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発癌は、腫瘍形成または腫瘍形成とも呼ばれ、正常な細胞が癌細胞に変化することによって癌が形成されることである。このプロセスは、細胞、遺伝子、およびエピジェネティックなレベルでの変化と異常な細胞分裂によって特徴付けられる。細胞分裂は、ほぼすべての組織でさまざまな状況下で発生する生理学的プロセスである。通常、増殖とアポトーシスの形でのプログラムされた細胞死のバランスは、組織や臓器の完全性を確保するために維持される。現在受け入れられている発癌理論である体細胞突然変異説によると、癌につながるDNAの変異とエピミューテーションは、プロセスを制御するプログラミングに干渉し、増殖と細胞死の正常なバランスを崩すことで、これらの秩序だったプロセスを混乱させる。 [1] [2] [3] [4] [5]これにより、体内の自然選択によって制御されない細胞分裂とそれらの細胞の進化がもたらされる。特定の突然変異のみが癌につながるが、大部分の突然変異は癌につながらない。[要出典]
遺伝した遺伝子の変異は、がんになりやすい体質に影響を及ぼす可能性があります。さらに、発がん物質や放射線などの環境要因は、がんの発症に寄与する可能性のある突然変異を引き起こします。最後に、正常なDNA複製におけるランダムなミスが、がんを引き起こす突然変異を引き起こす可能性があります。 [6]正常な細胞ががん細胞に変化するには、通常、特定のクラスの遺伝子に複数の突然変異が連続して起こる必要があります。[7] [8] [9] [10] [11] TCGAコホートにおけるドライバーイベントの最近の包括的な患者レベルの分類と定量化により、腫瘍1つあたり平均12のドライバーイベントがあり、そのうち0.6はがん遺伝子の点突然変異、1.5はがん遺伝子の増幅、1.2は腫瘍抑制因子の点突然変異、2.1は腫瘍抑制因子の欠失、1.5はドライバー染色体の喪失、 1はドライバー染色体の増加、2はドライバー染色体腕の喪失、1.5はドライバー染色体腕の増加であることが明らかになりました。[12]細胞分裂、アポトーシス（細胞死）、およびDNA修復を制御する遺伝子の変異は、制御不能な細胞増殖とがんを引き起こす可能性があります。
がんは、基本的に組織の成長の調節に関する病気です。正常な細胞ががん細胞に変化するためには、細胞の成長と分化を制御する遺伝子が変化する必要があります。[13]遺伝的およびエピジェネティックな変化は、染色体全体の増加または喪失から、単一の DNA ヌクレオチドに影響を及ぼす突然変異、または 100～500 個の遺伝子の発現を制御するマイクロ RNA のサイレンシングまたは活性化まで、多くのレベルで発生する可能性があります。 [14] [15]これらの変化の影響を受ける遺伝子には、大きく 2 つのカテゴリがあります。がん遺伝子は、不適切に高いレベルで発現している正常な遺伝子、または新しい特性を持つ変化した遺伝子です。いずれの場合も、これらの遺伝子の発現は、がん細胞の悪性表現型を促進します。腫瘍抑制遺伝子は、細胞分裂、生存、またはがん細胞の他の特性を阻害する遺伝子です。腫瘍抑制遺伝子は、がんを促進する遺伝子変化によって無効にされることがよくあります。最後に、オンコウイルス科ウイルスは、がん遺伝子を含み、宿主の腫瘍組織の増殖を引き起こすため、発がん性ウイルスとして分類されます。このプロセスは、ウイルス形質転換とも呼ばれます。また、がんの染色体理論で説明されているように、がんは染色体異常によって引き起こされると考えられています。[16]
原因
遺伝的およびエピジェネティック
がん細胞の発生に寄与する可能性のあるさまざまなゲノム変化には、多様な分類体系があります。これらの変化の多くは突然変異、つまりゲノム DNA のヌクレオチド配列の変化です。また、遺伝子が発現するかどうかを変えるエピジェネティックな変化も数多くあります。異常な数の染色体が存在する異数性は、突然変異ではないゲノム変化の 1 つであり、有糸分裂のエラーによる1 つ以上の染色体の増減を伴う場合があります。大規模な突然変異には、染色体の一部の欠失または重複が含まれます。ゲノム増幅は、細胞が小さな染色体領域のコピーを多数 (多くの場合 20 以上) 獲得した場合に発生し、通常、1 つ以上のがん遺伝子と隣接する遺伝物質が含まれます。転座は、 2 つの別々の染色体領域が、多くの場合は特徴的な場所で異常に融合した場合に発生します。よく知られている例としては、フィラデルフィア染色体、すなわち9番染色体と22番染色体の転座が挙げられます。これは慢性骨髄性白血病で発生し、発癌性チロシンキナーゼであるBCR - abl融合タンパク質の生成を引き起こします。小規模な変異には点突然変異、欠失、挿入などがあり、遺伝子のプロモーターで発生して遺伝子の発現に影響を与えたり、遺伝子のコード配列で発生してタンパク質産物の機能や安定性を変えたりすることがあります。単一遺伝子の破壊は、DNAウイルスやレトロウイルスのゲノム物質の組み込みによっても発生する可能性があり、このようなイベントは、影響を受けた細胞とその子孫でウイルス性癌遺伝子の発現を引き起こすこともあります。[要出典]
DNA損傷
DNA損傷は癌の主な原因であると考えられています。[17]内因性の細胞プロセスにより、ヒト細胞1個あたり1日平均6万件以上の新たなDNA損傷が自然に発生します（ 「DNA損傷（自然発生） 」の記事を参照）。
外因性物質への曝露によって、さらなるDNA損傷が発生することもあります。外因性発癌物質の一例として、タバコの煙はDNA損傷を増加させ、このDNA損傷が喫煙による肺癌の増加を引き起こすと考えられます。[18]他の例として、太陽放射からの紫外線は、黒色腫において重要なDNA損傷を引き起こします。[19] ヘリコバクター・ピロリ感染は、DNAを損傷して胃癌に寄与する高レベルの活性酸素種を生成します。[20]アスペルギルス・フラバスの代謝物であるアフラトキシンは、肝臓癌の原因となるDNA損傷物質です。[21]
DNA損傷は体内で生成される物質によっても引き起こされる。炎症を起こした結腸上皮内のマクロファージと好中球は、結腸腫瘍形成を開始するDNA損傷を引き起こす活性酸素種の発生源であり[22]、高脂肪食を摂取するヒトの結腸内に高濃度に存在する胆汁酸もDNA損傷を引き起こし、結腸癌の一因となる[23] 。
このような外因性および内因性の DNA 損傷の原因は、このセクションの図の上部のボックスに示されています。がんの進行における DNA 損傷の中心的な役割は、図の 2 番目のレベルに示されています。がんの進行における DNA 損傷、エピジェネティックな変化、および DNA 修復の欠陥という中心的な要素は、赤で示されています。
