ガンマデルタT細胞

ガンマデルタT細胞（γδT細胞）は、表面にγδT細胞受容体（TCR）を持つT細胞です。ほとんどのT細胞はαβ（アルファベータ）T細胞で、TCRはα（アルファ）およびβ（ベータ）TCR鎖と呼ばれる2つの糖タンパク質鎖で構成されています。対照的に、γδT細胞は1つのγ（ガンマ）鎖と1つのδ（デルタ）鎖で構成されるTCRを持っています。このグループのT細胞は通常、αβT細胞よりも一般的ではありません。腸粘膜内の上皮内リンパ球（IEL）と呼ばれるリンパ球集団に最も多く存在します。^[1]

γδ T 細胞を活性化する抗原分子については、ほとんどわかっていません。γδ T 細胞は、抗原処理や主要組織適合抗原複合体(MHC) によるペプチドエピトープの提示を必要としないという点で特異ですが、一部の細胞はMHC クラス Ib 分子を認識します。γδ T 細胞は、脂質抗原の認識において重要な役割を果たしていると考えられています。γδ T 細胞は不変の性質を持っています。熱ショックタンパク質(HSP)などの警告信号によって活性化される可能性があります。

γδ-T細胞サブポピュレーションは、マウス皮膚の表皮区画内に存在します。もともとThy-1+樹状表皮細胞（Thy1+DEC）と呼ばれていたこれらの細胞は、^[2]樹状表皮T細胞（DETC）としてよく知られています。DETCは胎児の発育中に発生し、不変かつ標準的なVγ3 Vδ1 T細胞受容体（ガーマン命名法を使用）を発現します。^[3]

自然免疫と獲得免疫

γδ T 細胞の反応につながる条件は完全には解明されておらず、現在「第一防衛線」、「制御細胞」、「自然反応と適応反応の橋渡し」^[1]などとされている概念は、その複雑な行動の一面しか扱っていません。実際、γδ T 細胞は、胸腺や末梢にある他の白血球の影響下で発達するリンパ球系を形成します。成熟すると、機能的に異なるサブセットに発達し、独自の (ほとんどは未知の) ルールに従い、健康な組織や免疫細胞、感染に耐える病原体や組織、およびそれらに対する宿主の反応に無数の直接的および間接的な影響を及ぼします。

CD1d拘束性ナチュラルキラー T 細胞などの不変 TCR を持つ他の「非従来型」 T 細胞サブセットと同様に、γδ T 細胞は、さまざまな外来因子に対する迅速で有益な反応を可能にする進化的に原始的な自然免疫システムと、B 細胞と T 細胞がより遅いが非常に抗原特異的な免疫反応を調整し、同じ抗原によるその後の攻撃に対して長期的な記憶をもたらす適応免疫システムとの境界に位置するいくつかの特性を示します。

γδ T細胞は、TCR遺伝子を再編成して接合部の多様性を生み出し、記憶表現型を発達させることができるという点で、適応免疫の構成要素であると考えられる。しかし、さまざまなサブセットは、特定のTCRがパターン認識受容体として機能することができる自然免疫^[4]の一部であると考えられる。^[5]たとえば、このパラダイムによれば、多数の（ヒト）Vγ9/Vδ2 T細胞は、微生物によって生成される一般的な分子に数時間以内に反応し、非常に制限された上皮内Vδ1 T細胞は、危険の監視役を担うストレスを受けた上皮細胞に反応する。

最近の研究では、ヒトVγ9/Vδ2 T細胞も貪食能を持つことが示されています。貪食機能は、これまで好中球、単球、樹状細胞などの自然骨髄系細胞にのみ認められていました^[6]。これは、γδ T細胞の生物学が自然免疫応答と獲得免疫応答の両方にまたがっていることをさらに裏付ける証拠となります。

マウスの熱産生

これまで、γδ17 T細胞は急性感染症でのみIL-17を産生できると考えられてきました。しかし、最近、γδ17 T細胞は免疫反応が誘導されていない場合でもIL-17を産生できることが発見されました。これらの細胞は胎児のγδ胸腺細胞から生成される可能性が高く、胸腺から排出されると、肺、腹腔、真皮、舌、子宮などの非リンパ組織へと進行します。^[7]

