムが複製されるものの、その後の有糸分裂（ M期）や細胞分裂（細胞質分裂）が起こらないという、通常とは異なる内複製細胞周期を経て、非常に大きなサイズにまで成長できるものがある。このような大型の内複製細胞はゲノムのコピーを多数持つため、非常に多倍体である。

卵母細胞は、母体の体外で体外に産み落とされた卵の中で胚発生が行われる種では、異常に大きな細胞となることがある。卵の大きさは、環状管と呼ばれる細胞質橋を介して隣接する細胞から細胞質成分をポンプで送り込むこと（ショウジョウバエ）や、エンドサイトーシスによって栄養貯蔵顆粒（卵黄顆粒）を細胞内に取り込むこと（カエル）によって実現される。

細胞は、生体分子の生産量がプロテアソーム、リソソーム、またはオートファジーによる生体分子の細胞内分解の全体的な速度を上回るように、細胞生合成の全体的な速度を増加させることによって増殖することができる。

生体分子の生合成は、 RNAやタンパク質をコードする遺伝子の発現によって開始され、これには脂質や炭水化物の合成を触媒する酵素も含まれる。

個々の遺伝子は一般的に、メッセンジャーRNA（mRNA）への転写とタンパク質への翻訳によって発現され、各遺伝子の発現は細胞の種類に応じて（遺伝子制御ネットワークに応じて）さまざまなレベルで起こります。

細胞増殖を促進するには、 RNAポリメラーゼIIによる転写速度（活性遺伝子の場合）を高めるか、RNAポリメラーゼIとRNAポリメラーゼIIIによって生合成されるリボソームとtRNAの量を増やすことでmRNAからタンパク質への翻訳速度を高めることにより、遺伝子発現の全体的な速度を増加させることができる。Myc転写因子は、 RNAポリメラーゼI、RNAポリメラーゼII、およびRNAポリメラーゼIIIの全体的な活性を誘導して、全体的な転写と翻訳を促進し、それによって細胞増殖を促進することができる調節タンパク質の例である。

さらに、mRNAの5'末端に結合してキャップする「翻訳伸長開始因子4E」（eIF4E ）複合体を含む翻訳開始因子の調節を介して、個々のリボソームの活性を高めてmRNA翻訳の全体的な効率を向上させることができます。TORC1複合体の一部であるタンパク質TORは、翻訳開始とリボソーム生合成の重要な上流調節因子です。^{[ 5 ]} TORはセリン/スレオニンキナーゼであり、 4E結合タンパク質（4E-BP）と呼ばれるeIF4Eの一般的な阻害因子を直接リン酸化して不活性化し、翻訳効率を促進します。TORはまた、リボソーム生合成を促進するリボソームタンパク質S6キナーゼ（ S6K ）を直接リン酸化して活性化します。

細胞増殖を抑制するには、遺伝子発現の全体的な速度を低下させるか、オートファジーの速度を高めることによって生体分子分解の全体的な速度を上昇させるかのいずれかの方法がある。TORは通常、オートファジー誘導キナーゼであるAtg1/ULK1の機能を直接阻害する。したがって、TOR活性を低下させることで、翻訳の全体的な速度が低下し、オートファジーの程度が増加するため、細胞増殖が抑制される。

細胞増殖を制御するシグナル分子の多くは増殖因子と呼ばれ、その多くはPI3K/AKT/mTOR経路を介してシグナル伝達を誘導します。この経路には、上流の脂質キナーゼPI3Kと下流のセリン/スレオニンタンパク質キナーゼAktが含まれており、Aktは別のタンパク質キナーゼTORを活性化することができ、TORは翻訳を促進し、オートファジーを阻害して細胞増殖を促進します。

栄養素の利用可能性は、動物の体内でホルモンとして循環し、細胞内のPI3K/AKT/mTOR経路を活性化してTOR活性を促進するインスリン/ IGF-1ファミリーの成長因子の産生に影響を与えます。そのため、動物が十分に栄養を摂取すると急速に成長し、十分な栄養素を摂取できない場合は成長速度が低下します。最近では、細胞の成長に関与する細胞内重炭酸代謝がmTORC1シグナル伝達によって調節されることも実証されています。^{[ 6 ]}