DNA修復の欠陥は、DNA損傷の蓄積を引き起こし、がんのリスクを高めます。たとえば、34のDNA修復遺伝子のいずれかに遺伝的障害を持つ人（DNA修復不全症の記事を参照）は、がんのリスクが高まり、欠陥によっては生涯で最大100％のがん発生率を引き起こします（例：p53変異）。[24]このような生殖細胞変異は、図の左側のボックス内に示され、DNA修復不全への寄与を示しています。しかし、このような生殖細胞変異（浸透性の高いがん症候群を引き起こす）は、がんの約1％の原因にすぎません。[25]
癌の大部分は非遺伝性癌または「散発性癌」と呼ばれています。散発性癌の約30％には、現在特定されていない遺伝的要素がありますが、散発性癌の大部分、つまり70％には遺伝的要素がありません。[26]
散発性癌では、DNA修復の欠陥はDNA修復遺伝子の変異が原因である場合もありますが、DNA修復遺伝子の発現低下または欠如は、遺伝子発現を低下または抑制するエピジェネティックな変化が原因であることが多いです。これは、図の上から3番目のレベルに示されています。たとえば、順番に検査された113の大腸癌のうち、DNA修復遺伝子MGMTにミスセンス変異があったのは4つだけで、大多数はMGMTプロモーター領域のメチル化（エピジェネティックな変化）によりMGMT発現が低下していました。[27]
DNA修復遺伝子の発現が低下すると、DNA修復不全が起こります。これは図の上から4番目のレベルに示されています。DNA修復不全では、細胞内のDNA損傷が通常よりも高いレベルで持続します（図の上から5番目のレベル）。この過剰な損傷により、突然変異やエピミューテーションの頻度が増加します（図の上から6番目のレベル）。実験的には、DNAミスマッチ修復に欠陥のある細胞では突然変異率が大幅に増加します[28] [29]または相同組換え修復（HRR） [ 30] 。 染色体再編成と異数性もHRRに欠陥のある細胞で増加します[31] DNA二重鎖切断の修復中、または他のDNA損傷の修復中に、不完全に除去された修復部位はエピジェネティックな遺伝子サイレンシングを引き起こす可能性があります。[32] [33]
DNA 損傷や DNA 修復の欠陥によって引き起こされる体細胞変異とエピジェネティックな変化は、フィールド欠陥に蓄積します。フィールド欠陥は、複数の変化 (以下のセクションで説明) を伴う正常に見える組織であり、がんにおける無秩序で過剰増殖する組織クローンの発生の一般的な前兆です。このようなフィールド欠陥 (図の下から 2 番目のレベル) には、多数の変異とエピジェネティックな変化がある場合があります。
ほとんどの特定の癌の初期の原因を特定することは不可能です。いくつかのケースでは、原因は1つだけです。たとえば、HHV-8ウイルスはすべてのカポジ肉腫を引き起こします。ただし、癌疫学の技術と情報の助けを借りて、より多くの状況で考えられる原因を推定することができます。たとえば、肺癌には、喫煙やラドンガスなど、いくつかの原因があります。現在タバコを吸っている男性は、タバコを吸ったことがない男性の14倍の割合で肺癌を発症します。現在喫煙している人の肺癌が喫煙によって引き起こされる可能性は約93％です。喫煙者の肺癌がラドンガスまたは他のタバコ以外の原因によって引き起こされる可能性は7％です。[34]これらの統計的相関関係により、研究者は特定の物質または行動が発癌性があると推測できるようになりました。タバコの煙は外因性のDNA損傷を増加させ、このDNA損傷が喫煙による肺癌の原因である可能性があります。タバコの煙に含まれる5,000種類以上の化合物の中で、最も高濃度で存在し、最も強い変異原性作用を持つ遺伝毒性DNA損傷物質は、アクロレイン、ホルムアルデヒド、アクリロニトリル、1,3-ブタジエン、アセトアルデヒド、エチレンオキシド、イソプレンである。[18]
分子生物学的手法を用いると、腫瘍内の突然変異、エピミューテーション、または染色体異常を特徴づけることが可能であり、突然変異の範囲に基づいて特定の癌患者の予後を予測する分野では急速な進歩が遂げられている。例えば、腫瘍の最大半数には欠陥のある p53 遺伝子がある。この突然変異は予後不良と関連しており、それはこれらの腫瘍細胞が治療によって損傷を受けたときにアポトーシスまたはプログラム細胞死に至る可能性が低いためである。テロメラーゼ突然変異はさらなる障壁を取り除き、細胞分裂の回数を増やす。他の突然変異は、腫瘍がより多くの栄養を供給するために新しい血管を成長させたり、転移して体の他の部分に広がったりすることを可能にする。しかし、いったん癌が形成されると、癌は進化し続け、サブクローンを生成し続ける。 2012年に、9つの異なる領域から採取された単一の腎臓癌標本に、9つの領域すべてで見つかった40の「普遍的な」変異、9つの領域すべてではなく一部の領域で共有されている59の変異、および1つの領域にのみ存在する29の「プライベートな」変異が見つかったと報告されました。[35]
これらすべてのDNA変化が蓄積する細胞の系統をたどることは困難ですが、最近の2つの証拠は、正常な幹細胞が癌の起源細胞である可能性があることを示唆しています。[36] [37]まず、組織における癌発症リスクと、同じ組織で起こる正常な幹細胞分裂の回数との間には、非常に高い正の相関関係（スピアマンのρ = 0.81、P < 3.5 × 10−8）が存在します。 この相関関係は31種類の癌に適用され、5桁の範囲に及びました。[38]この相関関係は、組織の正常な幹細胞が1回分裂すると、その組織の癌リスクが約1倍になることを意味します。 1,000回分裂すると、癌リスクは1,000倍になります。 また、組織の正常な幹細胞が100,000回分裂すると、その組織の癌リスクは約100,000倍になります。これは、がんの発生の主な要因は「正常な」幹細胞が分裂するという事実であることを強く示唆しており、がんは正常で健康な幹細胞から発生することを意味します。[37]
第二に、統計によると、人間のがんの大半は高齢者に診断されています。考えられる説明としては、がんは細胞が時間の経過とともに損傷を蓄積することで発生するということです。DNAは、生涯を通じて損傷を蓄積できる唯一の細胞成分であり、幹細胞は受精卵から後期の細胞にDNAを伝達できる唯一の細胞です。幹細胞から派生した他の細胞は、人生の初めからがんが発生する可能性があるまでDNAを保持しません。これは、ほとんどのがんが正常な幹細胞から発生することを意味しています。[36] [37]