脂肪組織（真皮）に蓄積するγδ17Tは、制御性T細胞の恒常性だけでなく適応性熱産生も制御するため、体温の維持を制御することができます。^{[8]老化マウスをモデルとして使用して、熱中性環境（}定常状態）下または寒冷暴露後に作用する分子および細胞メカニズムが最近認識されました。

マウスが定常状態にあるとき、γδ17 T細胞によって産生されたIL-17は、IL-17受容体を発現する間質細胞を刺激して、体内でIL-33を産生し、脂肪組織内のIL-33受容体ST2を発現するT reg細胞との分子的つながりを提供するため、ST2+ Treg細胞が蓄積し、組織の恒常性が維持されます。この最近の発見は、加齢とともにT reg細胞の数が継続的に増加するメカニズムを説明しています。一方、マウスを寒冷にさらした後、TNFとIL-17の産生が脂肪細胞に作用して、UCP1依存性熱発生プログラムを誘導するために必要なタンパク質UCP1を分離することが示されている。 ^[9]

自己免疫

自己免疫疾患は、免疫系の異常な反応によって生じます。このような疾患では、自己抗体または自己反応性T細胞が産生されます。自己免疫疾患におけるγδT細胞の役割は、炎症誘発性サイトカインを介してB細胞が自己抗体を産生するのを助けることです。IL -17Aは、自己免疫疾患の発症と進行に重要です。主な供給源はTh17 CD4+ αβT細胞ですが、γδT細胞サブセットも、IL-17Aやその他のケモカインの産生に寄与するため、自己免疫の病因と制御に役割を果たします。また、他の自然免疫細胞や獲得免疫細胞と相互作用し、それらの機能を調節します。γδT細胞は、疾患の部位と段階に応じて、炎症を増強または抑制します。末梢から発生し、炎症組織に蓄積する可能性があります。これらのT細胞は、TCRリガンドなしで活性化することができ、自己免疫疾患で非常に速く炎症を引き起こす可能性があります。^[10]

γδ T 細胞は多くの自己免疫疾患と臨床的に関連しています。

炎症性腸疾患 IBD

γδ T細胞は、粘膜上皮層に存在する上皮内リンパ球（IEL）の主要なT細胞サブセットです。IELの免疫抑制機能を調節し、耐性の形成に役割を果たします。これらのいわゆる保護γδ T細胞は、組織の修復と細胞治癒を促進します。病原体やその他の炎症刺激は、樹状細胞によるレチノイン酸の産生を引き起こし、γδ T細胞によるIL-22の産生を誘導します。このサイトカインは、細胞を介した抗菌ペプチドの産生と組織の修復を担っています。

一方、病原性γδT細胞はIL-17を産生する。このサイトカインはTh17細胞の分化を誘導し、樹状細胞を介したIL-12とIL-23の産生はTh17細胞からTh1細胞への分化を促進し、Th1細胞はIFN-γを産生する。炎症組織中に存在するマトリックスメタロプロテアーゼとNOは基底膜を損傷し分解し、IBDの発症につながる。^[11]

1型糖尿病 T1D

T1Dは、インスリンを産生する膵臓のβ細胞が自己反応性T細胞によって損傷を受ける自己免疫疾患です。膵臓には自然免疫細胞と獲得免疫細胞の両方が浸潤しています。マウスの研究では、γδT細胞がT1Dの発症に関与していることが示されました。γδT細胞は膵島に浸潤し、αβT細胞と協力してT1Dを引き起こすこともあります。^[12]

関節リウマチ RA

RAは、関節液や関節の炎症によって引き起こされる自己反応性T細胞の蓄積によって引き起こされる慢性自己免疫疾患です。RA患者はIL-17を産生するγδT細胞の数が多く、好中球、マクロファージ、線維芽細胞による炎症性サイトカインの産生と、骨芽細胞によるRANKLの産生につながります（RANKLは前駆細胞を破骨細胞に変換する）。炎症性サイトカインによって誘導されるマトリックスメタロプロテアーゼとカテプシンは、RANKLとともに骨と軟骨の侵食を引き起こし、RAの発症につながります。^[11]

多発性硬化症 MS

γδ T細胞は、この自己免疫疾患の発症に関与しています。これらは、軸索の髄鞘形成に関与する細胞であるオリゴデンドロサイトに対して細胞傷害性があります。患者の脳と脳脊髄液中のγδ T細胞の数が増加し、これらの細胞は中枢神経系の脱髄領域に蓄積してプラークを形成します。マウスモデルでは、γδ T細胞のさまざまなサブセットが特定されました。最も豊富だったのは、IL-17を産生する細胞でした。IL-17はTh17細胞とTh17応答を誘導します。^[10]

