抗原変異

抗原変異または抗原改変とは、原生動物、細菌、ウイルスなどの感染性因子が表面のタンパク質や炭水化物を変化させ、宿主の免疫反応を回避するメカニズムを指し、抗原回避のメカニズムの1つとなっています。これは相変異に関連しています。抗原変異により、病原体は現在の宿主の免疫反応を回避できるだけでなく、以前に感染した宿主の再感染も可能になります。再感染に対する免疫は、病原体が保有する抗原の認識に基づいており、これらの抗原は獲得免疫反応によって「記憶」されています。病原体の優勢抗原を変更できれば、病原体は宿主の獲得免疫系を回避できます。抗原変異は、タンパク質や炭水化物などのさまざまな表面分子を変更することで発生する可能性があります。抗原変異は、遺伝子変換、^[1]、部位特異的DNA逆位、^[2]、高頻度突然変異、^[3]、または配列カセットの組み換えによって発生する可能性があります。^[4] その結果、病原体のクローン集団でさえも異質な表現型を発現する。^[5] 抗原変異や相変異を示すことが知られているタンパク質の多くは、毒性と関連している。^[6]

細菌の抗原変異は、ナイセリア属（最も有名なのは、髄膜炎菌と淋菌、淋菌）、連鎖球菌、マイコプラズマ属でよく表れています。ナイセリア属は線毛（細菌の接着に重要な役割を果たし、強力な宿主免疫反応を刺激する、ピリンと呼ばれるサブユニットから構成されるタンパク質ポリマー）を変化させ、連鎖球菌はMタンパク質を変化させます。

ライム病の原因となる細菌ボレリア・ブルグドルフェリでは、表面リポタンパク質VlsEが組み換えを起こし、抗原の多様性を生み出す。この細菌は、15個のサイレントvlsカセットと1つの機能的なvlsEコピーを含むプラスミドを持っている。サイレントカセットのセグメントがvlsE遺伝子と組み換えを起こし、表面リポタンパク質抗原の変異体を生成する。^[7]

抗原変異は、さまざまな原生動物寄生虫によって利用されています。 トリパノソーマ・ブルーセイと熱帯熱マラリア原虫は、最もよく研​​究されている例の一部です。

睡眠病を引き起こす微生物であるトリパノソーマ・ブルーセイは、感染した哺乳類の血流中で細胞外複製し、補体系、自然免疫系、獲得免疫系など、数多くの宿主防御機構の影響を受ける。寄生虫は、自身を守るために、変異表面糖タンパク質（VSG）の高密度で均質な被膜（約10^7分子）で自身を装飾する。侵入の初期段階では、VSG被膜は寄生虫を免疫検出から保護するのに十分である。宿主は最終的にVSGを外来抗原と認識し、微生物に対して攻撃を仕掛ける。しかし、寄生虫のゲノムには、大きな染色体のサブテロメア部分または中間染色体に位置するVSGタンパク質のさまざまな変異体をコードする1,000を超える遺伝子がある。これらのVSG遺伝子は、遺伝子変換によって階層的な順序で活性化される。つまり、テロメアVSGが最初に活性化され、次にアレイVSG、最後に偽遺伝子VSGが活性化される。^[8] 一度に発現するVSGは1つだけです。新しい遺伝子はそれぞれ順番にVSG発現部位（ES）に切り替えられます。^[9]このプロセスはDNAの相同組換えに部分的に依存しており、これはT. brucei BRCA2遺伝子とRAD51の相互作用によって部分的に媒介されます（ただし、BRCA2変異体でもVSGスイッチが見られるため、これが唯一のメカニズムというわけではありません）。^[9]

相同組換えに加えて、転写調節も抗原スイッチにおいて重要である。なぜなら、T. brucei は複数の潜在的発現部位を持っているからである。新しい VSG は、以前はサイレントだった ES の転写活性化によって、または活性 ES への VSG 配列の組み換えによって選択される可能性がある (図「T. bruceiにおける VSG スイッチングのメカニズム」を参照)。^[8] VSG スイッチングを引き起こす生物学的トリガーは完全にはわかっていないが、数学的モデリングは、異なる VSG バリアントの順序付けられた出現は、少なくとも 2 つの主要な寄生虫由来の要因、すなわち寄生虫 VSG の異なる活性化率と密度依存の寄生虫分化によって制御されることを示唆している。^{[10] [11]}

