損傷に関連する分子パターン

損傷関連分子パターン（DAMP）^{[1]は、外傷や}病原体による感染により損傷した細胞や死につつある細胞から放出される自然免疫反応の構成要素である細胞内の分子である。^[2]これらは、細胞の損傷や感染を生物に知らせる警告サインとして機能するため、危険信号やアラーミンとしても知られている。DAMPは、機械的外傷や病原体による細胞の損傷に反応して細胞外スペースに放出される内因性の危険信号である。 ^{[3] DAMPが細胞から放出されると、}パターン認識受容体（PRR）に結合して非感染性の炎症反応を促進する。 ^[4]炎症は自然免疫反応の重要な側面であり、患部から有害な侵入者を取り除き、治癒プロセスを開始することで、生物への将来の損傷を軽減するのに役立つ。^[5]一例として、サイトカインIL-1α は細胞核内で発生する DAMP であり、細胞外空間に放出されると PRR IL-1Rに結合し、次に IL-1α 放出を引き起こした外傷または病原体に対する炎症反応を開始します。^[3] DAMP によって生成される非感染性の炎症反応とは対照的に、病原体関連分子パターン(PAMP)は感染性病原体誘発性炎症反応を開始し、永続させます。^[6]多くの DAMP は、組織損傷後に細胞外に放出される、定義された細胞内機能を持つ核または細胞質タンパク質です。 ^[7]この細胞内空間から細胞外空間への置換により、DAMP は還元環境から酸化環境に移動し、機能変性を引き起こし、結果として機能が失われます。^{[7]前述の核内および細胞質内のDAMP以外にも、}ミトコンドリア、顆粒、細胞外マトリックス、小胞体、細胞膜など、さまざまな起源を持つDAMPが存在します。^[3]

DAMPとその受容体は次のように特徴付けられる: ^[3]

1994 年に発表された 2 つの論文は、自然免疫反応のより深い理解を予見し、その後の適応免疫応答の性質の理解を示唆していました。最初の論文^{[8] は、}前向きランダム化二重盲検プラセボ対照試験を実施した移植外科医によるものでした。死体腎移植患者に組み換えヒトスーパーオキシドジスムターゼ(rh-SOD) を投与したところ、急性拒絶反応と慢性拒絶反応の両方が改善され、患者と移植片の生存期間が延長しました。彼らは、この効果は腎移植の初期の虚血/再灌流障害に対する SOD の抗酸化作用に関係し、それによって移植片の免疫原性が低下するのではないかと推測しました。したがって、フリーラジカル媒介再灌流障害は、自然免疫応答とそれに続く適応免疫応答のプロセスに寄与していると考えられました。^[9]

2 番目の研究^[10] では、免疫系が、現在では損傷関連分子パターン分子 (DAMP) と呼ばれる一連の分子を通じて「危険」を検知し、他の組織から得られる正と負の両方のシグナルと連携して機能する可能性が示唆されました。したがって、これらの論文は、DAMP と酸化還元の役割に関する現代の意味を予見していました。これは、明らかに、植物と動物の病原体に対する抵抗と、細胞の損傷や損傷に対する反応の両方にとって重要です。多くの免疫学者は、さまざまな「危険シグナル」が自然免疫反応を引き起こす可能性があることに以前から気づいていましたが、「DAMP」は 2004 年に Seong と Matzinger によって初めて説明されました。^[1]

DAMPは細胞の種類（上皮細胞または間葉細胞）や損傷組織によって大きく異なりますが、生物体内の自然免疫反応を刺激するという共通の特徴を持っています。^[2]

• タンパク質DAMPには、熱ショックタンパク質[11]やHMGB1[12]などの細胞内タンパク質や、ヒアルロン^酸断片など^の組織損傷後に生成される細胞外マトリックス由来の物質が含まれます。^[13]
• 非タンパク質DAMPにはATP、^{[14] [15]}尿酸、^{[16]ヘパリン硫酸、DNA [17]}などがある。