乾癬

乾癬は自己免疫疾患の1つであり、その中でγδ T細胞はTh1およびTh17とともに疾患の発症に重要な役割を果たす。IL-23に反応して、脂肪ガンマT細胞はIL-17を産生し、このインターロイキンは乾癬の発症と進行を促進する。^[13]また、乾癬患者のVγ9Vδ2 T細胞が疾患の発症に関与していることが証明されている。^[14] Vγ9Vδ2 T細胞の数は乾癬患者の皮膚病変で増加するが、血液中では減少する。この知見は、乾癬においてVγ9Vδ2 T細胞が血液から皮膚区画に再分布していることを示す。乾癬の重症度は循環中のγ9Vδ2 T細胞レベルの低下と関連しているため、抗乾癬療法が成功すると末梢Vγ9Vδ2 T細胞が増加する。主な成果は、血液および皮膚病変中のこれらの細胞の測定が、乾癬の進行を追跡するためのマーカーとして使用できることです。

癌

γδ T細胞の非MHC制限抗原認識および高サイトカイン分泌は、これらの細胞が癌免疫療法に有効であることを示唆している。^[15]多くの癌（腎癌、白血病、^[15] 肺癌）での試験では、これらの細胞は忍容性があり安全であることが示されたが、一部の研究では、γδ T細胞が癌の発生を引き起こすと報告されている^[16]。例えば、腫瘍微小環境でのIL-17の産生は血管新生および細胞増殖を促進する^{[17]か、または}骨髄由来抑制細胞の数を増やす能力による。^[18]したがって、γδ T細胞に基づく免疫療法の有効性は限られている。それらの不変の性質は、それらに依存する免疫療法が個々の患者に合わせてカスタマイズする必要がないことを意味している。^[19]

γδ T 細胞はエフェクター細胞と制御細胞に分けられます。

エフェクター機能

γδ T細胞は、単球およびマクロファージによって産生されるケモカインに反応して腫瘍に浸潤した後、腫瘍細胞上のストレス誘発分子と相互作用し、細胞傷害性分子、炎症性サイトカインを分泌し、適応免疫細胞を活性化します。^{[20]また、}抗体依存性細胞傷害（ADCC）によって腫瘍細胞を溶解することもできます（腫瘍細胞に沈着したIgGのFc領域に結合することにより）。 γδ T細胞はIFN-γとIL-17を分泌し、それが MHC-Iの発現上昇、細胞傷害性Tリンパ球の正の調節、抗腫瘍応答の誘導につながります。 γδ T細胞は樹状細胞（DC）と相互作用し、Th1応答を発達させます。

規制機能

γδ T細胞は、転写因子（FoxP3、Helios ）のTME発現と、APCとγδ T細胞間のCD86-CTLA-4相互作用において、制御的および抑制的な役割を果たします。また、IL-4、IL-10、TGF-βを介してエフェクター免疫細胞（DC、NK、iNKT、CD8 + T細胞）を障害します。また、γδ T細胞によって分泌されるIL-17には、腫瘍形成促進の役割（血管新生の促進、マクロファージの動員、好中球の増殖と分極、および好中球によるCD8 + T細胞の抑制）があります。^[21]

異なる種の遺伝子ファミリー

実験用マウス（ハツカネズミ）

マウスVγ鎖

この表は、マウス Vγ 鎖の命名法をまとめたもので、これらの鎖を識別するためによく使用されるモノクローナル抗体を示しています。このシステムは C57BL/6 株で最もよく説明されており、他の株にはうまく適用できない可能性があります。使用されている命名法には 2 つのシステム (Heilig、Garman) がありますが、多くの執筆者はどちらのシステムを使用しているかを示していません。たとえば、IMGT (国際免疫遺伝学情報システム) は Heilig 表記法を使用していますが、この事実を Web サイトで示していません。^[要出典]この表は、可変鎖 Vγ 遺伝子セグメントと、対応する Vγ タンパク質鎖を検出するモノクローナル抗体を示しています。Adrian Haydayの提案した命名法は広く使用されていないため^{[要出典]、}文献にかなりの混乱が残っていることに注意してください。Hayday 命名法の利点と弱点の 1 つは、B6 ゲノムの遺伝子順序に基づいていることですが、これは他の株には適用されない可能性があります。

