クローン選択

免疫学において、クローン選択理論は、体内に侵入する特定の抗原に対する免疫系細胞（リンパ球）の反応機能を説明する。この概念は、免疫応答の開始時に形成される抗体の多様性を説明するために、1957年にオーストラリアの医師フランク・マクファーレン・バーネットによって提唱された。^[¹^]^[²^]この理論は、ヒトの免疫系が感染にどのように反応するか、また特定の抗原を破壊するために特定の種類のBリンパ球とTリンパ球がどのように選択されるかについての広く受け入れられているモデルとなっている。^[³^]

この理論によれば、既存のリンパ球群（B細胞とT細胞の両方）において、特定の抗原が、その抗原に対する特異的な細胞のみを活性化（選択）し、その細胞が増殖して抗体産生のための同一のクローンを生成する。この活性化は、脾臓やリンパ節などの二次リンパ器官で起こる。^{[ 4 ]}要するに、この理論は抗体特異性の多様性を生み出すメカニズムの説明である。^{[ 5 ]}最初の実験的証拠は1958年に、グスタフ・ノッサルとジョシュア・レーダーバーグが、1つのB細胞は常に1つの抗体のみを産生することを示したときに得られた。^{[ 6 ]}この考えは、特に適応免疫における分子免疫学の基礎となった。^{[ 7 ]}

公理

クローン選択理論は、以下の4つの原則に要約できる。

各リンパ球は、固有の特異性を持つ単一タイプの受容体（V(D)J組換えによって生成される）を持っている。
細胞活性化には受容体への結合が必要である。
活性化リンパ球から分化したエフェクター細胞は、親細胞と同一の特異性を持つ受容体を有している。
自己分子（すなわち、体内で産生される内因性抗原）に対する受容体を持つリンパ球は、早期に破壊される。

初期の作品

1900年、パウル・エールリッヒは抗体産生のいわゆる「側鎖説」を提唱した。この説によれば、特定の細胞は表面に異なる「側鎖」（すなわち膜結合抗体）を発現し、それぞれ異なる抗原と反応する。抗原が存在すると、対応する側鎖に結合する。すると細胞は他の側鎖の産生を停止し、抗原結合側鎖を可溶性抗体として集中的に合成・分泌し始める。クローン選択とは異なるものの、エールリッヒのこの考えは、その後数十年にわたって免疫学を支配した指示的理論よりもはるかに正確な選択理論であった。

1955年、デンマークの免疫学者ニールス・イェルネは、感染前に血清中にすでに膨大な種類の可溶性抗体が存在するという仮説を提唱した。抗原が体内に入ると、それに対応する抗体が1種類だけ選択される。これは、特定の細胞が免疫複合体を貪食し、何らかの方法で抗体構造を複製してさらに多くの抗体を産生することによって起こると考えられている。^{[ 8 ]}

1957年、デビッド・W・タルメージは、抗原が抗体産生細胞の表面にある抗体に結合し、「合成された産物が抗原に対する親和性を持つ細胞のみが増殖のために選択される」という仮説を立てた。エーリッヒの理論との決定的な違いは、すべての細胞が1種類の抗体のみを合成すると想定されていた点である。抗原が結合した後、細胞は増殖し、同一の抗体を持つクローンを形成する。

バーネットのクローン選択理論

その後、1957年にオーストラリアの免疫学者フランク・マクファーレン・バーネットは、あまり知られていないオーストラリア科学誌に「クローン選択の概念を用いたイェルネの抗体産生理論の修正」と題する論文を発表した。その中でバーネットはタルマージの考えを拡張し、その結果として生まれた理論を「クローン選択理論」と名付けた。彼は1959年の著書『獲得免疫のクローン選択理論』でこの理論をさらに体系化した。彼は免疫記憶を2種類のリンパ球のクローン化として説明した。一方のクローンは感染と戦うために即座に作用し、もう一方のクローンはより長く持続し、免疫系に長期間留まり、その抗原に対する免疫を引き起こす。バーネットの仮説によれば、抗体の中には、生体自体に特徴的なもの以外の生体物質中に存在するすべての、あるいはほぼすべての抗原決定基に、おそらく程度の差こそあれ、対応できる分子が存在する。各パターンはリンパ球クローンの特定の産物であり、各細胞は、産生するグロブリンの反応部位に相当する反応部位を表面に自動的に備えているという仮説の本質である。抗原が血液または組織液に入ると、その抗原決定基のいずれかに対応する反応部位を持つリンパ球の表面に結合すると考えられる。その後、細胞は活性化され、増殖してさまざまな子孫を産生する。このようにして、体内に存在する抗原の抗原決定基に対応する反応部位を持つすべてのクローンの優先的な増殖が開始される。子孫は、親細胞と同じ機能である可溶性抗体とリンパ球を能動的に放出することができる。^{[ 5 ]}^{[ 9 ]}

1958年、グスタフ・ノッサルとジョシュア・レーダーバーグは、1つのB細胞は常に1つの抗体のみを産生することを示し、これはクローン選択説を裏付ける最初の直接的な証拠となった。^{[ 6 ]}