さらに、個々の細胞へのアミノ酸の供給はTOR活性を直接的に促進するが、この調節様式は、常に豊富なアミノ酸を循環させている動物などの多細胞生物よりも、単細胞生物においてより重要である。

議論のある理論の一つは、多くの異なる哺乳類細胞が細胞周期中にサイズ依存的な変化を起こすというものである。これらの変化はサイクリン依存性キナーゼCdk1によって制御されている。^{[ 7 ]} Cdk1を制御するタンパク質はよく理解されているが、細胞サイズを監視するメカニズムとの関連性は依然として不明である。

哺乳類のサイズ制御に関する仮説モデルでは、質量が細胞周期の原動力であるとされている。細胞は、ある一定の細胞サイズまたは細胞質量に達するとS期が開始されるため、異常に大きなサイズに成長することはできない。S期は、有糸分裂と細胞質分裂につながる一連の事象を開始する。細胞は、S期を開始するのに十分な質量の増加が起こるまで、S期、G2期、M期などの後の細胞周期事象が遅延するため、小さくなりすぎることはない。^{[ 8 ]}

細胞集団は、倍加または細胞増殖と呼ばれる特定の種類の指数関数的成長を経ます。したがって、各世代の細胞数は前の世代の2倍になります。しかし、世代数は最大値を示すだけであり、すべての細胞が各世代で生き残るわけではありません。細胞は有糸分裂の段階で増殖し、その際に細胞は倍加して、遺伝的に等しい2つの細胞に分裂します。

細胞の大きさは生物によって大きく異なり、カウレルパ・タクシフォリアのような藻類は単細胞で長さが数メートルにもなる。^{[ 9 ]}植物細胞は動物細胞よりはるかに大きく、ゾウリムシのような原生生物は長さが330μmにもなるが、典型的なヒトの細胞は10μm程度である。これらの細胞が分裂前にどのくらいの大きさになるべきかをどのように「決定」するのかは未解決の問題である。化学勾配が部分的に関与していることが知られており、細胞骨格構造による機械的ストレスの検出が関与しているという仮説が立てられている。このテーマの研究には、一般的に細胞周期がよく特徴づけられている生物が必要となる。

酵母細胞のサイズ調節

酵母では、細胞サイズと細胞分裂の関係が広く研究されている。一部の細胞では、細胞が一定のサイズに達するまで細胞分裂が開始されないメカニズムが存在する。栄養供給が制限され（下の図の t = 2 以降）、細胞サイズの増加速度が遅くなると、細胞分裂の間隔が長くなる。^{[ 10 ]}正常なサイズに達する前に細胞分裂を開始する酵母細胞サイズ変異体（wee変異体）が単離された。^{[ 11 ]}

Wee1タンパク質はチロシンキナーゼであり、通常はサイクリン依存性キナーゼである細胞周期制御タンパク質Cdc2（ヒトのCDK1のホモログ）のチロシン残基をリン酸化します。Cdc2は、幅広い標的をリン酸化することで有糸分裂への移行を促進します。Cdc2の分子構造のこの共有結合修飾は、Cdc2の酵素活性を阻害し、細胞分裂を阻止します。Wee1は、細胞がまだ小さいG2期初期にCdc2を不活性に保つように作用します。G2期に細胞が十分な大きさに達すると、ホスファターゼCdc25が阻害的なリン酸化を除去し、Cdc2を活性化して有糸分裂への移行を可能にします。細胞サイズの変化に伴うWee1とCdc25の活性のバランスは、有糸分裂移行制御システムによって調整されます。Wee1活性が弱まったWee1変異体細胞では、細胞が小さいときにCdc2が活性化することが示されています。したがって、酵母が通常の大きさに達する前に有糸分裂が起こる。このことから、細胞分裂は、細胞が大きくなるにつれて細胞内のWee1タンパク質が希釈されることによって部分的に制御されている可能性が示唆される。