フィールド欠陥の寄与
「フィールド癌化」という用語は、1953年に初めて使用され、当時はほとんど知られていなかったプロセスによって癌の発症につながる前処理が行われた上皮の領域または「フィールド」を表すために使用されました。[39]それ以来、「フィールド癌化」および「フィールド欠陥」という用語は、新しい癌が発生する可能性のある前癌組織を表すために使用されています。[要出典]
領域欠損は癌との関連で特定されており、癌の進行に重要である。[40] [41]しかし、ルビンは次のように指摘している。[42]「癌研究における研究の大部分は、生体内で明確に定義された腫瘍、または生体外で個別の腫瘍性病巣に対して行われている。しかし、ミューテーター表現型のヒト大腸腫瘍で発見された体細胞変異の80%以上は、末端クローン増殖の開始前に発生するという証拠がある…」[43]腫瘍で特定された体細胞変異の半分以上は、明らかに正常な細胞の成長中の前癌段階（領域欠損）で発生した。腫瘍に存在するエピジェネティックな変化の多くは、前癌性領域欠損で発生した可能性もあると予想される。[44]
結腸では、結腸の内側表面にある腸陰窩の 1 つの基部にある幹細胞の間で、突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞が自然選択されて、視野欠損が生じると考えられます。突然変異またはエピジェネティックに変化した幹細胞は、自然選択によって他の近くの幹細胞と置き換わることがあります。これにより、異常な組織のパッチが生じる可能性があります。このセクションの図には、結腸の切除直後に縦に開いた部分の写真が含まれており、結腸がんと 4 つのポリープが示されています。写真の下には、突然変異またはエピジェネティックに変化した細胞の大きなパッチがどのようにして形成されたかを示す模式図があり、図では黄色の大きな領域で示されています。図の最初の大きなパッチ (細胞の大きなクローン) 内で、2 つ目の突然変異またはエピジェネティックな変化が発生し、特定の幹細胞が近隣の幹細胞と比較して優位になり、この変化した幹細胞がクローン化して拡大し、元のパッチ内に 2 つ目のパッチまたはサブクローンを形成する可能性があります。これは、図では、元の大きな黄色の領域内にある 4 つの小さな異なる色のパッチで示されています。これらの新しいパッチ (サブクローン) 内では、プロセスが複数回繰り返される可能性があり、4 つの二次パッチ (図ではさらに異なる色で示されています) 内のさらに小さなパッチで示され、クローンとして拡大し、小さなポリープまたは悪性腫瘍 (がん) を生成する幹細胞が発生します。写真では、結腸のこの部分の明らかな視野欠損によって 4 つのポリープ (ポリープのサイズが 6 mm、5 mm、3 mm が 2 つと、最長の直径が約 3 cm のがんが 1 つ) が生成されています。これらの腫瘍は、(写真の下の図では) 4 つの小さな黄褐色の円 (ポリープ) と大きな赤い領域 (がん) でも示されています。写真のがんは、結腸の盲腸領域で発生しており、結腸が小腸と結合する部分 (ラベル付き) と虫垂が発生する部分 (ラベル付き) です。写真の脂肪は、結腸の外壁の外側にあります。ここに示す結腸の部分では、結腸を縦に切開して内面を露出させ、結腸の内側上皮層内に発生した癌やポリープを明らかにしています。[引用が必要]
散発性大腸がんが発生する一般的なプロセスが、自然淘汰によって広がる前癌性クローンの形成、それに続く最初のクローンの内部サブクローンの形成、さらにその内部のサブクローンの形成である場合、大腸がんは一般に、前癌性イベントの連続を反映して、異常が増加する領域と関連し、その領域が先行するはずです。最も広範囲にわたる異常領域 (図の最も外側の黄色の不規則な領域) は、悪性腫瘍の形成における最も初期のイベントを反映しています。
がんにおける特定の DNA 修復欠陥の実験的評価では、多くの特定の DNA 修復欠陥が、それらのがんを取り囲むフィールド欠陥でも発生することが示されました。以下の表は、がんにおける DNA 修復欠陥がエピジェネティックな変化によって引き起こされたことが示された例と、周囲のフィールド欠陥で同じエピジェネティックな原因による DNA 修復欠陥が見られる頻度がやや低いことを示しています。
開腹結腸部分の写真に写っている視野欠損部の小さなポリープの中には、比較的良性の腫瘍であるものもあります。1996年に行われた大腸内視鏡検査で発見され、3年間にわたり大腸内視鏡検査を繰り返した10mm未満のポリープの研究では、25%は大きさが変化しず、35%は大きさが縮小または退縮し、40%は大きさが増大しました。[55]
ゲノム不安定性
がんはゲノム不安定性、つまり「突然変異誘発表現型」を示すことが知られています。 [56]核内のタンパク質コードDNAは、全ゲノムDNAの約1.5％です。[57]このタンパク質コードDNA（エクソームと呼ばれる）内で、平均的な乳がんまたは大腸がんには約60〜70のタンパク質を変化させる変異があり、そのうち約3〜4は「ドライバー」変異であり、残りは「パッセンジャー」変異である可能性があります。[44]しかし、乳がん組織サンプル内のゲノム全体（タンパク質非コード領域を含む）のDNA配列変異の平均数は約20,000です。 [58]平均的な黒色腫組織サンプル（黒色腫はエクソーム変異の頻度が高い）では、 [44]）DNA配列変異の総数は約80,000です。[59]がんにおける全ヌクレオチド配列の変異の頻度が高いことから、がんを引き起こす領域欠損の早期の変化（例えば、前のセクションの図の黄色の部分）は、DNA修復の欠陥であることが多いことが示唆される。大腸がんを囲む大きな領域欠損（がんの両側で約10cmに広がる）では、領域欠損の全領域で2つまたは3つのDNA修復タンパク質（ERCC1、ERCC4（XPF）および/またはPMS2 ）にエピジェネティックな欠陥があることが多いことがわかっている[48]。DNA修復遺伝子の発現が減少すると、DNA損傷が正常よりも高い速度で細胞に蓄積し、この過剰な損傷が変異やエピ変異の頻度の増加を引き起こす。DNAミスマッチ修復[28] [29]または相同組み換え修復（HRR）に欠陥のある細胞では、変異率が大幅に増加する。[30] DNA修復機能の欠陥自体がDNA損傷の蓄積を招き、損傷部位の一部でエラーを起こしやすいトランスレジョン合成が突然変異を引き起こす可能性がある。さらに、蓄積したDNA損傷の修復が不完全だとエピミューテーションを引き起こす可能性がある。これらの新しい突然変異やエピミューテーションは増殖上の利点をもたらし、フィールド欠陥を生み出す可能性がある。DNA修復遺伝子の突然変異/エピミューテーション自体は選択的利点をもたらさないが、細胞が増殖上の利点をもたらす追加の突然変異/エピミューテーションを獲得すると、それらは細胞内で乗客として運ばれる可能性がある。[要出典]
