Loading article…
リンパ球形成（リンパ球形成）は、5 種類の白血球（WBC）の 1 つであるリンパ球の生成です。 [ 1 ]正式にはリンパ系造血として知られています。
リンパ球形成の障害は、リンパ腫やリンパ性白血病など、多くのリンパ増殖性疾患を引き起こす可能性がある。
リンパ球は、骨髄系や赤血球系ではなく、リンパ系の血液細胞です。リンパ球は血流中に存在し、骨髄で発生しますが、主に血液循環と相互作用する独立したリンパ系に属しています。[ 2 ]
リンパ球形成は現在では「リンパ球生成」という用語とほぼ同義語として使われることが多いが、一部の文献では両者を区別しており、「リンパ球形成」はリンパ組織の形成も含むのに対し、「リンパ球生成」はその組織内の細胞の形成のみを指すとしている。
マウスの白血球の2つのクラスは前駆細胞に由来する。骨髄系細胞は共通骨髄前駆細胞（CMP）に由来し、リンパ系細胞は共通リンパ前駆細胞（CLP）に由来する。[ 1 ]
ヒト（ Homo sapiens ）などの哺乳類の場合、リンパ球形成は母親からの限られた受動的な供給から始まります。これには、胎盤を通過して胎児に入り、病原体に対するある程度の防御を提供するリンパ球と免疫グロブリンG、および母乳から来て消化管を介して循環に入る白血球が含まれます。[ 3 ]新生児の感染症予防には効果的でないことが多いです。 [ 4 ]
しかし、妊娠初期には、発生中の胚は胎児肝臓から独自のリンパ球形成を開始している。リンパ球形成は卵黄嚢からも発生する。[ 5 ]これは、すべてのリンパ球が骨髄で発生する成人とは対照的である。 [ 6 ]
リンパ球には大きく分けて4つの種類があり、さらに多くの亜型が存在する。
成熟リンパ球は免疫系の重要な構成要素であり、記憶B細胞と記憶T細胞を除いて、寿命は数日から数週間と短く、マウスの共通リンパ系前駆細胞（CLP）などの細胞からの細胞分裂と分化によって生涯を通じて継続的に生成されなければならない。
CLP細胞および類似の前駆細胞からなるセットは、完全な血液細胞系のすべての細胞型を生成できる多能性造血幹細胞（pHSC）の子孫である。 [ 7 ]リンパ球の完全なセットを生成する能力があるにもかかわらず、ほとんどの前駆細胞は真の幹細胞ではなく、pHSC幹細胞からの分化によって継続的に更新されなければならない。[ 1 ]
多くの前駆細胞はトランジット細胞とも呼ばれ、[ 8 ]時にはトランジット増幅細胞とも呼ばれます。この用語の意味は、トランジット細胞が新しいサブ系統を見つける可能性があるものの、結果として生じる細胞の数は厳密に制限されており（数兆個にも及ぶ非常に大きな数になる可能性はあるものの有限である）、系統は死滅する細胞（アポトーシスによる）または分裂できなくなった細胞として残る細胞によって終結するということです。このような細胞の例としては、CFU-TなどのCFU（コロニー形成単位 - 人工培地で試験管内でコロニーを形成する能力があるためこのように呼ばれる）があります。[ 9 ]
単一のpHSC細胞を移植することで、亜致死量の放射線を照射された宿主（すなわち、すべての白血球が死滅するほど放射線を照射されたマウス）を、CLPを介してすべての種類のリンパ球を含む、これらのすべての細胞系統で再構築することができる。
リンパ球形成は、細胞分裂の反復的なプロセスであると同時に、細胞の性質の変化によって測定される分化のプロセスでもある。リンパ球形成の機能は、造血幹細胞から分化する共通リンパ系前駆細胞（CLP細胞）から様々なリンパ球を産生することである。
リンパ球は特定の種類の限られた幹細胞（前駆細胞（P細胞）と呼ぶことができる）から発生するため、そのような細胞はいくつかの方法で分裂することができる。これらは限られた幹細胞の一般的な原理である。[ 1 ]