Cdr2とWee1のリンク

タンパク質キナーゼCdr2 (Wee1 を負に制御する) および Cdr2 関連キナーゼCdr1 (試験管内でWee1 を直接リン酸化して阻害する) ^{[ 12 ]}は、間期細胞の中央にある皮質ノードの帯に局在している。有糸分裂に入ると、ミオシン IIなどの細胞質分裂因子が同様のノードにリクルートされ、これらのノードは最終的に凝縮して細胞質分裂環を形成する。^{[ 13 ]}これまで特徴付けられていなかったタンパク質Blt1は、中央の間期ノードで Cdr2 と共局在することがわかった。Blt1 ノックアウト細胞は分裂時に長さが増加しており、これは有糸分裂開始の遅延と一致する。この発見は、物理的な場所、皮質ノードの帯と、有糸分裂開始を直接制御することが示されている因子、すなわち Cdr1、Cdr2、および Blt1 を結びつけるものである。

GFPタグ付きタンパク質と変異タンパク質を用いたさらなる実験により、内側皮質ノードは、間期中に複数の相互作用タンパク質がCdr2依存的に秩序正しく集合することによって形成されることが示されています。Cdr2はこの階層構造の最上位に位置し、Cdr1とBlt1の上流で機能します。^{[ 14 ]}有糸分裂は、Cdr2によるWee1の負の制御によって促進されます。また、Cdr2がWee1を内側皮質ノードにリクルートすることも示されています。このリクルートのメカニズムはまだ解明されていません。リン酸化機能が失われているにもかかわらず適切に局在できるCdr2キナーゼ変異体は、Wee1の内側皮質へのリクルートを阻害し、有糸分裂への移行を遅らせます。したがって、Wee1は阻害ネットワークとともに局在し、これは有糸分裂が内側皮質ノードにおけるWee1のCdr2依存的な負の制御によって制御されていることを示しています。^{[ 14 ]}

細胞極性因子

細胞先端に位置する細胞極性因子は、Cdr2 の分布を細胞中央に限定するための空間的手がかりを提供する。分裂酵母Schizosaccharomyces pombe ( S. Pombe ) では、Cdk1 の調節された活性により、細胞は有糸分裂中に一定の再現可能なサイズで分裂する。^{[ 15 ]}二重特異性チロシンリン酸化調節キナーゼ (DYRK) ファミリーのキナーゼである細胞極性タンパク質キナーゼPom1 は、細胞端に局在する。Pom1 ノックアウト細胞では、Cdr2 はもはや細胞中央に限定されず、細胞の半分に拡散して見られた。このデータから、Pom1 が Cdr2 を細胞中央に限定する阻害シグナルを提供していることが明らかになる。さらに、Pom1 依存性シグナルが Cdr2 のリン酸化につながることが示されている。 Pom1ノックアウト細胞は野生型よりも小さいサイズで分裂することも示されており、これは有糸分裂への早期突入を示唆している。^{[ 14 ]}

Pom1は細胞端でピークとなる極性勾配を形成し、これはサイズ制御因子と細胞内の特定の物理的位置との直接的なつながりを示している。^{[ 16 ]}細胞が大きくなるにつれて、Pom1の勾配も大きくなる。細胞が小さいときは、Pom1は細胞全体に拡散している。細胞が大きくなるにつれて、Pom1の濃度は中央部で減少し、細胞端に集中する。細胞全体に十分なレベルのPom1を含むG2期初期の小さな細胞は、Cdr2が不活性であり、有糸分裂に入ることができない。Pom1が細胞端に限定されるG2期後期に細胞が成長して初めて、皮質中央結節のCdr2が活性化され、Wee1の阻害を開始することができる。この発見は、細胞サイズが有糸分裂の開始を制御する上で直接的な役割を果たしていることを示している。このモデルでは、Pom1はCdr2-Cdr1-Wee1-Cdk1経路を介して細胞の成長と有糸分裂の開始との間の分子リンクとして機能する。^{[ 14 ]} Pom1極性勾配は、細胞のサイズと形状に関する情報をCdk1制御システムにうまく伝達します。この勾配を通して、細胞は有糸分裂に入るのに十分な特定のサイズに達したことを確認します。