非主流理論
発がんやがん治療に関する理論の中には、科学的根拠、論理、証拠の根拠がないため、科学的な見解の主流から外れているものも数多くあります。これらの理論は、さまざまな代替がん治療を正当化するために使われることがあります。これらは、主流のがん生物学の範囲内で論理的根拠を持ち、従来通り検証可能な仮説を立てることができる発がんの理論とは区別されるべきです。[要出典]
しかし、発がんに関するいくつかの代替理論は科学的証拠に基づいており、ますます認知されつつある。一部の研究者は、がんは突然変異やエピミューテーションではなく、異数性（染色体の数的および構造的異常）[60]によって引き起こされる可能性があると考えている。がんは代謝性疾患としても考えられており、酸素の細胞代謝がエネルギーを生成する経路（酸化的リン酸化）から活性酸素種を生成する経路に転換される。[61]これにより、酸化的リン酸化から好気性解糖へのエネルギーの切り替え（ワールブルグ効果）と、酸化ストレスにつながる活性酸素種の蓄積が引き起こされる（「がんの酸化ストレス理論」）。[61]がんの発生に関する別の概念は、弱い磁場と電磁場への曝露とそれらが酸化ストレスに与える影響に基づいており、磁気発がんとして知られる。[62]
多くの著者は、ガンが連続したランダムな突然変異によって生じるという仮定は単純すぎると疑問視し、代わりに、ガンは生来のプログラムされた増殖傾向を体が抑制できないことによって生じると示唆している。[63]関連する理論では、ガンは先祖返りであり、進化の過程で以前の多細胞生物に逆戻りしたものであると示唆されている。[64]制御不能な細胞増殖とガン細胞間の協力を司る遺伝子は、最初の多細胞生物が集まって繁栄することを可能にした遺伝子と非常によく似ている。これらの遺伝子は、ヒトなどのより複雑な後生動物のゲノム内に今も存在しているが、より最近進化した遺伝子がそれらを抑制している。何らかの理由で新しい制御遺伝子が機能しなくなると、細胞はより原始的なプログラムに戻り、制御不能に増殖する可能性がある。この理論は、ガンは体内で進化する不良細胞から始まるという概念に代わるものである。代わりに、ガンは、次第に活性化される一定数の原始遺伝子を持ち、有限の可変性を与えている。[65]別の進化論では、癌の起源は、感染ウイルスのゲノムが宿主によって切断（弱毒化）されたが、その断片が免疫防御として宿主ゲノムに組み込まれた大規模な水平遺伝子伝達による真核生物（核を持つ）細胞の起源にまで遡る。したがって、癌は、まれな体細胞変異によってそのような断片が再結合して細胞増殖の機能的ドライバーになることで発生する。[66]
がん細胞生物学
多くの場合、がんを引き起こす複数の遺伝子変化は、蓄積するのに何年もかかることがあります。この間、前癌細胞の生物学的行動は、正常細胞の特性からがんのような特性にゆっくりと変化します。前癌組織は、顕微鏡下では特徴的な外観を呈することがあります。前癌病変の特徴的な特徴には、分裂細胞数の増加、核の大きさと形状の変動、細胞の大きさと形状の変動、特殊な細胞特性の喪失、および正常組織組織の喪失があります。異形成は、前癌細胞における正常な組織配置と細胞構造の喪失を特徴とする異常なタイプの過剰な細胞増殖です。これらの初期の腫瘍性変化は、ホルモンの不均衡や慢性的な刺激などの外部刺激によって引き起こされる細胞分裂の可逆的な増加である過形成と区別する必要があります。 [出典が必要]
異形成の最も重篤な症例は、上皮内癌と呼ばれます。ラテン語で「 in situ」という用語は「その場」を意味します。上皮内癌とは、異形成細胞が元の場所に留まり、他の組織への浸潤が見られず、制御不能に増殖している状態を指します。上皮内癌は浸潤性悪性腫瘍に発展する可能性があり、通常は発見されると外科的に切除されます。
クローン進化
動物の集団が進化するのと同じように、制御されていない細胞の集団も「進化」する可能性があります。この望ましくないプロセスは体細胞進化と呼ばれ、癌が発生し、時間の経過とともに悪性度が増す原因となります。[67]
細胞代謝における、無秩序な細胞増殖を可能にする変化のほとんどは、細胞死につながる。しかし、がんが発生すると、がん細胞は自然淘汰の過程を経る。すなわち、生存や増殖を促進する新たな遺伝子変化を持つ少数の細胞がより速く増殖し、好ましくない遺伝子変化を持つ細胞が競争に負けて、増殖する腫瘍を支配するようになる。[68]これは、MRSAなどの病原性種が抗生物質耐性を獲得したり、HIVが薬剤耐性を獲得したり、植物病や昆虫が殺虫剤耐性を獲得したりするのと同じメカニズムである。この進化は、がんの再発が、抗がん剤耐性や放射線治療耐性を獲得した細胞にしばしば関係する理由を説明できる。
癌細胞の生物学的特性
2000年にハナハンとワインバーグが発表した論文では、悪性腫瘍細胞の生物学的特性は次のようにまとめられている。[69]
- 成長シグナルにおける自給自足の獲得は、抑制されない成長につながります。
- 抗成長シグナルに対する感受性が失われ、制御不能な成長につながります。
- アポトーシス能力の喪失により、遺伝的エラーや外部からの抗成長シグナルにもかかわらず成長が可能になります。
- 老化能力の喪失により、無限の複製能力（不死）がもたらされる
- 持続的な血管新生を獲得し、受動的な栄養拡散の限界を超えて腫瘍が成長できるようにします。
- 浸潤癌の特徴である、隣接組織への浸潤能力の獲得。
- 遠隔部位に転移を生じさせる能力の獲得。これは一部の悪性腫瘍（癌腫など）に後から現れる特性です。
以下の条件がなければ、これらの複数のステップを完了することは非常に稀です。
- 遺伝子エラーを修復する能力が失われ、突然変異率（ゲノム不安定性）が増加し、他のすべての変化が加速されます。
これらの生物学的変化は癌腫では古典的であり、他の悪性腫瘍ではこれらすべてを達成する必要はないかもしれない。例えば、組織浸潤と遠隔部位への移動は白血球の正常な特性であるため、これらのステップは白血病の発症に必要ではない。また、異なるステップが必ずしも個々の変異を表すわけでもない。例えば、p53タンパク質をコードする単一の遺伝子の不活性化は、ゲノム不安定性、アポトーシスの回避、血管新生の増加を引き起こす。さらに、すべての癌細胞が分裂しているわけではない。むしろ、腫瘍内の癌幹細胞と呼ばれる細胞のサブセットは、分化細胞を生成する際に自己複製する。[70]