P細胞を「母細胞」と考えると、真の幹細胞ではないものの、P細胞は2つの新しい細胞に分裂する可能性があり、これらの新しい細胞は互いに同一であるが、母細胞とはある程度異なる。あるいは、母細胞Pが不均等に分裂して2つの新しい娘細胞になる可能性があり、これらの娘細胞は互いに異なり、かつ母細胞とも異なる。
娘細胞は通常、新たな特殊能力を持ち、分裂能力があれば新たな系統を形成します。娘細胞と母細胞との違いは大きい場合もあれば、はるかに小さい、あるいは微妙な違いである場合もあります。P母細胞がしないのは、2つの新たなP母細胞、あるいは母細胞と娘細胞に分裂することです。このような限定的な前駆細胞は自己複製しないことが知られているため、これは観察によって明らかになっています。
Tリンパ球とBリンパ球は顕微鏡下では区別がつかない。不活性なB細胞とT細胞は、細胞質小器官が少なく、クロマチンがほとんど不活性であるため、特徴がなく、機能がないと考えられていたが、1960年代に重要な免疫機能を持つことが認識された。[ 12 ]
しかし、Tリンパ球とBリンパ球は非常に異なる細胞系統であり、体内の異なる場所で成熟します。体内では、両者は（協調的ではあるものの）全く異なる機能を果たします。T細胞とB細胞は生化学的に異なり、これは細胞表面に存在する異なるマーカーや受容体にも反映されています。これはすべての脊椎動物に当てはまるようですが、種によって細部に多くの違いがあります。
T細胞は骨髄で形成され、その後胸腺皮質に移動して抗原のない環境で約1週間かけて成熟するが、成熟に成功するT細胞はわずか2～4%である。残りの96～98%のT細胞はアポトーシスによって死滅し、胸腺内のマクロファージによって貪食される。成熟過程でこれほど多くの胸腺細胞（T細胞）が死滅するのは、各胸腺細胞が自己ペプチド：自己MHC複合体[ 13 ]を認識できること、および自己寛容性を確保するための集中的なスクリーニングが行われるためである。アポトーシスを経験した胸腺細胞は死滅し、速やかにリサイクルされる。
成熟すると、胸腺細胞にはいくつかの形態があり、[ 14 ]
T 細胞が活性化されると、さらに一連の発達過程を経る。小型の静止Tリンパ球は急速に芽球形成を起こし、大型リンパ球（13～15μm）へと分化する。この大型リンパ球（この文脈ではリンパ芽球と呼ばれる）は、その後数回分裂し、同じ 抗原特異性を持つ中型（9～ 12μm）および小型（5～8μm）リンパ球の増殖集団を産生する。[ 15 ]最終的に活性化され分化したTリンパ球は、形態学的には再び小型の静止リンパ球と区別がつかなくなる。したがって、血液検査では、以下の発達段階が順に観察される可能性がある。
T細胞リンパ球形成の基本マップ
T細胞形成の基本的な順序を示すこの図は簡略化されており、教科書的な説明に類似しているため、最新の研究結果を反映していない可能性があります。（医学免疫学、 119ページ）
胸腺内
周辺地域で
他のリンパ系細胞とは異なり、T 細胞の発達はほぼ胸腺内でのみ起こる。Tリンパ球形成は自動的に起こるのではなく、胸腺間質細胞から生成されるシグナルを必要とする。T細胞の発達が進むために特定の調節因子や増殖因子が必要となる段階がいくつか 特定されている。T細胞の発達と成熟の後期段階においても 、これらの同じ調節因子がT細胞の分化に影響を与えるために再び利用される 。
T 細胞は、成熟細胞としてさらに分化し、より成熟していく能力を持つ点で、リンパ球集団の中でも特異な存在である。T 細胞には、例えば、従来型のTcRαβ T細胞、いわゆる非従来型のTcRγδ T 細胞、NKT 細胞、制御性T細胞（Treg）など、様々な種類が存在する。非従来型T細胞の発生とライフサイクルに関する詳細は、 従来型T細胞に比べて十分に解明されていない 。
T細胞成熟の段階
ステージ1：胸腺の移動