細胞増殖は無性生殖である。細胞を構成するほとんどの要素にとって、成長は安定した継続的なプロセスであり、核と細胞が分裂するM期に一時的に中断されるだけである。

細胞分裂の過程は細胞周期と呼ばれ、4つの主要な段階（フェーズ）に分けられます。最初の段階はG1期と呼ばれ、_{DNA複製に必要な様々な}酵素の合成が行われます。細胞周期の2番目の段階はS期で、DNA複製によって2組の同一の染色体が生成されます。3番目の段階はG2_期で、主に分裂過程（有糸分裂）に必要な微小管の生成を含む、重要なタンパク質合成が行われます。4番目の段階であるM期は、核分裂（核分裂）と細胞質分裂（細胞質分裂）からなり、新しい細胞膜の形成を伴います。これは母細胞と娘細胞の物理的な分裂です。M期は、前期、前中期、中期、後期、終期と呼ばれるいくつかの異なる段階に分けられ、細胞質分裂へと続きます。

真核生物の細胞分裂は、他の生物よりも複雑です。細菌細胞などの原核細胞は、DNA複製、染色体分離、細胞質分裂を含む二分裂によって増殖します。真核細胞の分裂は、有糸分裂または減数分裂と呼ばれるより複雑なプロセスのいずれかです。有糸分裂と減数分裂は、2つの核分裂プロセスと呼ばれることもあります。二分裂は、有糸分裂を伴う真核細胞の増殖に似ています。どちらも、親細胞と同じ数の染色体を持つ2つの娘細胞の生成につながります。減数分裂は、二倍体生物の特別な細胞増殖プロセスに使用されます。減数分裂は、通常の細胞量の半分のDNAを持つ4つの特別な娘細胞（配偶子）を生成します。その後、雄と雌の配偶子が結合して接合子を生成し、接合子は再び通常の数の染色体を持つ細胞になります。

この記事の残りの部分では、二分裂、有糸分裂、減数分裂という3種類の細胞分裂の主な特徴を比較します。下の図は、これら3種類の細胞分裂の類似点と相違点を示しています。

3種類の細胞分裂の比較

細胞のDNAは、細胞複製プロセスの開始時に複製されます。DNA複製前は、細胞のDNA量はZ（細胞はZ本の染色体を持つ）として表すことができます。DNA複製プロセス後、細胞内のDNA量は2Z（乗算：2×Z＝2Z）になります。二分裂と有糸分裂の間、複製された親細胞のDNAは、2つの等しい半分に分けられ、2つの娘細胞に分配されます。細胞複製プロセスの最終段階は細胞分裂であり、娘細胞が親細胞から物理的に分離します。減数分裂では、2つの細胞分裂ステップがあり、合わせて4つの娘細胞が生成されます。

二分裂または有糸分裂を伴う細胞増殖が完了すると、各娘細胞は、親細胞がDNAを複製する前に持っていたのと同じ量のDNA（Z）を持ちます。これら2種類の細胞増殖により、親細胞と同じ数の染色体を持つ2つの娘細胞が生成されます。染色体は、生殖のために新しい皮膚細胞を形成する際に、細胞分裂の前に複製されます。減数分裂による細胞増殖後、4つの娘細胞は、親細胞が元々持っていた染色体の半分の数を持ちます。これは半数体のDNA量であり、Nと表記されることが多いです。減数分裂は、二倍体生物が半数体の配偶子を生成するために使用されます。ヒトなどの二倍体生物では、体のほとんどの細胞は二倍体のDNA量、2Nを持っています。染色体の数を数えるためにこの表記法を使用すると、ヒトの体細胞は46本の染色体（2N = 46）を持ち、ヒトの精子と卵子は23本の染色体（N = 23）を持つと言えます。ヒトには23種類の染色体があり、22本の常染色体と、性染色体という特殊なカテゴリーに分類されます。性染色体はX染色体とY染色体の2種類です。二倍体ヒト細胞は、父親から23本、母親から23本の染色体を受け継いでいます。つまり、あなたの体にはヒト染色体2番が2本あり、それぞれ両親から1本ずつ受け継いでいるということです。

