原発性免疫不全症

原発性免疫不全症は、体の免疫系の一部が欠損しているか、正常に機能しない疾患である。^[1]原発性 免疫不全症（PID）とみなされるためには、免疫不全が先天性であり、他の疾患、薬物治療、環境中の毒素への曝露などの二次的要因によって引き起こされたものであってはならない。ほとんどの原発性免疫不全症は遺伝性疾患であり、大多数は1歳未満の小児に診断されるが、軽症の場合は成人になるまで認識されないこともある。2019年の時点で430を超える先天性免疫異常（IEI）が認識されており、その大部分はPIDであるが、そのほとんどは非常にまれである。^{[2] [3] [4]} 米国では約500人に1人が原発性免疫不全症を持って生まれる。^[5] 免疫不全症は、持続性または再発性の感染症、自己炎症性疾患、腫瘍、およびさまざまな臓器の疾患を引き起こす可能性がある。現在、これらの疾患に対する治療法は限られている。ほとんどは特定の種類の PID に特有のものです。現在、限られた PID のサブセットの治療手段として、幹細胞移植 (HSCT) と実験的遺伝子治療の使用を評価する研究が行われています。

原発性免疫不全症の正確な症状は、欠陥の種類によって異なります。一般的に、免疫不全症の診断につながる症状や徴候には、再発性または持続性の感染症、または感染症の結果としての発達遅延が含まれます。特定の臓器の問題（皮膚、心臓、顔面の発達、骨格系に関連する疾患など）は、特定の状態で存在する可能性があります。他の症状は、免疫系が身体自身の組織または腫瘍（リンパ腫などの特定の種類の癌）を攻撃する自己免疫疾患になりやすいものです。感染症の性質やその他の特徴は、免疫欠陥の正確な性質に関する手がかりとなる場合があります。^[5]

定義上、原発性免疫不全症は遺伝的原因によるものです。単一の遺伝子欠陥から生じる場合もありますが、ほとんどは多因子性です。劣性遺伝または優性遺伝によって引き起こされる場合があります。潜在性のものもあり、反応性アレルゲンが環境中に存在するなど、特定の環境的トリガーが顕在化する必要があります。その他の問題は、身体および細胞の維持プロセスの老化により顕在化します。

免疫不全が疑われる場合に行われる基本的な検査には、全血球数（正確なリンパ球数と顆粒球数を含む）と免疫グロブリン値（最も重要な3つの抗体：IgG、IgA、IgM）が含まれます。^{[6] [5]}

疑われる疾患に応じて他の検査が行われる：^{[5] [6]}

• 血液中の異なるタイプの単核細胞（リンパ球および単球）の定量化： Tリンパ球の異なるグループ（細胞表面マーカーに依存、例：CD4 +、CD8 +、CD3 +、TCRαβおよびTCRγδ）、Bリンパ球のグループ（CD19、CD20、CD21および免疫グロブリン）、ナチュラルキラー細胞および単球（CD14 +）、および活性化マーカー：HLA-DR、CD25、CD80（B細胞）。
• T細胞機能の検査：遅延型過敏症の皮膚テスト、ミトゲンおよび同種細胞に対する細胞反応、細胞によるサイトカイン産生
• B細胞機能の検査：定期予防接種や一般的な感染症に対する抗体、IgGサブクラスの定量
• 食細胞機能の試験：ニトロブルーテトラゾリウム塩化物の還元、走化性試験、殺菌活性。

多くの原発性免疫不全症は稀な疾患であるため、上記の検査の多くは高度に専門化されており、研究室で行われる傾向があります。^[5]

診断基準は 1999 年に合意されました。たとえば、抗体欠損症は、免疫グロブリン値が低いこと、感染が再発すること、抗原にさらされても抗体が生成されないことで診断できます。1999 年の基準では、原発性免疫不全症の診断において、「確定診断」、「可能性あり」、「可能性あり」の 3 つを区別しています。「確定診断」は、患者が 20 年後に同じ診断を受ける可能性が 98% を超える場合に行われます。このレベルの診断は、遺伝子変異または非常に具体的な状況的異常を検出することで達成できます。「可能性あり」の診断は、遺伝子診断はできないが、患者が特定の疾患の他のすべての特徴を備えている場合に行われます。20 年後に同じ診断を受ける可能性は 85 ～ 97% と推定されます。最後に、「可能性あり」の診断は、患者が疾患の特徴の一部のみを備えており、すべてを備えているわけではない場合に行われます。^[7]

PIDには多くの形態があります。国際免疫学会連合は、原発性免疫不全症を9つのクラスに分類しており、合計120以上の病状があります。2014年に更新された分類ガイドでは、9番目のカテゴリが追加され、以前の2009年版から30の新しい遺伝子欠陥が追加されました。^{[8] [9]} 2019年現在^{[アップデート]}、約430の形態のPIDが特定されています。^[4]

PIDのさまざまな形態はさまざまなメカニズムを持っています。病状の大まかな分類は、体液性免疫障害、T細胞およびB細胞障害、貪食障害、補体障害に分けられます。^[10]