ヒトマラリアの主な病原体であるPlasmodium falciparum は、ヒトと蚊の両方で発生する非常に複雑なライフサイクルを持っています。ヒト宿主内では、寄生虫はライフサイクルのほとんどを肝細胞と赤血球内で過ごします (細胞外に留まるT. bruceiとは対照的です)。主に細胞内のニッチであるため、寄生虫タンパク質を呈する寄生宿主細胞は、宿主の免疫防御による破壊を防ぐために改変される必要があります。 Plasmodiumの場合、これは二重目的のPlasmodium falciparum赤血球膜タンパク質 1 (PfEMP1) によって達成されます。 PfEMP1 は、 varファミリー遺伝子として知られる多様な遺伝子ファミリー(合計約 60 個の遺伝子) によってコード化されています。遺伝子ファミリーの多様性は、テロメア遺伝子座での遺伝情報の交換や減数分裂組換えなど、いくつかの異なるメカニズムによってさらに増加し​​ます。 PfEMP1 タンパク質は、内皮への接着を介して感染した赤血球を脾臓の破壊から隔離する働きをする。さらに、この寄生虫は、どのvarアレルが PfEMP1 タンパク質をコードするかを変更することで、宿主の防御機構を回避することができる^{。 [12]} T. brucei と同様に、各寄生虫は 1 つの同一タンパク質の複数のコピーを発現する。しかし、 T. bruceiとは異なり、 P. falciparumでvarスイッチが発生する、純粋に転写によるものと考えられている。 ^[13] Varスイッチは、 P. falciparum寄生虫が赤血球に侵入した直後に発生することが示されている。 ^[14]蛍光 in situ ハイブリダイゼーション分析により、 varアレルの活性化は、遺伝物質の異なる「転写許容」領域への配置変更に関連していることが示された。 ^[15]

ウイルス科によってゲノムを変化させ、免疫系を騙して認識させない能力のレベルは異なります。パラミクソウイルスのようにゲノムが比較的変化しないウイルスもあれば、インフルエンザのようにゲノムが急速に変化し、病気に対する長期持続ワクチンを作成する能力を阻害するウイルスもあります。一般に、ウイルスはヒトや細菌細胞よりもゲノムの変異率がはるかに高いです。一般に、ゲノムが短いウイルスは複製速度が速いため、長いゲノムよりも変異率が高くなります。^[16] RNAポリメラーゼには翻訳ミスをチェックするメカニズムがないため、 RNAゲノムを持つウイルスはDNAゲノムを持つウイルスよりも常に抗原変異率が速いと従来考えられていましたが、Duffyらによる最近の研究では、一部のDNAウイルスはRNAウイルスと同様に抗原変異率が高いことが示されています。^{[16]ウイルス内の抗原変異は、抗原}ドリフト、シフト、リフト、リフト、シフト、ギフト と呼ばれる6つの異なるカテゴリに分類できます^[要出典]

1. 抗原ドリフト: ウイルスゲノムの不完全な複製によって発生する点突然変異。すべてのウイルスは時間の経過とともに遺伝的ドリフトを示しますが、適応度に悪影響を与えずにドリフトできる量はファミリーによって異なります。
2. 抗原シフト: 単一の宿主細胞が 2 つの固有のウイルス粒子に共感染したときに発生するウイルスゲノムの再集合。ウイルスが複製されるにつれて再集合し、2 つの種の遺伝子が混ざり合って新しいウイルスになります。インフルエンザの場合、このプロセスによって最大 256 種類のウイルスの新しいバリエーションが生まれ、意味のある抗原シフト イベントは 20 年ごとに発生する傾向があります。
3. 抗原の亀裂：ウイルス遺伝子の組み換え。これは、同じ宿主細胞に再び2つのウイルス細胞が感染したときに発生します。この場合、ウイルスは単に遺伝子を交換するのではなく、各遺伝子の一部と組み換えて新しい遺伝子を作成します。組み換えは、H5N1の遺伝子が時間の経過とともにどのように変化したかについて、鳥インフルエンザ株で広範囲に研究されてきました。^[17]
4. 抗原シフト: 人獣共通感染株のウイルスによる直接感染。これは、流出イベント中に人間が感染した場合に発生します。
5. 抗原リフト：宿主由来の遺伝子のウイルス伝播。一部のウイルスは宿主の遺伝子を盗み、それを自身のウイルスゲノムに組み込み、毒性を高める遺伝子をコード化する。その一例は、ヒト成長因子に非常に類似したウイルス成長因子をコード化したポックスウイルスワクチンであり、ヒトゲノムから盗まれたと考えられている。^[18]
6. 抗原の贈与: 人間が実験室で、または生物兵器を作るために、ウイルスのゲノムを意図的に改変した場合に発生します。

インフルエンザウイルスの抗原特性は、ヘマグルチニンとノイラミニダーゼの両方によって決定される。特異的な宿主プロテアーゼは、単一のペプチドHAを2つのサブユニットHA1とHA2に切断する。切断部位のアミノ酸が親油性であれば、ウイルスは非常に毒性が強くなる。環境の選択圧は、適応進化を受ける場所や置換を受ける抗原部位を含むHAの抗原決定基の抗原性変化を選択し、最終的にウイルスの抗原性の変化をもたらす。HAのグリコシル化は、抗原性や選択圧のいずれとも相関しない。^[19]抗原変異は、いくつかのアミノ酸の変化から生じる抗原ドリフトと、新しい構造タンパク質の獲得の結果である抗原シフトの2種類に分類できる。インフルエンザウイルスは抗原ドリフトを起こす能力があるため、毎年新しいワクチンが必要である。抗原シフトは、構造タンパク質の遺伝子が他の動物宿主から獲得され、ウイルスゲノムに突然の劇的な変化をもたらすときに定期的に発生します。鳥インフルエンザウイルスとヒトインフルエンザウイルスの分節のヘマグルチニンとノイラミニダーゼをコードする分節間の組み換えにより、パンデミックと呼ばれる世界的なインフルエンザ流行が発生しました。1957 年のアジア風邪では、ユーラシア鳥ウイルスから 3 つの遺伝子が獲得され、循環するヒト株の 5 つの遺伝子分節と再集合しました。別の例としては、1968 年の香港風邪が挙げられます。この風邪では、循環するヒト株の 6 つの遺伝子分節とユーラシア鳥ウイルスから 2 つの遺伝子が再集合によって獲得されました。