DNA複製直後、ヒト細胞には46本の「二重染色体」が存在する。各二重染色体には、その染色体のDNA分子が2コピー含まれている。有糸分裂中、二重染色体は分裂して92本の「単一染色体」となり、その半分がそれぞれの娘細胞に分配される。減数分裂中、染色体分離は2段階に分かれ、4つの娘細胞それぞれに23種類の染色体のコピーが1つずつ確実に分配される。

細胞レベルでは一連の成長障害が発生する可能性があり、その結果、がんのその後の経過の大部分を支えることになります。がんでは、細胞群が正常な限界を超えて制御不能な成長と分裂を示し、浸潤（隣接組織への侵入と破壊）、そして時には転移（リンパや血液を介して体内の他の場所に広がる）が起こります。倍数性や細胞代謝の調節など、細胞成長のいくつかの重要な決定因子は、腫瘍で一般的に破壊されています。^{[ 21 ]}したがって、細胞の不均一な成長と多形性は、がんの進行の最も初期の特徴の1つです。^{[ 22 ] [ 23 ]}ヒトの病理学では多形性が広く見られますが、疾患の進行におけるその役割は不明です。上皮組織では、細胞サイズの調節異常により、パッキング欠陥が誘発され、異常細胞が分散する可能性があります。^{[ 24 ]}しかし、他の動物組織における非定型細胞成長の結果は不明です。

細胞の成長はさまざまな方法で検出できます。細胞サイズの成長は、適切な染色剤を使用して顕微鏡で視覚化できます。しかし、細胞数の増加は通常より顕著です。これは、顕微鏡観察下で細胞を手動でカウントし、色素排除法（トリパンブルーなど）を使用して生存細胞のみをカウントすることで測定できます。より簡便で拡張性の高い方法としては、サイトメーターの使用が挙げられます。フローサイトメトリーでは、細胞数（「イベント」）と他の特定のパラメーターを組み合わせることができます。膜、細胞質、または核用の蛍光プローブを使用すると、死細胞/生存細胞、細胞の種類、細胞分化、Ki67などのバイオマーカーの発現を区別できます。細胞の総質量は、水分を含むすべての構成要素の質量で構成され、動的な値であり、慣性ピコバランスを使用してリアルタイムで測定し、数時間または数日間追跡できます。^{[ 25 ] [ 26 ]}細胞の浮力質量は、細胞の総質量から細胞が押し出す流体の質量を引いた値に相当し、懸架されたマイクロチャネル共振器を使用して測定できます。^{[ 27 ]}

細胞数の増加に加えて、代謝活性の増大についても評価できる。すなわち、CFDAおよびカルセイン-AMは（蛍光測定法により）膜機能（色素保持）だけでなく、細胞質酵素（エステラーゼ）の機能も測定する。MTTアッセイ（比色法）およびレサズリンアッセイ（蛍光測定法）はミトコンドリアの酸化還元電位を測定する。

これらのアッセイは、細胞の増殖条件や目的とする特性（活性、増殖）によって、良好な相関を示す場合もあれば、そうでない場合もある。異なる細胞集団を扱う場合、さらに細胞増殖阻害や毒性が複合的に作用する場合は、事態はさらに複雑になる。

• 細菌の増殖

• モーガン、デイビッド・O. (2007).細胞周期：制御の原理. ロンドン：サンダーランド、マサチューセッツ州. ISBN 978-0-9539181-2-6。

• 細胞集団増殖の世代モデルと指数モデルの比較（ 2020年1月15日にWayback Machineにアーカイブ済み）
• ディスクアレイにおける局所的な成長（Wolfram Demonstrations Project）