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| 識別子 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| エイリアス | PRF1、FLH2、HPLH2、P1、PFN1、PFP、パーフォリン1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| 外部ID | オミム：170280; MGI : 97551;ホモロジーン: 3698;ジーンカード：PRF1; OMA :PRF1 - オルソログ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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パーフォリン-1パーフォリン（PRF）はPRF1遺伝子によってコードされ、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）とナチュラルキラー（NK）細胞の分泌顆粒に含まれる孔形成毒性タンパク質です。これらの細胞はまとめて細胞傷害性リンパ球（CL）として知られています。[5]
発見
パーフォリンは1983年に最初に発見され、その後1988年に抗補体C9抗体の交差反応性を利用して発現ライブラリからクローン化されました。配列比較により、2つのタンパク質の特定の中心領域に顕著な類似性が見られ、これは「膜攻撃複合体/パーフォリン」（MACPF）ドメインと呼ばれています。[6]
構造と機能
パーフォリンは溶液中で活性と安定性を失う傾向があるため、精製は困難であり、最近になってようやく組換え型の製造に成功しました。[7]
パーフォリンは、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）およびナチュラルキラー細胞（NK細胞）の顆粒に含まれる孔形成細胞溶解性タンパク質である。脱顆粒すると、パーフォリン分子はカルレティキュリンの助けを借りて標的細胞に転座する。カルレティキュリンはシャペロンタンパク質として働き、パーフォリンの分解を防ぐ。次に、パーフォリンは膜リン脂質を介して標的細胞の細胞膜に結合し、ホスファチジルコリンはカルシウムイオンに結合してパーフォリンの膜への親和性を高める。[8]パーフォリンはCa2+依存的にオリゴマー化し、標的細胞上に孔を形成する。形成された孔により、グランザイムとして知られるアポトーシス促進性プロテアーゼのファミリーが標的細胞に受動拡散することが可能となる。[9]パーフォリンの溶解性膜挿入部分はMACPFドメインである。[10]この領域はグラム陽性細菌のコレステロール依存性細胞溶解素と相同性を共有している。 [11]
研究によりグランザイム Bがパーフォリンとは独立してエンドサイトーシスを受けることができることが明らかになったとき、細胞膜孔モデルの初期の概念は疑問視されました。さらに、実験により、エンドサイトーシスの過程でパーフォリンがなくても、グランザイム B をすでにエンドサイトーシスした洗浄細胞にパーフォリンを加えることでアポトーシスを誘導できることが実証されました。これらの発見を踏まえて、フロイリッヒと同僚は、パーフォリンの作用はこれまで考えられていたように細胞膜ではなく、エンドソーム膜で起こる可能性があると示唆しました。[12]彼らは、パーフォリンがエンドソーム膜に孔を形成することで、エンドソームからのグランザイムの放出を促進する可能性が高いと提唱しました。[7]
パーフォリンは補体成分9（C9）と構造的、機能的に類似している。C9と同様に、このタンパク質は膜貫通小管を形成し、さまざまな標的細胞を非特異的に溶解することができる。このタンパク質は細胞溶解顆粒の主要な細胞溶解タンパク質の1つであり、T細胞およびナチュラルキラー細胞を介した細胞溶解の重要なエフェクター分子であることが知られている。[13]パーフォリンは、細胞膜に穴を開けてカルシウムの流入を引き起こし、膜修復機構を開始すると考えられている。これらの修復機構は、パーフォリンとグランザイムを初期エンドソームに導く。[14]
臨床的意義
急性穿孔症の症状 — FHL
21 世紀に入ると、パーフォリン活性の完全な喪失が、乳児における重篤で致命的な常染色体劣性免疫調節障害、家族性血球貪食性リンパ組織球症(FHL) につながることが認識されました。この疾患は、通常、生後 12 か月未満で発症します。この疾患は、血縁関係のないドナーからの骨髄移植によってのみ効果的に治療できます。[5]
病因には、 NK細胞とCTLが機能的なパーフォリンを提示できず、標的細胞を殺傷できないことから生じる一連の下流イベントが含まれます。この病気に罹患した乳児は、通常、「古典的な」家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHL）の症状を示し、HLH-2004に概説されている基準のほとんどまたはすべてを満たします。診断は、健康なNK細胞が通常、病原体に依存しない構成的細胞傷害性を示すため、NK細胞の細胞傷害性の低下によって確認され、PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2などの遺伝子の変異が特定されます。[5]
亜急性穿孔症の症状
亜急性穿孔症には多様な症状があり、いずれも前述の4つの遺伝子のうち1つにおける両対立遺伝子変異による細胞傷害性リンパ球（CL）活性の部分的（「亜全体的」）低下から生じます。急性型とは対照的に、亜急性穿孔症の診断は、典型的にはより軽度で散発的な臨床症状、断続的な疾患経過、発症年齢のばらつき、非特異的免疫抑制または免疫除去治療に対する頻繁な陽性反応のため、困難な場合があります。[5]
慢性穿孔症の症状
慢性穿孔症は、家族性血球貪食性リンパ組織球症 (FHL) に関連する遺伝子の単一対立遺伝子変異に起因する一連の免疫関連疾患とみなされています。これらの疾患は、典型的には古典的な FHL とは異なる形で現れ、特に若年性関節リウマチ患者では、血液がんやマクロファージ活性化症候群などの疾患が含まれる場合があります。症状の発症は通常 5 歳以降です。さらに、一部の研究では、PRF1 遺伝子の変異と同種骨髄移植の結果との相関関係が示唆されています。ただし、これらの関連性は依然として議論の余地があり、関連性を否定する研究がそれを支持する研究を上回っています。[5]
インタラクション
パーフォリンはカルレティキュリンと相互作用することが示されている。[15]
参照
参考文献
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- ^ abc GRCm38: Ensembl リリース 89: ENSMUSG00000037202 – Ensembl、2017 年 5 月
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さらに読む
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外部リンク
- 米国国立医学図書館の医学件名標目表(MeSH)におけるパーフォリン
NLM Genetics Home Reference のPerforin-1