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| 小さなサイトカイン（インタークリン/ケモカイン）、インターロイキン8様 | |||||||||||
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 CXC サブファミリーのケモカインであるインターロイキン 8の溶液構造 | |||||||||||
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| シンボル | IL8 | ||||||||||
| パム | PF00048 | ||||||||||
| インタープロ | 著作権 | ||||||||||
| プロサイト | PDOC00434 | ||||||||||
| SCOP2 | 3il8 / スコープ / SUPFAM | ||||||||||
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ケモカイン（古代ギリシャ語 のχῠμείᾱ （khumeíā） 「錬金術」と κῑ́νησῐς （kī́nēsis） 「運動」に由来）または走化性サイトカインは、細胞から分泌される小さなサイトカインまたはシグナル伝達 タンパク質 のファミリーであり、白血球だけでなく、内皮細胞や上皮細胞などの他の細胞タイプの方向性のある運動を誘発します。[1] [2]ケモカインは、宿主免疫応答の活性化に大きな役割を果たすだけでなく、形態形成や創傷治癒などの生物学的プロセスや、がんなどの疾患の発症にも重要です。[1] [3]
サイトカインタンパク質は、その挙動と構造特性からケモカインに分類されます。ケモカインは走化性を媒介することが知られているほか、質量はすべて約 8～10キロダルトンで、3 次元形状を形成する鍵となる 4 つのシステイン残基が保存された位置に存在します。
これらのタンパク質は、歴史的に、 SIS ファミリーのサイトカイン、SIG ファミリーのサイトカイン、SCY ファミリーのサイトカイン、血小板因子 4 スーパーファミリー、またはインタークリンなど、いくつかの別名で知られてきました。一部のケモカインは炎症誘発性であると考えられており、免疫応答中に誘導されて免疫系の細胞を感染部位に集めることができます。一方、他のケモカインは恒常性であると考えられており、組織の維持または発達の正常なプロセス中に細胞の移動を制御することに関与しています。ケモカインはすべての脊椎動物、一部のウイルス、および一部の細菌に見られますが、他の無脊椎動物には見つかっていません。
ケモカインはCXC、CC、CX3C、Cの4つの主なサブファミリーに分類されています。これらのタンパク質はすべて、標的細胞の表面に選択的に見られるケモカイン受容体と呼ばれるGタンパク質結合膜受容体と相互作用することで生物学的効果を発揮します。 [4]
関数
ケモカインの主な役割は、細胞の移動を誘導する化学誘引物質として働くことです。ケモカインに引き寄せられた細胞は、ケモカインの発生源に向かってケモカイン濃度の増加のシグナルに従います。一部のケモカインは、免疫監視のプロセス中に免疫系の細胞を制御します。たとえば、リンパ球をリンパ節に誘導して、これらの組織に存在する抗原提示細胞と相互作用することで、病原体の侵入をスクリーニングできるようにします。これらは恒常性ケモカインとして知られており、発生源の細胞を刺激する必要なく生成および分泌されます。一部のケモカインは発達に役割を果たします。血管新生(新しい血管の成長) を促進したり、細胞の成熟に不可欠な特定のシグナルを提供する組織に細胞を誘導したりします。その他のケモカインは炎症性で、細菌感染、ウイルス、およびシリカや痛風で発生する尿酸結晶などの物理的損傷を引き起こす因子に反応して、さまざまな細胞から放出されます。これらの放出は、インターロイキン 1などの炎症性サイトカインによって刺激されることが多い。炎症性ケモカインは主に白血球の走化性因子として機能し、単球、好中球、その他のエフェクター細胞を血液から感染部位や組織損傷部位に誘導する。特定の炎症性ケモカインは細胞を活性化して免疫反応を開始したり、創傷治癒を促進したりする。これらは多くの異なる細胞型によって放出され、自然免疫系と獲得免疫系の両方の細胞を誘導する役割を果たす。