多能性リンパ系前駆細胞（MLP）は、 胸腺に移動する際にT細胞経路に入る。胸腺内で最も原始的な細胞は初期胸腺細胞前駆細胞（ETP）であり、リンパ系および骨髄系のすべての潜在能力を保持しているが、存在期間は短く、T細胞系とNK細胞系に急速に分化する。（医学免疫学、 118ページ）
第2段階：増殖拡大とT細胞系統への分化
T 細胞系統への最終的な分化は、T細胞が育成される胸腺の微細構造である胸腺微小環境内で起こる 。最も原始的なT 細胞は多能性を保持しており、骨髄系またはリンパ系の細胞（B 細胞、樹状細胞、T 細胞、NK 細胞）に分化することができる。
より分化したダブルネガティブT 細胞（DN2 細胞）は、潜在能力は限られているものの、 まだT細胞系統に完全に限定されているわけではありません（樹状細胞、T 細胞、NK 細胞に分化する可能性があります）。その後、Notch1受容体を発現する胸腺細胞がNotch1リガンドを発現する胸腺間質細胞と結合すると、胸腺細胞は最終的にT細胞系統に分化します。ギャラリー画像「ダブルネガティブ」を参照してください。
T細胞系統への分化が決定すると、 TCR遺伝子再構成と呼ばれる非常に複雑なプロセスが始まります。これにより、抗原受容体を持つ多様なT 細胞が生み出されます。その後、一部のT細胞は胸腺を離れ、皮膚や粘膜へと移動します。
ステージ3： β選択
第4段階： T細胞受容体の選択
分化中の胸腺細胞のうち、MHC分子と相互作用できるTcRを発現しつつ自己ペプチドに対して耐性を持つ細胞は、わずか2～3％しか第4段階の選択過程を生き残らない。
第5段階：末梢における分化の継続
従来、ヒトの胸腺はT細胞分化の場として、 成人期初期までしか活性を維持しず、成人期後半には萎縮し、場合によっては消失すると考えられていた。しかし、最近の報告によると、ヒトの胸腺は成人期を通じて活性を維持していることが示されている。したがって、成人期におけるT細胞の供給には、胸腺内での生成、胸腺外での分化、そしてメモリーT細胞が長寿命で数十年にわたって生存する という事実など、いくつかの要因が寄与していると考えられる。
胸腺は、γδ T細胞、ナチュラルキラーT細胞（NKT）、制御性T細胞（Treg ）などのいわゆる「非定型T細胞」も生み出す。
γδT細胞は循環T細胞のわずか1～5%を占めるにすぎない が、粘膜免疫系や皮膚には豊富に存在し、そこでは主要なT 細胞集団となっている。これらの「非MHC拘束性T 細胞」は、特異的な一次免疫応答、腫瘍監視、免疫調節、創傷治癒に関与している。[ 16 ]
αβT細胞とγδT細胞の発達にはいくつかの違いがあることが報告されている。これらの細胞はクローン集団の「波」となって胸腺から遊走し、それぞれ異なる組織へと移動する。例えば、一方の細胞は末梢血中に多く存在し、もう一方の細胞は腸管に多く存在する。
ヒトNKT細胞は独特な集団であり、腫瘍免疫[ 17 ] および免疫調節において重要な役割を果たしていると考えられている。
Treg細胞は、自然発生的な制御性T細胞と考えられています。Treg細胞は、循環CD4+T細胞の約5%を占めています。これらの細胞は、末梢における「自己反応性」T細胞を 制御することで、重要な自己免疫特性を持つと考えられています。（医学免疫学、 117-122ページ）
B細胞は骨髄（および脾臓）で形成され、成熟する。
B細胞は骨髄で形成されるということを覚えるのは良い記憶術だが、それは単なる偶然に過ぎない。B細胞は最初にニワトリのファブリキウス嚢で研究され、B細胞という名前はこのファブリキウス嚢に由来している。
これらのB細胞は骨髄を出て、血流とリンパ液を介して脾臓、リンパ節、扁桃腺、粘膜組織などの末梢リンパ組織へと移動する。二次リンパ器官に到達したB細胞は、認識可能な抗原に遭遇することができる。
この抗原認識とその他の細胞間相互作用によってB細胞は活性化され、分裂・分化して形質細胞となる。B細胞の最終産物である形質細胞は、非常に活発な抗体分泌細胞であり、抗原を攻撃・結合することで身体を守る働きをする。