1. 高移動度グループボックス1：HMGタンパク質ファミリーのメンバーであるHMGB1は、リソソームを介した経路を介して造血細胞によって分泌される、典型的なクロマチン関連LSP（リーダーレス分泌タンパク質）です。^{[18] HMGB1は}エンドトキシンショックの主なメディエーターであり^[19]、特定の免疫細胞によってDAMPとして認識され、炎症反応を引き起こします。^[12] TLR、TLR4、TLR9、およびRAGE（終末糖化産物の受容体）に結合してNF-κB経路を活性化し、炎症を誘発することが知られています。 ^[20] HMGB1はCD80、CD83、CD86、CD11cの発現上昇や骨髄細胞中の他の炎症性サイトカイン（IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8）の産生を介して樹状細胞の成熟を誘導し、内皮細胞上の細胞接着分子（ICAM-1、VCAM-1）の発現増加につながる可能性がある。^[21]

1. DNA と RNA:核やミトコンドリア以外の場所に存在する DNA はDAMP として認識され、TLR9とDAIを介した反応を引き起こし、細胞の活性化と免疫反応を引き起こします。腸などの一部の組織は、食物の分解と免疫系の調節に役立つ何兆もの微生物で満たされているため、DNA によって免疫反応が抑制されます。 ^[22] DNA によって抑制されなければ、腸はこれらの微生物を侵入病原体として検出し、炎症反応を開始します。これは、微生物が宿主内部の異物分子である可能性がある一方で、宿主の健康を促進する上で非常に重要であるため、生物の健康に有害です。^[22]同様に、UVB にさらされたケラチノサイトから放出された損傷した RNA は、無傷のケラチノサイト上の TLR3 を活性化します。TLR3 の活性化は、日焼けに関連する皮膚の炎症を引き起こす TNF-α と IL-6 の産生を刺激します。^[23]

1. S100タンパク質：S100は、細胞内および細胞外の調節活動に関与するカルシウム調節タンパク質の多遺伝子ファミリーであり、癌や組織、特に神経細胞の損傷に関連しています。^{[24] [25] [26] [27] [28] [20]}主な機能はカルシウムの貯蔵とシャッフルの管理です。細胞の増殖、分化、移動、エネルギー代謝など、さまざまな機能がありますが、食細胞から放出された後、受容体（TLR2、TLR4、RAGE）と相互作用することでDAMPとしても機能します。^[3]

1. 単糖類と多糖類：免疫系がヒアルロン酸断片を認識する能力は、DAMPが糖から作られる一例です。^[29]

• プリン代謝物：細胞外空間に到達したヌクレオチド（例：ATP）およびヌクレオシド（例：アデノシン）も、プリン受容体を介してシグナル伝達することで危険信号として機能する可能性がある。^{[30] ATPおよびアデノシンは、}壊死性細胞死で起こるように、細胞の壊滅的な破壊後に高濃度で放出される。 ^[31]細胞外ATPは、P2X7受容体を介してシグナル伝達することで肥満細胞の脱顆粒を引き起こす。 ^{[32] [30] [33]}同様に、アデノシンはP1受容体を介して脱顆粒を引き起こす。尿酸もまた、損傷した細胞によって放出される内因性の危険信号である。^[29]プリン代謝物であるアデノシン三リン酸（ATP）および尿酸は、NLRファミリー、ピリンドメイン含有（NLRP）3インフラマソームを活性化して、IL-1βおよびIL-18を誘導する。^[3]