PIDのほとんどの形態は非常にまれです。IgA欠損症は例外で、500人に1人の割合で存在します。PIDのより頻繁に見られる形態には、分類不能型免疫不全症、重症複合免疫不全症、X連鎖無ガンマグロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、ディジョージ症候群、毛細血管拡張性運動失調症などがあります。^[11]

原発性免疫不全症の治療は、主に異常の性質によって異なります。主に遺伝的欠陥に対する身体的治療はまだ初期段階です。そのため、ほとんどの治療は受動的かつ対症療法的であり、感染症の管理と免疫システムの強化という 2 つの方法に分かれます。

病原体への曝露を減らすことが推奨される場合があり、多くの場合、予防的な抗生物質または抗ウイルス剤の使用が勧められる場合があります。

体液性免疫不全症の場合、静脈内免疫グロブリン（IVIG）または皮下免疫グロブリン（SCIG）の形での免疫グロブリン補充療法が利用できる場合があります。抗生物質予防も、これらの患者の呼吸器感染症を予防するために一般的に使用されています。^[12]

自己免疫疾患の場合、コルチコステロイドなどの免疫抑制療法が処方されることがあります。

遺伝子変異によって引き起こされる原発性免疫不全症には、その変異を「修復」する原因療法は存在しない。治療の選択肢はあるものの、遺伝子治療は、造血系に影響を及ぼすいくつかの免疫不全症に対して試験的に実施されている。過去20年間にわたり、X連鎖性重症複合免疫不全症（SCID）、ウィスコット・アルドリッチ症候群、白質ジストロフィーなどの代謝性疾患を含む特定の原発性免疫不全症（PID）の患者に対する治療がいくつか成功している。^[13]

遺伝子治療は、1990年代にガンマレトロウイルスベクターの使用から、2006年頃にはより特異的な自己不活性化ベクタープラットフォームへと進化しました。 ^[14]ウイルスベクターは、ゲノムにランダムに配列を挿入します。しかし、腫瘍抑制遺伝子の干渉により治療後にT細胞白血病を発症するリスクがあるため^[14] 、また倫理的問題があるため、めったに使用されていません。^[15]しかし、遺伝子治療の進歩は、原発性免疫不全症の治療の将来にとって有望です。^[11]

アメリカの1万世帯を対象にした調査では、原発性免疫不全症と診断された人の有病率は1200人に1人に近いことが明らかになった。この数字には、正式な診断を受けていない軽度の免疫系障害を持つ人は含まれていない。^[16]

選択的免疫グロブリンA欠乏症などの軽度の原発性免疫不全症はかなり一般的で、ランダムに選ばれた集団（健康な献血者など）では1:600の割合で発症します。他の疾患は明らかにより稀で、1:100,000から1:2,000,000の発生率が報告されています。^[5]

重症複合免疫不全症やその他の重篤な免疫不全症の場合、骨髄移植が 可能な場合があります。^[17]

ウイルス特異的 T リンパ球 (VST) 療法は、造血幹細胞移植を受けたが成功しなかった患者に使用されます。これは、HSCT 後のウイルス感染の予防と治療に効果的である治療法です。VST 療法では、1 つ以上のウイルスに対する免疫が証明されているアロ反応性 T 細胞から分離された活性ドナー T 細胞を使用します。このようなドナー T 細胞は、現在調査中の急性移植片対宿主病(GVHD) を引き起こすことがよくあります。VST は、主に体外培養と、ウイルス抗原による刺激後の T リンパ球の増殖によって生成されています。これは、ドナー由来の抗原提示細胞を使用して行われます。これらの新しい方法では、成人ドナーまたはウイルスに感染していない臍帯血からの特定のサイトカインを使用することで、培養時間が 10 ～ 12 日に短縮されました。この治療法は、原発性免疫不全症と診断された患者に造血幹細胞移植を行うのにかかる3～6か月よりもはるかに迅速で、成功率も大幅に高い。^[18] Tリンパ球療法はまだ実験段階にあり、臨床試験に入っているものもほとんどなく、FDAの承認を受けたものはなく、臨床現場で利用できるようになるまでには数年、あるいは10年以上かかるかもしれない。

患者の細胞（例えば白血球）を再プログラムして得られる誘導多能性幹細胞は、これらの病理を研究し、個別化治療法を開発するための有望なツールです。^[19]

X連鎖無ガンマグロブリン血症は、 1952年にオグデン・ブルトンによって発見された、最初に記述された原発性免疫不全症の一つである。 ^{[4] [20]原発性免疫不全症は、1970年に}世界保健機関の委員会によって初めて分類された。当時、16の免疫不全症が特定されていた。1998年までにその数は50に達した。^[21]

先天性免疫不全症の新たな遺伝的原因の発見は、ハイスループットDNAシークエンシング技術のおかげで2010年代に大きく加速しました。^[22] 2019年現在、430を超える原因が分類されています。^[4]

• 免疫不全
• 先天性免疫異常

• 国際免疫学会連合（IUIS）