C57BL/6 ゲノムのマウス Vgamma 遺伝子座。スケールに合わせて描かれています。染色体 13: 1.927 ～ 1.440 メガ bp Heilig 表記

人間の形

ヒトVδ2⁺T細胞

Vγ9 /Vδ2 T細胞はヒトと霊長類に特有であり、末梢血中の白血球集団の少数かつ非典型的な構成要素（0.5～5%）を占めていますが、多くの急性感染症で劇的に増殖し、数日以内に他のすべてのリンパ球を上回ることがあるため、侵入した病原体による「危険」を感知する初期段階で重要な役割を果たすと考えられています（結核、サルモネラ症、エーリキア症、ブルセラ症、野兎病、リステリア症、トキソプラズマ症、マラリアなど）。

注目すべきことに、すべてのVγ9/Vδ2 T細胞は、イソペンテニルピロリン酸（IPP）生合成の非メバロン酸経路の天然中間体である同じ小さな微生物化合物（E）-4-ヒドロキシ-3-メチル-ブト-2-エニルピロリン酸（HMB-PP）を認識する。[25] HMB-PPは、結核菌やマラリア原虫を含むほとんどの病原細菌の必須代謝物であるが、ヒト宿主には存在しない。非メバロン酸経路を欠き、^代わりに古典的なメバロン酸経路を介してIPPを合成する連鎖球菌、ブドウ球菌、ボレリアなどの細菌種は、 HMB - PPを生成できず、 Vγ9/Vδ2 T細胞を特異的に活性化しない。

IPP自体は構造的にHMB-PPと密接に関連しており、すべての生細胞 (ヒト細胞を含む) に遍在していますが、in vitro での効力は 10,000 倍低下しています。IPP がストレスを受けた細胞や形質転換した細胞の生理的な「危険」信号であるかどうかはまだ明らかではありません。薬理学的に興味があり、IPP と同等の生物活性を持つものとしては、ゾレドロン酸(ゾメタ) やパミドロン酸(アレディア)などの合成アミノビスホスホネートがあり、これらは骨粗鬆症や骨転移の治療に広く使用されており、偶然にも Vγ9/Vδ2 T 細胞受容体作動薬として作用します。しかし、これらのアミノビスホスホネート「抗原」は Vγ9/Vδ2 T 細胞によって直接認識されず、実際にはメバロン酸生合成経路への影響を介して間接的に作用し、IPP の蓄積につながることを示唆する証拠が増えています。^[26]最後に、特定のアルキル化アミンは試験管内でVγ9/Vδ2 T細胞を活性化することが報告されているが、その濃度はミリモル濃度のみであり、HMB-PPの^106～ 108^倍の効力しかないため、その生理学的関連性に疑問が生じている。

これらの非ペプチド抗原が Vγ9/Vδ2 TCR に直接結合するのか、あるいは提示要素が存在するのかはまだ明らかではありません。種特異的な細胞間接触が必要であるという証拠はあります。しかし、 MHCクラス I および II や CD1 などの既知の抗原提示分子はいずれもγδ T 細胞の活性化には必要なく、新しい提示要素の存在を示唆しています。Vγ9/Vδ2 TCR による非ペプチド抗原の直接認識に対する強力な支持は、トランスフェクトされた Vγ9/Vδ2 TCR がこれまで無反応であった細胞に応答性を付与できることを実証した研究から得られています。さらに、γδ TCR に対する抗体は認識をブロックします。したがって、機能的な Vγ9/Vδ2 TCR の存在は、非ペプチド抗原への応答に必須であると思われますが、 HMB-PPやIPPなどの密接に関連した分子間の生物活性の大きな違いの根拠は、従来のエピトープ提示/認識モデルでは説明できません。