植物のDAMPは、哺乳類のDAMPに特徴的な炎症を伴わずに、迅速な免疫反応を刺激することが分かっています。^[34]哺乳類のDAMPと同様に、植物のDAMPは本質的に細胞質にあり、外傷または病原体によって引き起こされた細胞の損傷後に細胞外スペースに放出されます。^[35]植物と哺乳類の免疫システムの主な違いは、植物には適応免疫システムがないため、植物は以前にどの病原体が攻撃したかを特定できず、そのため効果的な免疫反応を容易に媒介できないことです。この防御の欠如を補うために、植物はパターン誘発免疫（PTI）とエフェクター誘発免疫（ETI）経路を使用して、外傷や病原体と戦います。 PTIは植物の防御の第一線であり、PAMPによって引き起こされ、細胞に損傷が発生したというシグナルを植物全体に開始します。 PTI とともに、DAMP もこの損傷に反応して放出されますが、前述のように、哺乳類の DAMP のように炎症反応を開始しません。植物における DAMP の主な役割は、創傷反応を開始し、損傷の修復を促進するための移動信号として機能することです。植物では PTI 経路と DAMP の間に大きな重複があり、植物 DAMP は PTI 増幅器として効果的に機能します。ETI は常に PTI 経路と DAMP 放出の後に発生し、病原体または外傷に対する最後の手段であり、最終的にはプログラムされた細胞死をもたらします。PTI および ETI シグナル伝達経路は、DAMP と組み合わせて使用​​され、植物の残りの部分に自然免疫反応を活性化して侵入した病原体を撃退するか、外傷による損傷の治癒プロセスを仲介するように迅速に信号を送ります。^[36]

植物DAMPとその受容体は次のように特徴付けられる：^[35]

多くの哺乳類DAMPは植物にもDAMPの対応物を持っています。一例は高移動度グループタンパク質です。哺乳類はHMGB1タンパク質を持ち、シロイヌナズナはHMGB3タンパク質を持っています。^[38]

DAMPの放出を防ぎ、DAMP受容体をブロックすると、理論的には、怪我や感染による炎症を止め、影響を受けた人の痛みを軽減することができます。^[39]これは、これらの炎症経路を誘発する可能性があり、手術を完了するのがより困難で危険なものになる可能性がある手術中に特に重要です。 DAMPのブロックは、関節炎、癌、虚血再灌流、心筋梗塞、脳卒中などの疾患を治療するための理論的な応用もあります。^[39]これらの理論的な治療オプションは次のとおりです。

• DAMP放出の防止 - アポトーシス促進療法、プラチナ、エチルピルビン酸
• 細胞外での DAMP の中和またはブロック – 抗 HMGB1、ラスブリカーゼ、sRAGE など。
• DAMP受容体またはそのシグナル伝達を阻害する - RAGE小分子拮抗薬、TLR4拮抗薬、DAMP-Rに対する抗体

DAMPは炎症性疾患のバイオマーカーや潜在的な治療標的として使用できます。たとえば、S100A8/A9の増加は、初期のヒト変形性関節症における骨棘進行 と関連しているため、S100タンパク質は変形性関節症の進行度の診断のためのバイオマーカーとして使用できることが示唆されています。^[40]さらに、DAMPは癌の有用な予後因子になる可能性があります。これにより、患者の分類が改善され、DAMPで診断することで患者に適切な治療が施されるようになります。DAMPシグナル伝達の調節は、炎症を軽減し、疾患を治療するための潜在的な治療標的になり得ます。たとえば、中和HMGB1抗体または切断されたHMGB1由来Aボックスタンパク質の投与は、コラーゲン誘発性関節炎げっ歯類モデルの関節炎を改善しました。HSP阻害剤の臨床試験も報告されています。非小細胞肺がんについては、HSP27、HSP70、HSP90阻害剤が臨床試験で研究されています。さらに、DnaJ（HSP40）から派生した合成ペプチドであるdnaJP1による治療は、重大な副作用なしに関節リウマチ患者に治癒効果をもたらしました。これらを総合すると、DAMPはがんや自己免疫疾患を含むさまざまなヒト疾患の有用な治療標的となり得ます。^[3]

DAMPは腎障害時に再上皮化を誘発し、上皮間葉転換に寄与し、潜在的には筋線維芽細胞の分化と増殖にも寄与する。これらの発見は、DAMPが免疫障害だけでなく、腎臓の再生と腎瘢痕化も促進することを示唆している。例えば、TLR2作動性DAMPは腎前駆細胞を活性化し、損傷した尿細管の上皮欠損を再生させる。TLR4作動性DAMPはまた、腎樹状細胞にIL-22の放出を誘導し、これも急性腎障害における尿細管の再上皮化を促進する。最後に、DAMPはNLRP3を誘導することで腎線維症も促進し、これもTGF-β受容体シグナル伝達を促進する。^[41]