機能別タイプ
ケモカインは機能的に2つのグループに分けられる：[5]
- 恒常性：特定の組織で恒常的に産生され、基礎白血球の移動を担う。これらには、CCL14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12、CXCL13が含まれる。この分類は厳密なものではなく、例えば、CCL20は炎症誘発性ケモカインとしても作用する。[5]
- 炎症性：病的条件下（ IL-1、TNF-α、LPS、ウイルスなどの炎症誘発刺激）で形成され、炎症反応に積極的に関与し、炎症部位に免疫細胞を誘導します。例としては、CXCL-8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10などがあります。[6]
ホーミング
ケモカインの主な機能は、炎症および恒常性維持過程において、それぞれの解剖学的位置で白血球の移動（ホーミング）を管理することです。
基礎：恒常性ケモカインは、胸腺とリンパ組織で基礎的に産生されます。ホーミングにおける恒常性ケモカインの機能は、ケモカイン CCL19 と CCL21（リンパ節内およびリンパ管内皮細胞上に発現）とその受容体 CCR7（これらの器官へのホーミングを運命づけられた細胞上に発現）によって最もよく例証されます。これらのリガンドを使用すると、適応免疫応答中に抗原提示細胞（APC）をリンパ節にルーティングできます。その他の恒常性ケモカイン受容体には、CCR9、CCR10、CXCR5 があり、これらは白血球の組織特異的ホーミングの細胞アドレスの一部として重要です。CCR9 は白血球の腸への遊走をサポートし、CCR10 は皮膚への遊走をサポートし、CXCR5 はB 細胞のリンパ節濾胞への遊走をサポートします。同様に骨髄で恒常的に産生されるCXCL12（SDF-1）は骨髄微小環境におけるB前駆細胞の増殖を促進する。[7] [8]
炎症性：炎症性ケモカインは感染や傷害の際に高濃度で産生され、炎症性白血球の損傷部位への移動を決定します。代表的な炎症性ケモカインには、CCL2、CCL3、CCL5、CXCL1、CXCL2、CXCL8などがあります。代表的な例はCXCL-8で、これは好中球の走化性因子として作用します。恒常性ケモカイン受容体とは対照的に、結合受容体と炎症性ケモカインには大きな乱交性（冗長性）が伴います。このため、この分野での受容体特異的治療法の研究はしばしば複雑になります。[8]
引き寄せられる細胞の種類
- 単球/マクロファージ: これらの細胞を炎症部位に引き寄せる主要なケモカインには、CCL2、CCL3、CCL5、CCL7、CCL8、CCL13、CCL17、 CCL22などがあります。
- Tリンパ球：炎症部位へのTリンパ球の動員に関与する4つの主要なケモカインは、CCL2、CCL1、CCL22、CCL17です。さらに、T細胞によるCXCR3発現はT細胞の活性化に続いて誘導され、活性化T細胞はIFN-γ誘導性ケモカインCXCL9、CXCL10、CXCL11が分泌される炎症部位に引き寄せられます。 [9]
- 肥満細胞: 表面には、ケモカインに対するいくつかの受容体 (CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR2、CXCR4) が発現しています。これらの受容体のリガンドである CCL2 と CCL5 は、肺における肥満細胞の動員と活性化に重要な役割を果たします。CXC L8が肥満細胞を抑制する可能性があるという証拠もあります。
- 好酸球: さまざまな組織への好酸球の移動には、CC ファミリーのいくつかのケモカイン (CCL11、CCL24、CCL26、CCL5、CCL7、CCL13、CCL3) が関与しています。ケモカインCCL11 (エオタキシン) とCCL5 (RANTES) は、好酸球の表面にある特定の受容体CCR3 を介して作用し、エオタキシンは病変への好酸球の初期リクルートメントにおいて重要な役割を果たします。
- 好中球：主にCXCケモカインによって制御されています。例えばCXCL8（IL-8）は好中球の走化性因子であり、好中球の代謝と脱顆粒を活性化します。 [10]