細胞相互作用の欠陥としての癌
通常、組織が損傷または感染すると、損傷した細胞は周囲の細胞で特定の酵素活性およびサイトカイン遺伝子発現パターンを刺激して炎症を誘発します。[71] [72]分子の個別のクラスター（「サイトカイン クラスター」）が分泌され、メディエーターとして機能し、その後の生化学的変化のカスケードの活動を誘発します。[73]各サイトカインはさまざまな細胞タイプの特定の受容体に結合し、各細胞タイプは、細胞が発現する受容体と細胞内に存在するシグナル伝達分子に応じて、細胞内シグナル伝達経路の活動を変更することで順番に反応します。[74] [75]全体として、この再プログラミング プロセスは、細胞表現型の段階的な変化を誘発し、最終的には組織機能の回復と重要な構造的完全性の回復につながります。[76] [77]組織は、損傷部位に存在する細胞と免疫システムとの間の生産的なコミュニケーションに応じて、治癒することができます。[78]治癒における重要な要因の 1 つはサイトカイン遺伝子発現の調節であり、これにより相補的な細胞群が炎症性メディエーターに反応して、組織生理学に徐々に重要な変化をもたらすことができる。[79] [80] [81]がん細胞は、ゲノムに恒久的 (遺伝的) または可逆的 (エピジェネティック) な変化を起こし、それが周囲の細胞や免疫系とのコミュニケーションを部分的に阻害する。[82] [ 83]がん細胞は、組織の完全性を保護する方法で組織微小環境とコミュニケーションをとらない。その代わりに、がん細胞が組織機能を損なえる場所で移動し、生存することが可能になる。[84] [85]がん細胞は、通常組織を免疫系から保護するシグナル経路を「再配線」することで生き残る。この免疫応答の変化は、悪性腫瘍の初期段階でも明らかである。[86] [87]
がんにおける組織機能の再配線の一例は、転写因子NF-κBの活性である。[88] NF-κBは、炎症と再生の遷移に関与する多数の遺伝子の発現を活性化し、これらの遺伝子は、細胞運命を変えることができるサイトカイン、接着因子、およびその他の分子をコードする。[89]この細胞表現型の再プログラム化により、通常、完全に機能する無傷の組織の発生が可能になる。[90] NF-κBの活性は複数のタンパク質によって厳密に制御されており、これらのタンパク質が集合的に、特定の細胞および特定の時間にNF-κBによって誘導される遺伝子の個別のクラスターのみが確実に生成される。[91]細胞間のシグナル交換のこの厳密な制御により、組織は過度の炎症から保護され、異なる細胞タイプが徐々に補完的な機能と特定の位置を獲得することが保証される。遺伝子の再プログラム化と細胞相互作用の間のこの相互制御が失敗すると、がん細胞は転移を引き起こす。がん細胞はサイトカインに異常に反応し、免疫系から身を守ることができるシグナルカスケードを活性化する。[88] [92]
魚類
海水魚（ヨウ素が豊富）と淡水魚（ヨウ素が欠乏）におけるヨウ素の役割は完全には解明されていないが、淡水魚は海水魚よりも感染症、特に腫瘍性疾患や動脈硬化性疾患にかかりやすいことが報告されている。[93] [94]サメやアカエイなどの海水軟骨魚類は淡水魚に比べて癌の影響を受けにくいため、発癌の理解を深めるための医学研究が活発化している。[95]
メカニズム
細胞が制御不能に分裂し始めるためには、細胞の成長を制御する遺伝子が調節不全にならなければなりません。[96] プロトオンコゲンは細胞の成長と有糸分裂を促進する遺伝子であり、一方、腫瘍抑制遺伝子は細胞の成長を阻害するか、 DNA修復を行うために細胞分裂を一時的に停止します。通常、正常な細胞が癌細胞に変化するには、これらの遺伝子に一連のいくつかの変異が必要です。[10]この概念は「腫瘍進化」と呼ばれることもあります。これらの遺伝子の変異は、腫瘍細胞が制御不能に分裂し始めるための信号を提供します。しかし、癌の特徴である制御不能な細胞分裂には、分裂細胞がすべての細胞成分を複製して2つの娘細胞を作成することも必要です。好気性解糖の活性化（ワールブルグ効果）は、必ずしも原癌遺伝子や癌抑制遺伝子の変異によって誘発されるわけではないが、[97]分裂細胞の細胞成分を複製するために必要な構成要素のほとんどを提供するため、発癌にも不可欠である。[61]
がん遺伝子
癌遺伝子は、さまざまな方法で細胞の成長を促進します。多くの癌遺伝子は、細胞間の「化学伝達物質」として有糸分裂を促進するホルモンを生成できますが、その効果は受容組織または細胞のシグナル伝達に依存します。言い換えると、受容細胞上のホルモン受容体が刺激されると、シグナルは細胞表面から細胞核に伝導され、核レベルで遺伝子転写調節に何らかの変化をもたらします。一部の癌遺伝子はシグナル伝達システム自体の一部であるか、細胞や組織自体のシグナル受容体であるため、そのようなホルモンに対する感受性を制御します。癌遺伝子は、多くの場合、有糸分裂促進因子を生成したり、タンパク質合成における DNA の転写に関与したりします。タンパク質合成は、細胞が使用して相互作用する 生成物や生化学物質を生成するタンパク質と酵素を生成します。
通常は静止状態の癌遺伝子であるプロトオンコゲンの変異は、その発現と機能を変化させ、生成タンパク質の量または活性を増加させる可能性がある。これが起こると、プロトオンコゲンは癌遺伝子になり、この遷移により細胞内の細胞周期調節の正常なバランスが崩れ、制御不能な成長が可能になる。プロトオンコゲンは生物の成長、修復、恒常性維持に不可欠であるため、たとえ可能であったとしても、ゲノムからプロトオンコゲンを除去しても癌の可能性を減らすことはできない。それらが変異した場合にのみ、成長のシグナルが過剰になる。
がん研究で最初に定義されたがん遺伝子の 1 つが、 ras がん遺伝子です。Ras ファミリーの原がん遺伝子(H-Ras、N-Ras、K-Ras を含む) の変異は非常に一般的で、すべてのヒト腫瘍の 20% から 30% に見られます。[98] Ras はもともとハーベイ肉腫ウイルスのゲノムで特定され、この遺伝子がヒトゲノムに存在するだけでなく、刺激制御要素に連結されると細胞株培養でがんを誘発できることに研究者は驚きました。[99]最近、発がん中の細胞の形質転換は、がん遺伝子ネットワーク (Ras シグナル伝達など) の全体的な閾値によって決定され、個々のがん遺伝子の状態によって決定されるわけではないという新しいメカニズムが提案されました。[100]
原癌遺伝子