これらの Vγ9Vδ2 T 細胞は、専門的な抗原提示細胞 ( APC ) のようにも振る舞うことができます。ヒト Vγ9Vδ2 T 細胞は、炎症性ケモカイン( CXCR3、CCR1、CCR2およびCCR5 )に対する複数の受容体を含む、特定の炎症性遊走プログラムによって特徴付けられるようです。これは、 IPP または HMB-PP による刺激がリンパ組織、具体的にはリンパ節の T 細胞領域への遊走を誘発することを意味します。したがって、リン酸化抗原による Vγ9Vδ2 T 細胞の刺激は、 MHC I および II 分子、共刺激分子 ( CD80、CD86 ) および接着受容体 ( CD11a、CD18、CD54 ) のような APC に関連する複数のマーカーの発現をもたらします。このようにして活性化 Vγ9Vδ2 T 細胞は APC ( γδ T-APC ) のように振る舞い、 αβ T 細胞に抗原を提示します。これにより、ナイーブ CD4+ および CD8+ αβ T 細胞がエフェクター細胞に変化する。γδ T-APC によって誘導される分化は、ほとんどの場合 T ヘルパー細胞応答につながり、ほとんどの場合炎症誘発性 Th1 応答につながり、その後IFN-γおよびTNF-αが産生される。しかし、γδ T-APC: CD4+ 比が低い場合、一部のナイーブ αβ T 細胞が Th2 ( IL-4 ) または Th0 (IL-4 プラス IFN-γ) 細胞に分化することにつながる。ヒト Vγ9Vδ2 T 細胞は、優れた抗原交差提示活性を持つ細胞でもあり、これは外因性抗原の取り込みと、それを MHC I 経路にルーティングして CD8+ 細胞傷害性 T 細胞を誘導するプロセスである。このようにして活性化された細胞傷害性 T 細胞は、感染細胞または腫瘍細胞を効果的に殺すことができる。この事実は、癌や感染症の免疫療法に利用できる。^[27]

ヒト非Vδ2⁺T細胞

Vδ1およびVδ3 TCRの広範な構造的多様性と、 MHC 、MHC 様、または非 MHC 分子に対して反応性のある Vδ1 + クローンの^存在は、非 Vδ2 細胞による非常に多様で不均一な抗原セットの認識を示唆していますが、非 Vδ2 TCR とこれらの抗原のいずれかとの間の同族相互作用はまだ示されていません。MHCクラス I 鎖関連遺伝子 A (MICA) も、Vδ1 + T 細胞によって認識される重要な腫瘍抗原として提案されています。しかし、表面プラズモン共鳴分析によって推定された MICA–Vδ1 TCR 相互作用の親和性が非常に低いため、Vδ1 ⁺^TCRによる MICA または MHC クラス I 鎖関連遺伝子 B (MICB) の認識の機能的関連性に疑問が生じます。

非 Vδ2 γδ T 細胞は、細胞内細菌 (マイコバクテリアおよびリステリア) やボレリア・ブルグドルフェリなどの細胞外細菌、ウイルス ( HIV、サイトメガロウイルス) などのさまざまな感染状況で増殖します。ほとんどの場合、Vd1 増殖を引き起こす刺激は病原体に由来するものではなく、感染時におそらくアップレギュレーションされる内因性遺伝子産物に対応します。上記の感染状況で増殖した非 Vδ2 T 細胞によって認識される抗原は特徴付けられていませんが、既知の古典的または非古典的な MHC 分子に対するモノクローナル抗体によって Vδ1 ⁺ T 細胞応答がブロックされないという事実は、保存されたストレス誘発性抗原の新しいクラスが認識されることを示唆しています。乳児における一次サイトメガロウイルス感染の最近の研究では、典型的なNK 細胞関連マーカーであるNKG2CおよびCD57も発現する Vδ1 T 細胞が増加していることがわかりました^[28]

最近の研究では、腸管常在性Vδ1 IEL（上皮内リンパ球）の特定のサブセットが、天然細胞傷害性受容体（NCR）であるNKp46を高レベルで発現していることが特定されています。これらの受容体は、ほぼナチュラルキラー（NK）細胞によってのみ発現され、その活性化を引き起こす中心的な役割を果たしていますが、γδ T細胞もこれらの受容体を発現できることが報告されています。^[29]これらの細胞はNKp46+/Vδ1 IELと名付けられています。

この研究の主な成果は、この細胞の臨床的意義であり、大腸がん（CRC）の進行を追跡するための予後マーカーとして使用できます。腫瘍塊を取り囲む健康な腸組織におけるNKp46+/Vδ1 IELの頻度が低いほど、腫瘍の進行と転移が高くなります。このサブセットは転移を制御できることが認められているため、この集団のレベルが高いほど、腫瘍が進行して他の組織に増殖する可能性が低くなります。^[30]

参照

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