構造特性
タンパク質は、細胞を引き付ける能力だけでなく、その構造特性に基づいてケモカインファミリーに分類されます。すべてのケモカインは小さく、分子量は8 ～ 10 kDaです。それらは互いに約 20 ～ 50% 同一であり、つまり、遺伝子 配列とアミノ酸 配列の相同性を共有しています。また、それらはすべて、3 次元または三次構造を形成するために重要な保存されたアミノ酸も持っています。たとえば、ほとんどの場合、4 つのシステインが対になって相互作用し、ケモカインの特徴であるギリシャの鍵の形を形成します。分子内ジスルフィド結合は通常、ケモカインのタンパク質配列に現れる順に番号が付けられ、1 番目から 3 番目、および 2 番目から 4 番目のシステイン残基を結合します。典型的なケモカインタンパク質はプロペプチドとして生成され、細胞からの分泌過程で分子の活性（成熟）部分から切断される約 20 個のアミノ酸のシグナルペプチドから始まります。ケモカインの最初の 2 つのシステインは成熟タンパク質のN 末端近くに近接して配置され、3 番目のシステインは分子の中心に、4 番目はC 末端の近くにあります。約 10 個のアミノ酸のループが最初の 2 つのシステインの後に続き、 N ループとして知られています。この後に3 10ヘリックスと呼ばれる単回転ヘリックス、3 つのβ ストランド、および C 末端α ヘリックスが続きます。これらのヘリックスとストランドは、 30 代、40 代、および50 代ループと呼ばれる回転で接続されています。3 番目と 4 番目のシステインは 30 代と 50 代のループにあります。[11]
構造による種類
ケモカイン ファミリーのメンバーは、最初の 2 つのシステイン残基の間隔に応じて 4 つのグループに分けられます。したがって、ケモカインの命名法は、たとえば、CC ファミリーのケモカインのリガンド 1 は CCL1、それぞれの受容体は CCR1 となります。
CCケモカイン
CCケモカイン（またはβ-ケモカイン）タンパク質は、アミノ末端の近くに2つの隣接するシステイン（アミノ酸）を持っています。哺乳類では、このサブグループに少なくとも27の異なるメンバーが報告されており、CCケモカインリガンド（CCL）-1～-28と呼ばれています。CCL10はCCL9と同じです。このサブファミリーのケモカインは通常4つのシステイン（C4-CCケモカイン）を含みますが、少数のCCケモカインは6つのシステイン（C6-CCケモカイン）を持っています。C6-CCケモカインには、CCL1、CCL15、CCL21、CCL23、CCL28があります。[12] CCケモカインは、単球やNK細胞、樹状細胞などの他の細胞型の遊走を誘導します。
CC ケモカインの例には、単球が血流を離れて周囲の組織に入り、組織マクロファージになるように誘導する単球走化性タンパク質 1 (MCP-1 または CCL2) が含まれます。
CCL5 (またはRANTES ) は、受容体CCR5 を発現する T 細胞、好酸球、好塩基球などの細胞を引き寄せます。
血漿中のCCL11レベルの上昇は、マウスとヒトの老化（および神経新生の減少）と関連している。 [13]
CXCケモカイン
CXCケモカイン（またはαケモカイン）の2つのN末端システインは、1つのアミノ酸で分離されており、この名前では「X」で表されます。哺乳類では17種類のCXCケモカインが報告されており、CXCモチーフの最初のシステイン直前にグルタミン酸-ロイシン-アルギニン（または略してELR）の特定のアミノ酸配列（またはモチーフ）を持つもの（ELR陽性）と、ELRモチーフを持たないもの（ELR陰性）の2つのカテゴリに分類されます。ELR陽性CXCケモカインは、好中球の遊走を特異的に誘導し、ケモカイン受容体CXCR1およびCXCR2と相互作用します。ELR陽性CXCケモカインの例としては、好中球が血流を離れて周囲の組織に入るように誘導するインターロイキン-8（IL-8）があります。CXCL13など、ELR モチーフを欠く他の CXC ケモカインは、リンパ球の走化性因子となる傾向があります。CXC ケモカインはCXC ケモカイン受容体に結合します。これまでに 7 つが発見されており、CXCR1-7 と呼ばれています。