ワクチン接種後、IgG+抗体分泌形質細胞（ASC）は急速に増加し、7日目に最大レベルに達し、14日目に最小レベルに戻ります。インフルエンザ特異的メモリーB細胞は、14～21日目に最大になります。分泌された抗体はワクチンウイルスに特異的です。さらに、分離されたモノクローナル抗体のほとんどはHAに対する結合親和性を持ち、残りはNA、核タンパク質（NP）およびその他の抗原に対する親和性を示します。これらの高親和性ヒトモノクローナル抗体は、ワクチン接種後1か月以内に生成でき、ヒト由来であるため、ヒトに対する抗体関連の副作用はほとんど、あるいはまったくありません。これらは、インフルエンザウイルス伝染に対する受動抗体療法の開発に使用できる可能性があります。

抗ウイルス抗体の赤血球凝集阻害能を測定し、抗原地図作成と呼ばれるプロセスを使用して 2 次元マップを作成し、抗原の進化を視覚化することができます。これらのマップは、アミノ酸の変化が抗体とウイルス粒子の結合をどのように変えるかを示し、遺伝的および抗原的進化のパターンを分析するのに役立ちます。最近の研究結果では、H1 ヘマグルチニン Sa 部位の 1 つのドメインにおける抗体駆動型抗原変異の結果として、NA の補償的変異が生じ、NA 抗原変異につながる可能性があることが示されています。その結果、NA 阻害剤に対する薬剤耐性が発生します。このような現象は、NA 阻害剤に対する耐性が抗体駆動型 HA エスケープによる可能性があるため、自然界での NA 進化の進化を隠す可能性があります。^[20]

HIV-1感染を長期にわたって制御する上での主な課題は、免疫回避です。特定の HLA アレルがエピトープを標的とする範囲と頻度は、個人によって異なります。さらに、免疫優位性の結果として、6 つのHLAクラス 1 アレルが発現しているにもかかわらず、個人の CTL 応答は特定の HLA アレルのいくつかのエピトープに限定されます。急性期の CTL 応答は限られた数のエピトープに向けられていますが、ウイルス回避により、エピトープのレパートリーは時間とともに増加します。さらに、アミノ酸の共進化は、取り組む必要がある困難な問題です。たとえば、特定の部位での置換は、別の部位での二次的または補償的な突然変異をもたらします。選択圧が適用されると、HIV-1 の進化のパターンを予測できるという非常に貴重な発見がありました。防御的HLA B*27アレルを発現する個体では、GagエピトープKK10で最初に起こる変異は位置6でLからMへのものであり、数年後には位置2がRからKに変化する。したがって、逃避経路の予測可能性に関する知識は免疫原の設計に利用できる。^[21] HIV-1 Envの主要受容体であるCD4と接触するgp120 領域は機能的に保存されており、モノクローナル抗体b12などの中和抗体に対して脆弱である。最近の研究結果によると、b12による中和に対する抵抗性は、CD4接触面に近い領域に存在する置換の結果であった。このようにして、ウイルスはCD4への結合に影響を与えることなく、b12による中和を回避している。^[22]

フラビウイルス科は、ウエストナイルウイルスやデングウイルスなどのよく知られたウイルスを含むウイルス科です。フラビウイルス属は、ウイルス中和抗体の標的となるプロトタイプのエンベロープタンパク質（Eタンパク質）を表面に持っています。Eタンパク質は受容体に結合する役割を果たし、宿主の免疫系を回避する役割を果たす可能性があります。A、B、Cという3つの主要な抗原ドメインがあり、3つの構造ドメインII、III、Iに対応しています。構造ドメインIIIは推定上の受容体結合ドメインであり、これに対する抗体はフラビウイルスの感染性を中和します。抗原の違いにつながる変異は、アミノ酸置換の生化学的性質とドメインIIIの変異の場所に起因します。たとえば、異なるアミノ酸での置換は、抗体による中和レベルの違いをもたらします。重要なアミノ酸の変異が抗体による中和を劇的に変えることができる場合、WNVワクチンと診断アッセイは信頼することが難しくなります。デング熱、ループス病、黄熱病を引き起こす他のフラビウイルスは、Eタンパク質のドメインIIIの変異により抗体中和を逃れる。^{[23] [24]}

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