プロトオンコゲンは、さまざまな方法で細胞の成長を促進します。多くのプロトオンコゲンは、細胞間の有糸分裂を促進する「化学伝達物質」であるホルモンを生成できます。ホルモンの効果は、受容組織または細胞のシグナル伝達に依存します。一部のプロトオンコゲンは、細胞や組織自体のシグナル伝達システムとシグナル受容体に関与し、ホルモンに対する感受性を制御します。プロトオンコゲンは、多くの場合、ミトゲンを生成したり、タンパク質合成における DNA の転写に関与したりします。これにより、細胞が使用して相互作用する 生成物や生化学物質を生成するタンパク質と酵素が生成されます。
プロトオンコゲンの変異は、その発現と機能を変化させ、生成タンパク質の量や活性を増加させる可能性がある。これが起こると、それらはオンコゲンとなり、したがって、細胞が過剰かつ制御不能に分裂する可能性が高くなります。プロトオンコゲンは体の成長、修復、恒常性維持に不可欠であるため、ゲノムから除去しても癌の可能性を減らすことはできません。それらが変異した場合にのみ、成長のシグナルが過剰になります。成長を促進する役割を持つ遺伝子は、成長を可能にするすべての必要な細胞メカニズムが活性化されている条件下で、細胞の発癌性を高める可能性があることに注意することが重要です。[101]この条件には、特定の腫瘍抑制遺伝子の不活性化も含まれます（以下を参照）。条件が満たされない場合、細胞は成長を停止し、死に至る可能性があります。そのため、特定のオンコゲンの制御下で成長する癌細胞の段階とタイプを特定することは、治療戦略の開発に不可欠です。
腫瘍抑制遺伝子
腫瘍抑制遺伝子は、有糸分裂と細胞の成長を抑制する抗増殖シグナルとタンパク質をコードします。一般的に、腫瘍抑制遺伝子は、細胞ストレスまたは DNA 損傷によって活性化される転写因子です。多くの場合、DNA 損傷は、浮遊性遺伝物質やその他の兆候の存在を引き起こし、腫瘍抑制遺伝子の活性化につながる酵素と経路をトリガーします。このような遺伝子の機能は、DNA 修復を実行するために細胞周期の進行を停止し、突然変異が娘細胞に受け継がれるのを防ぐことです。最も重要な研究対象となっている腫瘍抑制遺伝子の 1 つであるp53タンパク質は、低酸素症や紫外線による損傷など、多くの細胞ストレス要因によって活性化される転写因子です。
癌のほぼ半数が p53 の変異に関係している可能性があるにもかかわらず、その腫瘍抑制機能はほとんど解明されていません。p53 には明らかに 2 つの機能があります。1 つは転写因子としての核の役割であり、もう 1 つは細胞周期、細胞分裂、アポトーシスを制御する細胞質の役割です。
ワールブルグ効果とは、癌の成長を維持するために解糖系をエネルギー源として優先的に利用することです。p53は呼吸経路から解糖系への移行を制御することが示されている。[102]
しかし、突然変異によって、腫瘍抑制遺伝子自体、またはそれを活性化するシグナル経路が損傷し、「スイッチがオフ」になることがあります。その結果、DNA 修復が妨げられたり阻害されたりすることが必ず起こります。つまり、DNA 損傷は修復されずに蓄積され、必然的に癌につながります。
生殖細胞で起こる腫瘍抑制遺伝子の変異は子孫に受け継がれ、次の世代で癌と診断される可能性が高くなります。これらの家系のメンバーは、多発性腫瘍の発生率が高く、潜伏期間が短くなっています。腫瘍の種類は腫瘍抑制遺伝子の変異の種類ごとに典型的であり、一部の変異は特定の癌を引き起こし、他の変異は他の癌を引き起こします。変異腫瘍抑制遺伝子の遺伝形式は、罹患したメンバーが一方の親から欠陥のあるコピーを受け継ぎ、もう一方の親から正常なコピーを受け継ぐというものです。たとえば、変異p53対立遺伝子を 1 つ受け継いだ人 (したがって変異p53のヘテロ接合性である人) は、リ・フラウメニ症候群として知られる悪性黒色腫や膵臓癌を発症する可能性があります。その他の遺伝性腫瘍抑制遺伝子症候群には、網膜芽細胞腫に関連するRb変異や、大腸腺腫症に関連するAPC遺伝子変異があります。アデノポリポーシス大腸がんは、若いときに大腸に何千ものポリープができて、比較的若い年齢で大腸がんを発症することと関連しています。最後に、 BRCA1とBRCA2の遺伝性変異は、乳がんの早期発症につながります。
1971年、がんの発生は少なくとも2つの突然変異イベントに依存すると提唱された。ナッドソンの 2ヒット仮説として知られるようになった仮説では、腫瘍抑制遺伝子の遺伝性生殖細胞系列変異は、生物の生涯の後半に別の突然変異イベントが発生し、その腫瘍抑制遺伝子のもう一方の対立遺伝子が不活性化された場合にのみがんを引き起こすとされた。[103]
通常、がん遺伝子は機能獲得変異を含むため優性であり、変異した腫瘍抑制遺伝子は機能喪失変異を含むため劣性です。各細胞には、両親から1つずつ、同じ遺伝子のコピーが2つあり、ほとんどの場合、特定のプロトがん遺伝子のコピーの1つに機能獲得変異が発生するだけで、その遺伝子は真のがん遺伝子になります。一方、腫瘍抑制遺伝子の両方のコピーで機能喪失変異が発生して、その遺伝子が完全に機能しなくなります。ただし、腫瘍抑制遺伝子の変異したコピーの1つが、もう一方の野生型コピーを機能させなくなる場合があります。この現象は優性負性効果と呼ばれ、多くのp53変異で観察されます。
クヌードソンの2ヒットモデルは、最近、複数の研究者によって異議を唱えられている。腫瘍抑制遺伝子の1つの対立遺伝子の不活性化は、腫瘍を引き起こすのに十分である。この現象はハプロ不全と呼ばれ、多くの実験的アプローチによって実証されている。ハプロ不全によって引き起こされる腫瘍は、通常、2ヒットプロセスによって引き起こされる腫瘍と比較して、発症年齢が遅い。[104]
複数の突然変異
一般的に、がんの発生には両方のタイプの遺伝子の変異が必要です。たとえば、1つのがん遺伝子に限定された変異は、通常の有糸分裂制御遺伝子と腫瘍抑制遺伝子によって抑制されます。これは、クヌードソン仮説によって最初に仮定されました。 [8] 1つの腫瘍抑制遺伝子のみの変異も、その機能を複製する多くの「バックアップ」遺伝子が存在するため、がんを引き起こしません。十分な数のプロトオンコゲンががん遺伝子に変異し、十分な数の腫瘍抑制遺伝子が不活性化または損傷した場合にのみ、細胞増殖の信号がそれを制御する信号を圧倒し、細胞増殖がすぐに制御不能になります。[10]これらの遺伝子は、遺伝子自体の損傷をほとんど防ぐプロセスを制御するため、DNA損傷がフィードバックループを形成し、加齢とともに変異率が増加することがよくあります。