Cケモカイン
3 番目のケモカイン グループは C ケモカイン (または γ ケモカイン) として知られており、N 末端システイン 1 つとその下流システイン 1 つの合計 2 つのシステインのみを持つという点で他のすべてのケモカインとは異なります。このサブグループには 2 つのケモカインが記述されており、XCL1 (リンフォタクチン-α) と XCL2 (リンフォタクチン-β) と呼ばれています。
CX3Cケモカイン
4 番目のグループも発見されており、メンバーは 2 つのシステインの間に 3 つのアミノ酸を持ち、CX 3 C ケモカイン (または d-ケモカイン) と呼ばれています。現在までに発見された唯一の CX 3 C ケモカインは、フラクタルカイン(または CX 3 CL1) と呼ばれています。これは、それを発現する細胞の表面に分泌され、結合するため、化学誘引物質と接着分子の両方として機能します。
受容体
ケモカイン受容体は、白血球の表面に存在する7 つの膜貫通ドメインを含むG タンパク質共役受容体です。現在までに約 19 種類のケモカイン受容体が特徴付けられており、結合するケモカインの種類によって 4 つのファミリーに分類されます。CXC ケモカインに結合するCXCR、CC ケモカインに結合するCCR 、唯一の CX3C ケモカイン (CX3CL1) に結合するCX3CR1 、および2 つの XC ケモカイン (XCL1 および XCL2) に結合するXCR1です。これらは多くの構造的特徴を共有しており、サイズが類似しており (約 350 個のアミノ酸)、短く酸性の N 末端、3 つの細胞内親水性ループと 3 つの細胞外親水性ループを持つ 7 つのらせん状膜貫通ドメイン、および受容体の調節に重要なセリンとスレオニン残基を含む細胞内 C 末端を持っています。ケモカイン受容体の最初の2つの細胞外ループにはそれぞれ保存されたシステイン残基があり、ループ間のジスルフィド結合の形成を可能にする。Gタンパク質はケモカイン受容体のC末端に結合して受容体活性化後の細胞内シグナル伝達を可能にし、ケモカイン受容体のN末端ドメインはリガンド結合特異性を決定する。[14]
シグナル伝達
ケモカイン受容体は、リガンド結合後に細胞シグナルを伝達するために G タンパク質と結合する。ケモカイン受容体による G タンパク質の活性化は、ホスホリパーゼ C (PLC)と呼ばれる酵素の活性化を引き起こす。PLC はホスファチジルイノシトール (4,5)-ビスリン酸(PIP2)と呼ばれる分子を、イノシトール三リン酸(IP3) とジアシルグリセロール(DAG) と呼ばれる 2 つのセカンドメッセンジャー分子に切断し、細胞内シグナル伝達イベントを誘発する。DAG はタンパク質キナーゼ C (PKC)と呼ばれる別の酵素を活性化し、IP3 は細胞内貯蔵庫からのカルシウム放出を誘発する。これらのイベントは、ケモカイン受容体を保有する細胞内で、走化性、脱顆粒、スーパーオキシドアニオンの放出、インテグリンと呼ばれる細胞接着分子の親和性の変化などの反応を生成する多くのシグナル伝達カスケード (MAP キナーゼ経路など) を促進する。[14]
感染管理
βケモカインRANTES、MIP（マクロファージ炎症性タンパク質）1αおよび1β（現在はそれぞれCCL5、CCL3、CCL4として知られている）がHIV -1を抑制するという発見は最初のつながりを提供し、これらの分子が体内での免疫応答の一部として感染を制御する可能性があることを示しました。 [15]また、このような阻害剤を持続的に送達すると、長期的な感染制御の能力があることを示しました。[16]ケモカイン産生と抗原誘発性増殖反応、HIV感染におけるより好ましい臨床状態、および感染リスクのある被験者の非感染状態との関連は、これらの分子がHIV感染の自然経過を制御する上で積極的な役割を果たしていることを示唆しています。[17]
参照
参考文献
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外部リンク
- サイトカインファミリーデータベース – Chemokines at kumamoto-u.ac.jp
- rndsystems.com の正しいケモカイン命名法