何十年にもわたる研究の後でも、B細胞がどこで成熟し「教育を完了」するのかについては依然として議論があり、その場所が腸管周囲のリンパ組織の一部である可能性も残っている。[ 18 ]
Bリンパ球形成は骨髄でのみ起こり、Bリンパ球は生涯を通じて骨髄内の間質細胞、細胞外マトリックス、サイトカイン、成長因子からなる「微小環境」で継続的に産生される。これらの因子は、初期リンパ球およびB系統前駆細胞の増殖、分化、生存に不可欠である。
骨髄中の前駆B細胞の相対的な割合は、生物の生涯を通じてほぼ一定に保たれます。前駆B細胞には、Pre-B1細胞（全体の5～10%）、Pre-B-II細胞（60～70%）などの段階があり、残りの20～25%は未成熟B細胞です。ほとんどの教科書では、B細胞は骨髄で成熟するとされていますが、一般的には、未成熟B細胞は脾臓に移動して何らかの「高等教育」を受け、そこで最終的な成熟に至る前にいくつかの移行段階を経ます。（医学免疫学、 136ページ）
Bリンパ球は、可溶性免疫グロブリンG （IgG）の存在によって識別されます。IgGは成人の体内で最も一般的な防御免疫グロブリンです。抗原刺激後、B細胞は形質細胞に分化し、大量の可溶性IgGを分泌します。これはBリンパ球形成の最終段階ですが、決定的な段階でもあります。なぜなら、形質細胞は感染源の近くで抗体を放出するか、血液中に抗体を拡散させて遠隔地や体の届きにくい部位の感染と戦う必要があるからです。
B細胞リンパ球形成の基本図
一般的に認められているB細胞リンパ球形成の有効なマップは、骨髄と脾臓の2つの部分に分かれており、順序は次のようになっている。[ 19 ]骨髄での発生過程は胚中心で起こる。
骨髄の中で
脾臓では
抗原特異的受容体を持たないNK細胞は骨髄で発生する。成熟して骨髄から放出された後、NK細胞は生涯にわたって血液中を循環し、機会を探し求める。NK細胞が求める機会とは、癌細胞やウイルス感染細胞などの異常細胞に遭遇し、認識し、殺傷することである。リンパ球には顆粒がない、あるいは染色しても容易に視認できる顆粒がないことはよく知られている。しかし、NK細胞は例外である。NK細胞には多数の顆粒があり、これが細胞を殺傷する能力を与えている。これらの顆粒があるため、NK細胞は大型顆粒リンパ球（LGL）とも呼ばれる。
NK細胞は、自然免疫系（獲得免疫系とは対照的）の一部とみなされる唯一のリンパ球である。しかし、NK細胞は、自然免疫系の他の細胞よりも、T細胞（獲得免疫系の一部）とはるかに密接な関係にある。NK細胞は、T細胞と多くの表面マーカー、機能、および活性を共有しているだけでなく、共通のT/NK前駆細胞から発生する。T/NK前駆細胞は、リンパ系樹状細胞（DC）のサブポピュレーションの起源でもあると考えられている。（医学免疫学、 121ページ）
NK細胞は、CD3、CD16+、CD56tリンパ球として定義される「バーコード」を持つ（本稿のバーコードセクションを参照）。NK前駆細胞は主に胸腺（マウス）に存在するが、NK細胞の発達に胸腺は絶対的に必要ではない。NK細胞は様々な臓器で発達する可能性があるが、NK細胞の主要な発達部位は不明である。
ヒトでは、NK細胞の大部分（85～90%）は高い細胞溶解能（細胞を溶解する能力）を有しています。NK「CD56ブライト」と呼ばれる少数のサブセット（10～15%）は、主にサイトカイン産生を担い、生存能力が向上しています。リンパ節に移動した「CD56ブライト」NK細胞は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）、自然細胞傷害性受容体（NCR）、および重要な接着分子を発現する成熟NK細胞へと再び分化します。（医学免疫学、122ページ ）