腫瘍抑制遺伝子の変異は、細胞だけでなくその子孫の次世代に受け継がれ、がんが遺伝する可能性が高くなります。これらの家系のメンバーは、複数の腫瘍の発生率が高く、潜伏期間が短くなっています。変異腫瘍抑制遺伝子の遺伝形式は、影響を受けたメンバーが一方の親から欠陥のあるコピーを受け継ぎ、もう一方の親から正常なコピーを受け継ぐというものです。腫瘍抑制遺伝子の変異は劣性遺伝するため (ただし、例外もあります)、正常なコピーが失われると、がんの表現型が形成されます。たとえば、 p53 変異のヘテロ接合性である人は、リ・フラウメニ症候群の被害者になることが多く、Rb変異のヘテロ接合性である人は網膜芽細胞腫を発症します。同様に、大腸腺腫症遺伝子の変異は、若いうちに大腸に何千ものポリープができる大腸腺腫症がんと関連しているが、 BRCA1とBRCA2の変異は乳がんの早期発症につながる。
2011 年に発表された新しい考え方は、多重変異の極端なバージョンであり、提唱者によってクロモトリプシスと呼ばれています。この考え方は、がんの症例の 2～3% にしか影響しませんが、骨がんの最大 25% に影響し、染色体が数十または数百の断片に破砕され、その後誤って再びつなぎ合わされるというものです。この破砕は、通常の細胞分裂中に染色体が圧縮されるときに発生すると考えられますが、破砕の引き金は不明です。このモデルでは、がんは、多重変異のゆっくりとした蓄積ではなく、単一の孤立したイベントの結果として発生します。 [105]
非変異原性発がん物質
多くの変異原は発がん性物質でもあるが、一部の発がん性物質は変異原ではない。変異原ではない発がん性物質の例としては、アルコールやエストロゲンなどがある。これらは、細胞の有糸分裂の速度を刺激する効果によってがんを促進すると考えられている。有糸分裂の速度が速いほど、 DNA複製中に修復酵素が損傷したDNAを修復する機会が少なくなり、遺伝的ミスの可能性が増加する。有糸分裂中にミスが起こると、娘細胞が間違った数の染色体を受け取ることになり、異数性を引き起こし、がんを引き起こす可能性がある。
感染の役割
細菌性
ヘリコバクター・ピロリ菌は胃がんを引き起こす可能性がある。データは国によって異なるが、全体的にはヘリコバクター・ピロリ菌に感染した人の約1%～3%が生涯で胃がんを発症するのに対し、ピロリ菌に感染していない人の場合は0.13%である。 [106] [107] ピロリ菌感染は非常に蔓延している。2002年に評価されたところ、発展途上国では中年成人の74%、先進国では58%の胃組織にピロリ菌が存在している。 [108]感染者の1%～3%が胃がんを発症する可能性があるため、 [109] ピロリ菌による胃がんは、2018年現在、世界で3番目に多いがんによる死亡原因となっている。 [110]
H. pyloriに感染しても、感染者の約 80% に症状は現れません。[111] H. pyloriに感染した人の約 75%に胃炎が発症します。[112]そのため、 H. pylori感染の一般的な結果は、慢性の無症候性胃炎です。[113]通常、症状がないため、胃がんと最終的に診断されたときには、かなり進行していることがよくあります。胃がん患者の半数以上は、最初に診断されたときにリンパ節転移が見られます。[114]
H. pyloriによる胃炎は炎症を伴い、好中球とマクロファージの胃上皮への浸潤を特徴とし、炎症誘発性サイトカインと活性酸素種/活性窒素種（ROS/RNS）の蓄積を促進します。[115] ROS/RNSが大量に存在することで、8-オキソ-2'-デオキシグアノシン（8-OHdG）などのDNA損傷を引き起こします。[115]感染したH. pyloriが細胞傷害性cagA遺伝子を持っている場合（西洋分離株の約60％、アジア分離株ではより高い割合で存在）、胃細胞内の8-OHdGレベルを8倍に増加させることができますが、H. pyloriがcagA遺伝子を持っていない場合、8-OHdGの増加は約4倍です。[116]酸化DNA損傷8-OHdGに加えて、H. pylori感染はDNA二本鎖切断を含む他の特徴的なDNA損傷を引き起こす。[117]
H. pyloriは、がんの発生に関連する多くのエピジェネティックな変化も引き起こします。[118] [119]これらのエピジェネティックな変化は、 H. pyloriが遺伝子プロモーターのCpG部位のメチル化を誘導することによるものです[118]およびH. pyloriが誘導する複数のマイクロRNAの発現の変化によるものです[119]
SantosとRibeiro [120]がレビューしたように、 H. pylori感染はDNA修復機構の効率のエピジェネティックな低下と関連しており、これは変異の蓄積とゲノム不安定性、ならびに胃癌の発生に有利に働く。特に、Razaら[121]は、 H. pylori感染が進行して消化不良を引き起こすと、2つのDNA修復タンパク質、 ERCC1とPMS2の発現が著しく低下することを示した。感染者の約20％に消化不良が起こる。[122]さらに、Razaら[121]がレビューしたように、 H. pyloriによるヒトの胃感染は、DNA修復タンパク質MLH1、MGMT、およびMRE11のタンパク質発現のエピジェネティックな低下を引き起こす。DNA損傷の増加下でのDNA修復の低下は発癌性変異を増加させ、 H. pyloriの発癌 の重要な原因である可能性が高い。
他の細菌も発癌に関与している可能性がある。p53による細胞周期とアポトーシスのチェックポイント制御はマイコプラズマ細菌によって阻害され、[123] DNA損傷を受けた細胞は「アポトーシスの赤信号を発し」、細胞周期を進むことができる。
バイラル
さらに、多くの癌はウイルス 感染に起因しており、これは特に鳥などの動物に当てはまりますが、人間ではそれほどではありません。人間の癌の12％はウイルス感染に起因する可能性があります。[124]ウイルス誘発性腫瘍のモードは、急性形質転換と緩徐形質転換の2つに分けられます。急性形質転換ウイルスでは、ウイルス粒子はウイルス癌遺伝子（v-onc）と呼ばれる過剰活性癌遺伝子をコードする遺伝子を運び、感染細胞はv-oncが発現するとすぐに形質転換します。対照的に、緩徐形質転換ウイルスでは、特にウイルスゲノム挿入がレトロウイルスの必須部分であるため、ウイルスゲノムは宿主ゲノムのプロトオンコ遺伝子の近くに挿入されます。ウイルスプロモーターまたはその他の転写調節要素は、次にそのプロトオンコ遺伝子の過剰発現を引き起こし、次に制御されない細胞増殖を誘発します。ウイルスゲノムの挿入はプロトオンコゲンに特異的ではなく、そのプロトオンコゲンの近くへの挿入の可能性は低いため、ゆっくり変化するウイルスは、すでにウイルスオンコゲンを持っている急性に変化するウイルスと比較して、腫瘍潜伏期間が非常に長くなります。
HPV（子宮頸がん）、B型肝炎（肝臓がん）、EBV （リンパ腫の一種）など、がんを引き起こすことが知られているウイルスはすべてDNAウイルスです。ウイルスが細胞に感染すると、自身のDNAの一部を細胞増殖遺伝子の近くに挿入して細胞分裂を引き起こすと考えられています。最初の細胞分裂から形成される変異細胞群はすべて、細胞増殖遺伝子の近くに同じウイルスDNAを持っています。変異細胞群は、成長に対する正常な制御の1つが失われているため、特別なものになっています。
細胞は、その場所に応じて、放射線、タバコの煙の化学物質、細菌感染や他のウイルスによる炎症によって損傷を受ける可能性があります。すべての細胞が損傷を受ける可能性があります。細胞は、生命維持機能や免疫システムの機能不全により損傷を受けると死滅することがよくありますが、損傷によって 1 つの癌遺伝子がノックアウトされることもあります。高齢者の場合、ノックアウトされた細胞は数千、数万、数十万に上ります。いずれか 1 つでも癌になる可能性は非常に低いです。[要出典]
変化した細胞のどこかの領域に損傷が発生すると、何か別のことが起こります。各細胞には成長の可能性があります。変化した細胞は、その領域が物理的、化学的、またはウイルス性の因子によって損傷を受けると、より速く分裂します。悪循環が形成されます。つまり、その領域に損傷を与えると変化した細胞が分裂し、ノックアウトが発生する可能性が高くなります。
この発癌モデルは、がんが増殖する理由を説明できるため、人気があります。放射線によって損傷を受けた細胞は、機能する遺伝子が少なくなるため、死ぬか、少なくとも状態が悪くなると予想されます。一方、ウイルスは機能する遺伝子の数を増加させます。
細胞を変化させる可能性のあるあらゆるウイルスを予防するために、何千種類ものワクチンが開発されるかもしれないという考えもあります。ウイルスは体の部位によって影響が異なります。1 つのウイルス因子に対する免疫をつけることで、さまざまながんを予防できる可能性があります。たとえば、HPV は口腔粘膜のがんに関与している可能性があります。
蠕虫症
特定の寄生虫は発がん性があることが知られています。[125]これらには以下が含まれます。
- Clonorchis sinensis （肝吸虫症を引き起こす微生物）とOpisthorchis viverrini（肝吸虫症を引き起こす微生物）は胆管癌と関連している。 [126]
- 住血吸虫属（住血吸虫症を引き起こす生物）は膀胱癌と関連している。
エピジェネティクス
エピジェネティクスは、 DNA構造の化学的、非突然変異的変化による遺伝子発現の調節を研究する学問です。がん発症におけるエピジェネティクスの理論は、DNAの非突然変異的変化が遺伝子発現の変化につながるというものです。通常、がん遺伝子は、たとえばDNAメチル化のためにサイレント状態にあります。そのメチル化の喪失は、がん遺伝子の異常な発現を誘発し、がん発症につながります。エピジェネティック変化の既知のメカニズムには、DNAメチル化、および特定の場所で染色体DNAに結合したヒストンタンパク質のメチル化またはアセチル化があります。HDAC阻害剤およびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤として知られる薬剤のクラスは、がん細胞におけるエピジェネティックシグナル伝達を再調節することができます。
エピ変異には、遺伝子のプロモーター領域のCpGアイランドのメチル化または脱メチル化が含まれ、それぞれ遺伝子発現の抑制または抑制解除をもたらします。[127] [128] [129]エピ変異は、ヒストンのアセチル化、メチル化、リン酸化、またはその他の変化によっても発生し、遺伝子発現を抑制または活性化するヒストンコードが生成されます。このようなヒストンエピ変異は、がんにおける重要なエピジェネティック因子となる可能性があります。[130] [131]さらに、発がん性のエピ変異は、 HMGA2などのタンパク質によって引き起こされる染色体構造の変化によって発生する可能性があります。[132]エピ変異のさらなる原因は、マイクロRNA（miRNA）の発現の増加または減少によるものです。例えば、miR-137の過剰発現は491個の遺伝子の発現のダウンレギュレーションを引き起こす可能性があり、miR-137は大腸がんの32％でエピジェネティックにサイレンシングされている> [15]
がん幹細胞
発がんの新しい見方は、発生生物学の考え方を腫瘍学に統合することから生まれます。がん幹細胞 仮説は、異質な腫瘍内のさまざまな種類の細胞が、がん幹細胞と呼ばれる単一の細胞から発生すると提唱しています。がん幹細胞は、体内の成体幹細胞または分化細胞の変化によって発生する可能性があります。これらの細胞は腫瘍のサブコンポーネントとして存続し、重要な幹細胞特性を保持しています。さまざまな細胞を生じ、自己複製と恒常性制御が可能です。[133]さらに、がんの再発と転移の発生もこれらの細胞によるものです。がん幹細胞 仮説は、以前の発がんの概念と矛盾しません。がん幹細胞仮説は、腫瘍の異質性に寄与するメカニズムとして提唱されてきました。
クローン進化
腫瘍抑制遺伝子と癌遺伝子の遺伝的およびエピジェネティックな変化は細胞の挙動を変えるが、それらの変化は、最終的には腫瘍細胞の集団とその微小環境への影響を通じて癌を引き起こす。[67]腫瘍内の変異細胞は、空間と資源をめぐって競争する。したがって、腫瘍抑制遺伝子または癌遺伝子に変異を持つクローンはその変異によって微小環境内の他のクローンや正常細胞に対して競争上の優位性が得られる場合にのみ、腫瘍内で増殖する。[134]したがって、発癌のプロセスは正式にはダーウィンの進化のプロセスであり、体細胞進化またはクローン進化として知られている。[68]さらに、ダーウィンの発癌メカニズムに照らして、さまざまな形態の癌は思春期性および老年性に分類できると理論化されている。現在、人類学的研究は、自然淘汰が環境的に劣った表現型を破壊し、他の表現型をサポートする自然な進化プロセスとして癌について行われています。この理論によると、癌には 2 つの異なるタイプがあります。誕生から思春期の終わりまで (約 20 歳) は目的論的に支援的なグループ ダイナミクスに傾き、中年期から死まで (約 40 歳以上) は目的論的に人口過密なグループ ダイナミクスから離れる傾向があります。[引用が必要]
参照
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