CLP細胞がリンパ系樹状細胞を生成するために分化するプロセスはまだ十分に解明されていない。[ 20 ]
樹状細胞（DC）は、高度に特殊化された効率的な抗原提示細胞です。外見が同一の細胞は、骨髄系（骨髄樹状細胞と呼ばれる）とリンパ系（形質細胞様樹状細胞と呼ばれる）の両方から生じます。
樹状細胞（DC）の発生と制御機構は十分に解明されていない。DCの前駆細胞はヒト胎児の肝臓、胸腺、骨髄で確認されているが、成人期にはDCは骨髄のみで産生され、血液中に放出されて遊走し、定着すると考えられている。全体として、様々な種類の多数のDCが全身、特に皮膚などの上皮組織に派遣され、侵入者を監視し、その抗原を貪食する。（医学免疫学、 122ページ）
リンパ球には、体内を自由に動き回り、ほぼどこにでも定着できる能力など、数々の驚くべき特性があります。移動中にサイトカイン、ケモカイン、リンホカインといった指令を発し、体内の多くの細胞に影響を与え、さらにリンパ球形成を誘発することもあります。研究者や一般の人々を魅了する特筆すべき行動パターンの一つは、リンパ球が警察官、裁判官、そして死刑執行人のように振る舞い、他の細胞を殺したり、自殺を命じたりする能力です。そして、この命令は通常、他の細胞によって遵守されます。他に刑罰の選択肢はないようです。
キラー細胞は、マクロファージのように他の細胞を食べたり、残骸を貪食したりする細胞とは区別されます。貪食作用は行わず、キラー細胞はただ殺傷するだけで、後始末は他の細胞に任せます。
キラー細胞は、ウイルス感染細胞や癌化した細胞を攻撃することが知られている。こうした能力に着目し、これらの特性を医療に応用するための研究が数多く行われてきたが、進展は遅々としている。
殺人犯とその手口を以下に紹介する。
（Tcまたは抗原特異的細胞溶解性または毒性 T リンパ球（CTL）とも呼ばれる）。[ 21 ] Tc はアポトーシスによって殺し、パーフォリンまたはグランザイムを標的に噴射するか、Fas-Fasl 相互作用を使用して標的の排除を指示します。これにより、感染して抗原を発現している細胞が殺されます。
これらはTcと全く同じ方法で殺傷するが、抗原とは一切相互作用しない。ウイルス感染によってストレスを受けている細胞が示す典型的な分子に基づいて標的を選択する。NK細胞は主に循環中に存在する（循環リンパ球の5～15％）が、あらゆる組織にも分布している。[ 22 ]
ナチュラルキラーT細胞。ヒトNK T細胞は、CD56やKIRなどのNK細胞マーカーを発現する独自の細胞集団です。NKT細胞は、腫瘍免疫と免疫調節において重要な役割を果たすと考えられていますが（Medical Immunology、p. 135）、その詳細はほとんど分かっていません。最近の証拠は、肝臓常在抗原提示細胞である肝星細胞 と協働して、脂質抗原をNKT細胞に提示し、NKT細胞の増殖を刺激する役割を示唆しています。
特性が不明確な異質な集団。
しかし、要約すると、一般的に癌細胞を死滅させる能力を持つ細胞または細胞群は知られていない。
白血球はすべて顕微鏡でしか見えないほど小さく、無色透明で、見た目もほとんど同じように見えるため、それぞれ固有の化学マーカーによって個別に識別されます。これらのマーカーの多くは分析され、命名されています。2つの細胞が同じマーカーを持っている場合、その時点ではそれらの細胞は同一であると合理的に推測されます。一連のマーカーは、その細胞または細胞株のバーコードとして一般的に用いられます。
HSCは技術的には、FMS様チロシンキナーゼ3（Flt3）および特定のリンパ系系統に特異的なマーカー（Lin）を欠いているが、Sca1およびc-kitを高レベルで発現している細胞として説明される。また、HSCはCD44、低レベルのThy1.1（CD90）を発現するが、IL-7RaまたはCD27は発現しない。
これは造血幹細胞（HSC）の（表面）表現型と呼ばれます。これは、（Lin2、Sca1高、c-kit高、CD44+、Thy1.1低、CD272、およびIL-7Ra2）というセットとして表すことができます。このセットはHSCの「バーコード」であり、細胞フローサイトメトリーなどの実験室的手法を用いて、様々な目的で細胞をチェック、分類、蓄積するために使用されます。これらのバーコードは、白血球の表現型の現代的な意味を部分的に定義しています。
造血幹細胞の分化と系統決定の進行は、この表現型の変化によって示される。つまり、細胞が変化すると、マーカーも変化し、バーコードも変化する。
免疫学では、まるで疑問のための幹細胞があるかのように、新しい疑問が絶えず生じている。例えば、リンパ球形成の過程は直接的で秩序だった一方向のシーケンスであると考えられていた。しかし、最終段階のリンパ球が均質な集団である前駆細胞から生じるのか、それとも重複する集団から生じるのかは明らかではない。また、リンパ球の系統が、系統の選択肢が徐々に失われる分化の連続体を経て発達するのか、それとも突然の出来事によって特定の特性が獲得されるのかも明らかではない。[ 24 ]
細胞質、細胞核の形態、顆粒、細胞内生化学、シグナル伝達分子、細胞表面マーカーの変化は、リンパ球形成の明確な段階と相関させることが難しい。形態学的差異は有糸分裂（体細胞分裂）の段階に対応するだけでなく、細胞核と細胞質の継続的な「成熟プロセス」の結果でもあるため、特定の細胞段階間の形態学的区別にあまり厳格であってはならない。[ 25 ]
最近まで、CMPがすべての骨髄系細胞を生成し、CLPがすべてのリンパ系細胞を生成するというモデルは、白血球の生成で観察される既知の事実を説明するために必要かつ十分であると考えられており、ほとんどの基本的な教科書に今でも記載されています。しかし、2000年頃から始まり、2005年以降に勢いを増した[ 26 ]ヒトとマウスの両方の研究で、新たな複雑性が指摘され、論文で発表されました。これらの研究は現在、主に免疫学の研究者にとって重要ですが、最終的には医療処置の変更につながる可能性があります。
これらの変化は、リンパ球形成が必ずしもCLPのレベルで2つの系統に分かれるとは限らないという観察結果に端を発している。さらに悪いことに、マクロファージ（長らく骨髄系細胞と考えられてきた）の一部は、リンパ系前駆細胞から生成される可能性があることが判明した。本質的に、研究の焦点はCLPからMLP（リンパ系特異的前駆細胞）へと移った。MLPは明らかにリンパ系前駆細胞でありながら、骨髄系の潜在能力も保持しており、特にヒトとマウスの両方において、最も汎用性の高い免疫細胞防御細胞の一つであるマクロファージや、抗原侵入者に対する最高の「番犬」である樹状細胞を多数産生する能力を持っている。
しかし、詳細がどうであれ、リンパ球形成の過程は常に、特別な特性や能力、いわば「超能力」を持つ子孫を容赦なく生み出す一方で、リンパ系の発達能力は次第に制限されていくように思われる。
このリンパ球形成モデルは、比較的単純で、命名法や用語と一致しており、実験用マウスにおいては依然として基本的に有効であるという利点があった。
pHSC、MPP、ELP細胞は、リンパ系への分化が完全に決定しているわけではありません。なぜなら、これらの細胞が別の場所に移動されると、非リンパ系の子孫細胞に分化する可能性があるからです。しかし、CLP細胞はリンパ系への分化が決定しています。CLP細胞は、以下の（概ね並行して起こる）発生段階を担う移行細胞です。
2008年までに、「初期胸腺前駆細胞（ETP細胞）の大部分は、胸腺に到達するまでにT細胞になることを決定しない。ETP細胞はT細胞または骨髄系細胞になる能力を保持している」ことがわかった。[ 29 ] [ 30 ]
太字で示されている箇所は、この記事で最も多く引用されている箇所です。
系統に関する別の見方
